Мелатонин представляет собой гормон, вырабатываемый шишковидной железой (эпифизом), расположенной в срединных отделах головного мозга. Анатомически эпифиз относится к надталамической области, или эпиталамусу. Функционально эпифиз принадлежит к диффузной эндокринной системе, однако часто его называют железой внутренней секреции. Кроме мелатонина эпифиз вырабатывает серотонин и адреногломерулотропин.

Гормон мелатонин был открыт в 1958 г. дерматологом А. Лернером. Это липо- и водорастворимое соединение, метаболизирующееся организмом в очень короткие сроки (12–48 минут). Выработка мелатонина снижается с возрастом, это связывают с процессами обызвествления шишковидной
железы. Уровень гормона достигает своего максимума у детей в возрасте 3–4 лет, снижается в пубертатный период и в конце концов падает до 90 % от начального уровня в возрасте до 70 лет.

В организме человека мелатонин синтезируется из аминокислоты триптофана, которая вначале используется для синтеза серотонина, а тот в свою очередь под воздействием фермента N-ацетилтрансферазы превращается в предшественника мелатонина N-ацетил-5-гидрокситриптамин. На последнем этапе в синтезе мелатонина принимает участие гидроксииндол-О-метилтрансфераза. У взрослого человека за сутки синтезируется около 30 мкг мелатонина, его концентрация в сыворотке крови ночью в 30 раз больше, чем днем, причем пик активности секреции соответствует времени 2–4 часа ночи. Начало вечернего подъема уровня мелатонина приходится на 21–22 часа – этот момент называют Dim light melatonin onset (DLMO). В хронобиологии DLMO является точкой отсчета для определения начала субъективного ночного времени.

Мелатонин транспортируется сывороточным альбумином, после освобождения от альбумина связывается со специфическими G-рецепторами на мембране клеток-мишеней и ядерными рецепторами клеток. Гормон быстро гидролизуется в печени и экскретируется с мочой; основным метаболитом является 6-гидроксимелатонинсульфат, содержание которого позволяет косвенно судить о продукции мелатонина эпифизом.

Секреция мелатонина подчинена суточному ритму, определяющему в свою очередь ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещенности – избыток света понижает его образование, а снижение освещенности увеличивает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70 % суточной продукции мелатонина.

По-видимому, другие органы, в частности сетчатка глаза, играют определенную роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. В организме присутствует и экстрапинеальный мелатонин, синтезируемый вне эпифиза (около 20 %). После
получения специфических антител к индолалкиламинам стало возможным найти эти источники синтеза мелатонина. Ими оказались энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта, основные клетки-депо серотонина (содержат до 95 % всего эндогенного серотонина) – предшественника мелатонина. Количество этих клеток в желудочно-кишечном тракте значительно больше, чем пинеалоцитов. Честь открытия этого явления принадлежит российским ученым –Н.Т. Райхлину и И.М. Кветному. В 1974 г. они установили, что способностью синтезировать мелатонин обладают клетки червеобразного отростка кишечника — аппендикса.

Далее признаки секреции мелатонина были обнаружены в большом количестве нейроэндокринных клеток воздухоносных путей, легких, под печеночной капсулой, в корковом слое почек и вдоль границы между корковым и мозговым слоями надпочечников, в параганглиях, желчном пузыре, яичниках, эндометрии, предстательной железе, плаценте и внутреннем ухе. В последние годы обнаружен синтез
мелатонина и в неэндокринных клетках: в тимусе, поджелудочной железе, мозжечке, сетчатке глаза, в клетках крови — тучных клетках, лимфоцитах, естественных киллерах, тромбоцитах, эозинофильных лейкоцитах, а также в некоторых эндотелиальных клетках.

Биологическое действие экстрапинеального мелатонина реализуется непосредственно там, где он синтезируется. Вопрос о том, является ли этот путь синтеза гормона фотонезависимым, до сих пор окончательно не решен.

Биологический ритм продукции мелатонина носит циркадианный (околосуточный) характер. Считается, что секреция мелатонина обладает стабилизирующим действием на цикл “сон–бодрствование” (сам по себе этот гормон также обладает легким снотворным действием), суточные изменения локомоторной активности и температуры тела. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты сопровождается снижением температуры тела, уменьшением эмоциональной напряженности. Мелатонин участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.

Основные физиологические функции мелатонина:
• хронобиологическая – обеспечивается непосредственным воздействием мелатонина и модулирующим влиянием на секрецию других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых
изменяется в зависимости от времени суток;
• терморегуляторная – повышение секреции мелатонина в темное время суток обусловливает более 40 % амплитуды суточного ритма температуры тела; размах суточной температуры менее 0,5 °С может свидетельствовать о снижении продукции мелатонина;
• сомногенная – мелатонин воздействует на специфические рецепторы в супрахиазменных ядрах, что приводит к снижению уровня активации систем, поддерживающих уровень бодрствования, таким образом ускоряя наступление сна;
• антиоксидантная – способность элиминировать радикалы, в т. ч. образующиеся при перекисном
окислении липидов, и экзогенные канцерогены; также мелатонин стимулирует активность глутатионпероксидаз, которые переводят перекиси липидов в спирты и восстанавливают перекись водорода до воды;
• иммуномодулирующая – активация Т иммунокомпетентных клеток и фагоцитов, что сопровождается
замедлением роста опухолевых клеток;
• антистрессорная – уменьшение активности симпатической нервной системы и гипофизарнонадпочечниковой системы на фоне снижения уровня тревожности;
• регуляция полового развития – регуляция выделения гипофизом половых гормонов.

Увеличение секреции мелатонина сопровождается снижением скорости полового созревания, мелатонин предлагали применять в качестве контрацептивного средства.

Кроме того, обнаружено еще одно свойство мелатонина – уменьшение агрегации тромбоцитов, это воздействие синхронизируется суточными биоритмами и наиболее выражено в ночные часы [1, 2].

Некоторые из вышеперечисленных биологических эффектов мелатонина могут быть отнесены к нейропротективным, что может дать возможность применять этот гормон в терапии неврологических заболевании, в первую очередь нарушений кровоснабжения головного мозга.

Одним из важнейших принципов патогенеза мозгового инсульта является развитие нарушений по типу “ишемического каскада” на фоне усиления эксайтотоксичности и оксидантного стресса. Кроме того, нарушение цикла “сон–бодрствование” встречается в большинстве случаев острого инсульта. Чаще всего они представлены синдромом инсомнии, расстройствами дыхания во сне (синдром обструктив-
ных апное сна и гиповентиляционные синдромы) и инверсией цикла “сон–бодрствование” [2].

В наши дни проблема сосудистых заболеваний головного мозга стоит очень остро, т. к. является одной из ведущих причин смертности и инва-лидизации населения. В Российской Федерации заболеваемость инсультом остается одной из самых высоких в мире и равна 3,4 на 1000 человек в год. В абсолютных цифрах это составляет более 450 тыс. новых инсультов в год. В большинстве стран мира острые нарушения мозгового кровообращения входят в число наиболее частых причин смерти; так, около 30 % инсультов приводят к летальному исходу в остром периоде заболевания, в течение последующего года умирают еще 10–15 % больных. Кроме того, у 80 % выживших после инсульта лиц развивается
та или иная степень утраты трудоспособности, в нашей стране среди перенесших инсульт пациентов к трудовой деятельности возвращаются не более 10–12 %, а 25–30 % остаются до конца жизни инвалидами [3].

Для решения задач профилактики или лечения инсульта важным остается разработка новых концепций, одна из которых – применение естественных препаратов, обладающих нейропротективным действием: в данном случае – мелатонина.

В основе ишемических заболеваний головного мозга (как и любой органической церебральной патологии, в т. ч. нейродегенеративного характера) на молекулярном уровне лежат во многом
сходные патохимические процессы, которые служат мишенью для действия этого гормона, что может определять его нейропротективные возможности.

Для выявления возможности такого действия мелатонина проводились исследования с эксперименталь-
ным моделированием ишемического инсульта у крыс с последующим введением препарата. В Корее группой J. Jang и соавт. (2012) было проведено исследование влияния мелатонина на размер ишемического очага, получаемого путем введения протромботического агента крысам. Введение
мелатонина приводило к уменьшению степени нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера, индуцированной матричными металлопротеиназами, по сравнению с результатами контрольной группы, получавшей изотонический раствор. Авторы делают следующий вывод: нейропротективное действие мелатонина при ишемическом инсульте может быть обусловлено влиянием на активность этой группы ферментов. Предполагается, что добавление мелатонина может усиливать нейропротективный эффект других препаратов при ишемическом инсульте [4].

Турецкие ученые U. Kilic и соавт. (2013) провели подобное исследование на крысах в остром периоде инсульта. В исследовании применяли комбинацию двух препаратов – мемантина с мелатонином. Производили экспериментальное моделирование ишемического инсульта у крысы путем перевязки средней мозговой артерии с последующей реперфузией. В исследовании было показано, что применение непосредственно мемантина, а также в добиваться уменьшения размера очага ишемии по сравнению с контролем. При этом нейропротективный эффект мемантина был выше при совместном
применении этих двух препаратов [5].

В опубликованном ранее (в 2011 г.) мета-анализе применения комбинированной нейропротективной терапии (магнезия, мелатонин и миноциклин) при экспериментальном ишемическом инсульте у крыс было показано, что нейропротективный эффект мелатонина (выражающийся в уменьшении
объема очага ишемии) составляет в среднем 40 % и превышает таковой при применении миноциклина и магнезии. Это оказалось справедливым для взрослых крыс с инфарктом больших размеров. Комбинация этих препаратов не продемонстрировала увеличения эффективности в плане ограничения размера очага ишемии [6].

Сравнительно менее многочисленны результаты исследований мелатонина при мозговом инсульте у людей. Возможность применения мелатонина в этом случае базируется на следующих предпосылках. С одной стороны, показано, что у больных ишемическим инсультом часто обнаруживается резкая дезорганизация нормальной секреторной активности эпифиза. По сравнению со здоровыми субъектами такие лица не имеют типичного ночного подъема плазменной концентрации гормона, что совпадает с нарушением нормального соотношения уровня кортизола к уровню мелатонина, нарушением иммунного статуса, а также с наличием различных поведенческих расстройств (нарушения сна, увеличение уровня депрессии) [7, 8]. С другой – предлагается концепция многокомпонентного нейропротективного действия мелатонина, которое складывается из ограничения оксидантного стресса, в т. ч. участия в этом процессе окиси азота, антиапоптозного и иммуномодулирующего действий, нормализации энергетического

обмена и функции нейромедиаторов, а также ресинхронизации биоритмов. Из перечисленного на первое место по значимости следует, вероятно, поставить ограничение мелатонином проявлений оксидантного стресса, которые сопровождают любые, в т. ч. ишемические, формы органического поражения головного мозга. Лидирующую роль при стрессе играет чрезмерная продукция свободных
радикалов из-за повышенного образования активных интермедиатов кислорода. Впоследствии происходят запуск перекисного окисления липидов, белков, нуклеиновых кислот и гибель клеточных элементов. Как показывают результаты исследований на животных, в наибольшей степени нейропротективный эффект мелатонина связан с его антиоксидантным действием.

Защитные возможности мелатонина были продемонстрированы в исследовании на людях с нарушением мозгового кровообращения травматического характера. Молодым людям, перенесшим черепно-мозговую травму в анамнезе, двухнедельное применение препарата мелатонина в дозе 0,75 мг увеличивало объем слуховой памяти и повышало светочувствительность сетчатки глаза, оцениваемой методом компьютерной кампиметрии. Улучшение когнитивных показателей оказалось близким к сдвигам, вызываемым традиционным ноотропным препаратом из листьев гинкго билоба [9].

В другом исследовании, в которое включили больных в остром периоде ишемического инсульта (60 человек), состояние функции центральной нервной системы изучали с помощью количественной электроэнцефалографии (ЭЭГ) при использовании стандартной сосудистой и ноотропной терапии и
при добавлении в схему лечения мелатонина [10]. Было установлено, что при добавлении мелатонина отмечено более быстрое и полноценное восстановление двигательных нарушений после перенесенного инсульта, улучшение функции черепно-мозговых нервов, а также нормализация ряда
электрофизиологических параметров, а именно изменение активности в дельта (δ) и тета (θ) диапазонах ЭЭГ, что было подтверждено аналогичным изменением индексов BIS и ITA. Также было проведено несколько исследований, в которых оценивались возможности применения мелатонина в лечении сопутствующих инсульту патологических состояний. Так, известно, что возникновение делирия у больных инсультом ухудшает прогноз пожилых пациентов. Было проведено изучение эффектов одного из агонистов рецепторов мелатонина (рамелтеон) на пожилых пациентах с острым
инсультом, у которых наблюдались инсомния и делирий (были пролечены 7 больных в среднем возрасте 76,2 года). Все пациенты, принимавшие рамелтеон, почувствовали существенное улучшение самочувствия с первой недели приема [11].

Нарушения сна часто связаны с ухудшением прогноза восстановления после ишемического инсульта.
В Московском городском сомнологическом центре изучали эффекты мелатонина на сон больных в острейшем периоде ишемического инсульта. Больные получали мелатонин в дозе 3 мг/сут в течение 10 дней. Оценивались влияние препарата на субъективную оценку качества ночного сна 15 больных и его объективные характеристики, их показатели сравнивались с таковыми 15 здоровых добровольцев [2]. В исследовании было продемонстрировано, что в результате приема мелатонина отмечено достоверное уменьшение длительности засыпания больных, представленности первой стадии, количества сегментов сна, увеличение времени второй стадии сна. Индекс качества сна снижался с 29 до 24. Однако на фоне улучшения этих показателей сна имело место некоторое снижение длительности парадоксального сна, при этом длительность глубокого медленного сна (“дельта–сна”)
увеличилась незначительно.

Обнаруженная в этом исследовании особенность действия мелатонина состояла в следующем: при наличии феномена инверсии сна (3 пациента) применение этого препарата привело к восстановлению нарушенного цикла “сон–бодрствование”. На фоне лечения отмечено достоверное снижение уровня депрессии, однако в неврологическом статусе динамики не наблюдалось, что, по-видимому, связано с недостаточностью срока лечения для выявления положительных сдвигов.
По результатам этого исследования авторы сделали вывод: мелатонин оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях, вызванных мозговым инсультом.

Хотя приведенные результаты клинических и экспериментальных работ по применению мелатонина при мозговом инсульте в настоящее время и не позволяют в полной мере делать заключение о его доказанной нейропротективной активности, тем не менее уже изученный спектр клинических эффек-
тов в сочетании с редкой безопасностью даже в больших дозировках убедительно свидетельствует о высоком потенциале мелатонина в комплексе мероприятий по лечению последствий нарушений мозгового кровообращения. Показано, что мелатонин (или агонисты рецепторов мелатонина) может быть эффективным при коррекции некоторых последствий инсульта (нарушение цикла “сон–бодрствование”, психические расстройства), хотя, безусловно, степень влияния такого лечения на специфические, прежде всего двигательные, функции требует дальнейшего детального изучения. Возможно, что как раз для этого и потребуется значительное увеличение
дозы мелатонина, поскольку он обладает исключительно большой широтой терапевтического действия (до 300 мг в сутки при рекомендуемой терапевтической дозе 2–3 мг) [12].