Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), спектр клинических и лабораторных форм которой варьируется от выявляемого при ультразвуковом исследовании (УЗИ) стеатоза печени до неалкогольного стеатогепатипа (НАСГ), сегодня может претендовать на роль одного из наиболее распространенных в популяции хронических заболеваний печени. Так, при обследовании 155 пациентов, не имевших факторов риска вторичной НАЖБП, в УЗ-отделении клиники Университета Регенсбурга (ФРГ) [1] у 40 % из них удалось выявить печеночный стеатоз. В группе обследованных, у которых была выявлена НАЖБП, оказались заметно выше индекс массы тела (ИМТ), отношение окружность талии (ОТ)/окружность бедра (ОБ), а также чаще встречались артериальная гипертензия и сахарный диабет (СД). Результаты другого исследования [2], включившего 3005 госпитализированных пациентов, показали, что УЗ-признаки НАЖБП встречались у 20 % обследованных, более чем у 60 % из них удалось диагностировать метаболический синдром (МС). Хотя бы один фактор риска наблюдался у 88,4 % пациентов с НАЖБП, а у 14,1 % из них регистрировались все 5 компонентов МС. Группа с НАЖБП отличалась достоверно большими ИМТ и ОТ. Частота НАЖБП, в т. ч. в форме стеатогепатита, особенно велика у больных СД 2 типа (СД2). N.C. Leite и соавт. (2009) [3], обследовав 180 больных СД2, у 69,4 % из них диагностировали НАЖБП. Наличие УЗ-признаков печеночного стеатоза было сопряжено с большими значениями ОТ, триглицеридемии и сывороточной активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Вероятность обнаружения НАЖБП существенно возрастала (в 3,7–4,1 раза) при наличии более высоких (> 2,82 ммоль/л) сывороточного уровня триглицеридов и активности АЛТ (≥ 40 МЕ/мл), а также ожирения, особенно абдоминального.

Статус общепопуляционной проблемы для НАЖБП подтверждается и результатами исследований, в которых ее диагностировали с помощью биопсии. J.Y. Lee и соавт. (2007) [4] в течение года (2004–2005), выполняя биопсию печени 589 потенциальным донорам печени, у 51,0 % из них выявили cтеатоз > 5,0 %, у 10,4 % – > 30,0 %, у 2,2 % – НАСГ. Факторами риска наличия стеатоза > 30 % оказались возраст старше 30 лет (вероятность – 2,22; р = 0,014), ожирение (вероятность – 5,32; р < 0,001) и гипертриглицеридемия. Таким образом, НАЖБП довольно часто может стать поводом для обращения к терапевту/врачу общей практики или являться “второй” болезнью, при этом диагностика ее наряду с УЗИ требует обязательной оценки наличия соответствующих факторов риска, а в ряде случаев – и биопсии печени.

Больная Д. 42 лет поступила в Клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России с жалобами на периодические боли в правом подреберье, общую слабость.

До 2006 г. вела активный образ жизни, регулярно занималась спортом. В 2006 г. получила травму колена, в связи с чем прекратила регулярные физические нагрузки и в последующие 3 месяца увеличила массу тела на 17 кг; ИМТ достиг 29 кг/м2. В декабре 2007 г. при планировании оперативного вмешательства на коленном суставе впервые выявлены умеренная гепатомегалия, значительное повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз: АЛТ – до 16 норм, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – до 8,5 норм, γ-глутаматтранспептидаза (ГГТП) – до 2 норм, тощаковая гипергликемия (6,1 ммоль/л). Маркеров инфекции HBV и HCV обнаружено не было; клинические признаки и анамнестические указания на злоупотребление алкоголем и прием гепатоксических лекарственных препаратов отсутствовали. Диагностирован НАСГ, проводилось лечение адеметионином (Гептрал), урсодеоксихолевой кислотой; рекомендована низкокалорийная и гиполипидемическая диета. При обследовании в динамике отмечено снижение активности печеночных трансаминаз до 2–4 норм. Сохранялась умеренная гипергликемия: максимально – до 6,4 ммоль/л. СОЭ, сывороточная концентрация С-реактивного белка, ревматоидного фактора, активность щелочной фосфатазы оставались в пределах нормы.

В феврале 2009 г. повторно госпитализирована в стационар по месту жительства. При обследовании изучен широкий спектр иммунологических показателей – антитела к кардиолипину, антитела к ДНК, маркеры аутоиммунного гепатита (АМА, ASMA, LKM-1), LE-клетки обнаружены не были. Тем не менее выявление антинуклеарного фактора в титре 1 : 20 стало основанием для пересмотра диагноза в пользу аутоиммунного гепатита, в связи с чем было начато лечение преднизолоном (40 мг/сут внутрь); в последующем дозу постепенно снизили по 2,5 мг/сут/нед.

В период применения максимальной дозы преднизолона сывороточная активность печеночных трансаминаз несколько снизилась, однако через короткий период эти показатели вновь повысились до 3–4 норм. В течение 4 недель приема преднизолона масса тела увеличилась еще на 9 кг; сформировалось очевидное абдоминальное ожирение (ИМТ – 34 кг/м2, ОТ – 113 см). Появились одышка, из-за которой снизилась толерантность к физической нагрузке, тахикардия; впервые отмечено повышение артериального давления (АД) до 160/90 мм рт. ст. С целью уточнения диагноза и определения тактики ведения госпитализирована в Клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева.

Анамнез без особенностей – пациентка не курит, не злоупотребляет алкоголем, трое детей, беременности протекали без осложнений. Работает преподавателем физического воспитания.

При осмотре – гиперстенического телосложения, абдоминальное ожирение (ИМТ – 31 кг/м2, ОТ – 113 см). Кожные покровы обычной окраски. Сосудистая инъекция склер; умеренная гиперемия тенара и гипотенара (“печеночные ладони”). Лимфатические узлы не пальпируются. Отеков нет. Частота дыхательных движений – 16/мин. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Область сердца и крупных сосудов не изменена. Тоны сердца приглушены, ритмичны, частота сердечных сокращений – 96/мин. АД – 150/100 мм рт. ст. Живот увеличен за счет избытка подкожно-жировой клетчатки, при пальпации мягкий, слегка болезненный в эпигастрии, асцита нет. Размеры печени по Курлову – 13–10–8 см. Край
печени ровный, мягко-эластической консистенции, пальпация печени безболезненна. Длинник селезенки – 9 см. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненно.

Биохимическое исследование крови выявило повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз: АЛТ – 103 ЕД/л (2,6 нормы), АСТ – 82 ЕД/л (2 нормы), АСТ/АЛТ – 0,8; ГГТП – 69 ЕД/л (1,25 нормы). Кроме того, констатированы гипертриглицеридемия (247 мг/дл), повышение сывороточного уровня липопротеидов очень низкой плотности (49,4 мг/дл). Показатель общего холестерина, сывороточная концентрация липопротеидов высокой и низкой плотности в пределах нормы. Тощаковая гликемия – 5,8 ммоль/л. Гиперурикемии нет.

Иммунологические показатели сыворотки крови, в т. ч. титры антинуклеарного фактора, антител к ДНК, маркеров аутоиммунного гепатита (АГМА, АМА), антител к кардиолипину, онкомаркеров в пределах нормы. Общий анализ мочи – без особенностей.

УЗИ брюшной полости выявило гепатомегалию, стеатоз печени. Размеры левой доли – 75 × 80 мм, правой доли – 138 × 43 мм, хвостатой доли – 48 × 21 мм. Контуры печени четкие, ровные, эхоструктура однородная повышенной эхогенности. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Сосудистый рисунок сохранен. Печеночные вены – 6 мм, кровоток по ним двухфазный (HVO тип). Диаметр нижней полой вены (печеночный отдел) – 14 мм. Диаметр воротной вены – 9 мм, направление кровотока правильное. Желчный пузырь не увеличен, поперечник – 29 мм, толщина стенки – 2 мм, в просвете пузыря камней не обнаружено. Поджелудочная железа не увеличена, контуры ровные, паренхима однородная, значительно гиперэхогенна. Главный панкреатический проток не расширен. Селезенка не увеличена, ее размеры – 115 × 43 мм, структура однородная. Селезеночная вена – 5 мм.

Вирусные и токсические поражения печени были исключены. Женский пол и персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови требовали дифференциации между аутоиммунным гепатитом и НАЖБП (неалкогольный гепатит). Последний диагноз представлялся более вероятным с учетом наличия МС – абдоминального ожирения, гипертриглицеридемии, артериальной гипертензии, а также впервые выявленной инсулинорезистентности (ИР; HOMA-индекс – 5,5; гликированный гемоглобин – 7,1 %).

Выполнена пункционная биопсия печени: в препарате фрагмент ткани печени, содержащий фрагменты портальных трактов мелкого калибра. Дольковое и балочное строения сохранены. Диффузная выраженная мелкокрупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (до 66 %). Ядра части гепатоцитов вакуолизированы. Единичные апоптозные тельца. Единичный некрупный внутридольковый лимфомакрофагальный инфильтрат. В просвете синусоидов увеличено количество лимфоцитов, встречаются эозинофильные лейкоциты.

Портальные тракты слабо инфильтрированы лимфо-макрофагальными элементами. Индекс активности НАСГ по шкале Brunt [5] и Kleiner [6] составил 4 балла.

Таким образом, клинико-анамнестические данные, в т. ч. наличие МС, результаты УЗИ и биопсии печени подтвердили наличие НАСГ. Рекомендованы низкокалорийная гиполипидемическая диета, увеличение интенсивности аэробных физических нагрузок. С целью коррекции ИР назначены метформин (1700 мг/сут) и урсодеоксихолевая кислота (1000 мг/сут). Применен также дигидопиридиновый антагонист кальция. Спустя 12 месяцев отмечена четкая положительная динамика: масса тела снизилась на 5 кг, нормализовалась сывороточная активность АСТ и АЛТ; АД достигло целевых величин (120/80 мм рт. ст.).

НАЖБП, в т. ч. на стадии стеатогепатита, наиболее реальна у пациентов, имеющих МС, что четко подтверждает представленное наблюдение [7]. Более того, без применения соответствующих методов лечения метаболические расстройства у больных НАЖБП имеют неуклонную тенденцию к нарастанию. I. Friis-Liby и соавт. (2004) [8] в течение 2,8 ± 1,2 года наблюдали группу из 102 больных НАСГ; 80 оказались доступными для подробного повторного обследования. Исходно у 68 % пациентов отмечена избыточная масса тела (ИМТ – 25–30 кг/м2, в среднем 28,2 кг/м2). При повторном обследовании констатировано, что у 23 % больных сформировались СД2 и/или нарушение толерантности к глюкозе. Гиперинсулинемия отмечена у 24 % обследованных. Нарушения обмена липопротеидов были констатированы у 81 % больных при повторном обследовании. Исходно у 11 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия, при повторном обследовании – у 27 %. Биопсия печени была выполнена у 24 % больных; у 89 % из них при морфологическом исследовании не вызывал сомнения НАСГ.

Проведенное в Южной Корее эпидемиологическое исследование [9] включило 6648 пациентов (3530 мужчин и 3118 женщин), не злоупотреблявших алкоголем (мужчины – менее 30 г/ сут, женщины – менее 20 г/сут) и не имевших маркеров вирусных гепатитов. НАЖБП, диагностированная с помощью УЗИ, была выявлена у 18,7 % обследованных, в т. ч. у 23 % мужчин и 13,7 % женщин. Факторами риска НАЖБП как у мужчин, так и у женщин оказались ожирение, ИР, гиперлипидемия и гипергликемия; только у женщин – возраст, состояние менопаузы и прием эстроген-содержащих препаратов. В другом популяционном исследовании, выполненном в Израиле, установлено, что риск НАЖБП достоверно возрастал (в 2,8 раза) у мужчин: при абдоминальном ожирении – в 2,9 раза, при повышении индекса HOMA – в 5,8, в 2,3 раза – при гиперинсулинемии и в 2,4 – при гипертриглицеридемии [10]. У жителей Японии была также констатирована независимая взаимосвязь между НАЖБП и расстройствами углеводного обмена [11]. НАЖБП удается диагностировать при УЗИ почти у 8 % детей; факторами риска данного заболевания у них являются повышение сывороточной концентрации общего холестерина и увеличение ОТ [12].

В любом возрасте, как и у представленной нами больной, ключевым фактором риска НАЖБП является абдоминальное ожирение, при котором повреждение печеночной ткани, очевидно, во многом инициируют продуцируемые адипоцитами медиаторы, в частности лептин. Так, по данным M. Lemoine и соавт. (2009) [13], существует четкая ассоциация между выраженностью НАСГ и снижением сывороточной концентрации тканьпротективного адипонектина с одновременным увеличением в сыворотке крови концентрации лептина, повреждающего ткани-мишени и усугубляющего их ИР.

У обследованной нами больной не было выявлено синдрома обструктивного апноэ, который, тем не менее, с учетом присущей именно этой категории больных максимальной выраженности абдоминального ожирения, ИР и других метаболических расстройств может претендовать на роль одного из главных факторов риска НАЖБП. Наличие независимой связи между синдромом обструктивного апноэ во время сна, абдоминальным ожирением и НАЖБП подтверждается в клинических исследованиях. S.L. Verhulst и соавт. (2009) [14] в ретроспективном исследовании, включившем взрослых и детей с избыточной массой тела и ожирением, продемонстрировали, что независимыми детерминантами НАЖБП являются ОТ и наименьшая величина сатурации O2 артериальной крови, регистрируемая во время эпизодов ночного апноэ. Эти данные позволяют обсуждать значение возникающей у больных синдромом обструктивного апноэ во время сна пароксизмальной гипоксии как фактора, индуцирующего или по крайней мере усугубляющего прогрессирование НАЖБП, в частности трансформацию ее из бессимптомного стеатоза в стеатогепа-
тит. По-видимому, именно во время наблюдающихся во время ночного апноэ эпизодов гипоксии повреждение печеночной ткани у больных МС становится особенно активным. По данным V.Y. Polotsky и соавт. (2009) [15], у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во время сна степень ночного снижения сатурации O2 артериальной крови во многом определяет выраженность некоторых гистологических признаков печеночного процесса – воспаления, баллонной дистрофии и фиброза гепатоцитов. В другом исследовании [16] степень и частота ночного снижения сатурации O2 артериальной крови оказались максимальными у пациентов с признаками печеночного фиброза. В пользу того, что наблюдающаяся при синдроме обструктивного апноэ во время сна пароксизмальная гипоксия может выступать в качестве самостоятельного фактора прогрессирования НАЖБП, в т. ч. индуцировать трансформацию стеатоза в стеатогепатит, свидетельствует также обнаруженное E.R. Kallwitz и соавт. (2007) [17] достоверное увеличение частоты гистологических признаков фиброза печени и активности АЛТ в сыворотке крови у больных НАЖБП, имевших ночное апноэ, по сравнению с не имевшими его.

В пользу роли возникающих во время ночного апноэ эпизодов гипоксии в патогенезе НАЖБП свидетельствуют также данные, полученные в экспериментальных работах. На линии мышейс генетически детерминированным ожирением продемонстрировано [18], что при содержании этих животных на диете, богатой холестерином, в группе, подверженной повторным эпизодам гипоксии, наблюдается увеличение сывороточной активности печеночных трансаминаз, а также бóльшие по сравнению с особями с нормальным потреблением кислорода (контрольная группа) отложение жиров в гепатоцитах зоны 3 и экспрессия печеночной тканью провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β, интерлейкин-6), и макрофагального воспалительного протеина-2. Кроме того, у животных, испытывавших повторные эпизоды гипоксии, отмечены накопление в ткани печени мРНК α1-цепи коллагена I типа, отражающее активацию процессов фиброгенеза, а также тенденция к росту экспрессии фактора некроза опухоли α. Данное экспериментальное исследование, моделирующее синдром обструктивного апноэ во время сна, позволяет предполагать наличие сходных особенностей в пато- и морфогенезе НАЖБП.

Избыток инсулина способствует не только развитию НАЖБП, но и ее прогрессированию, в т. ч., как и в других тканях-мишенях, формированию фиброза. Продемонстрировано, что при НАСГ нарастает резистентность печеночной ткани к инсулину, что подтверждается регистрируемым при исследовании биоптатов печени нарушением фосфорилирования Akt – ключевого внутриклеточного эффектора инсулина [19]. Показано [20], что величина индекса HOMA > 3,5 (у обследованной нами пациентки он составил 5,5) является независимым фактором риска НАСГ. Гиперинсулинемия и ИР обнаруживаются у большинства больных НАЖБП [21]. В свою очередь именно при НАСГ максимальна вероятность развития СД2, что подтверждается результатами эпидемиологических исследований, в частности Insulin Resistance Atherosclerosis Study [22].

Наряду с ИР другим ведущим фактором риска у демонстрируемой нами больной является гипертриглицеридемия (247 мг/дл). Эпидемиологическое исследование, включившее 3260 взрослых (возраст ≥ 18 лет), продемонстрировало, что независимой детерминантой НАСГ, сопровождающегося повышением сывороточной активности АЛТ, является триглицеридемия > 150 мг/дл [23]. Очевидно, что гипертриглицеридемию можно рассматривать как самостоятельный объект терапевтического воздействия у пациентов с НАЖБП.

Выраженность факторов риска предопределяет то, что у больных НАЖБП долгосрочный прогноз может оказаться неблагоприятным не столько с точки зрения прогрессирования собственно печеночного поражения, сколько в связи с высокой частотой поражения сердца, сосудистой стенки
и почек, соответственно – с крайне высоким риском сердечно-сосудистых и почечных осложнений. В целом сам по себе факт наличия НАЖБП сопряжен с достоверным увеличением риска смерти, в т. ч. сердечно-сосудистой, частота которой не уступает или даже превосходит у этой категории больных смертность от цирроза печени и непосредственно связанных с ним осложнений. C. Söderberg и соавт. (2010) [24] проанализировали выживаемость больных НАЖБП, группа которых была выделена из тех, кому с 1980 по 1984 г. была выполнена пункционная биопсия печени в связи с повышением активности печеночных трансаминаз. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 45 ± 12 лет. За период наблюдения умерли 40 % больных НАЖБП, число случаев сердечно-сосудистой смерти у них более чем в 2 раза превзошло смертность, связанную с прогрессированием печеночного процесса. В сопоставлении с общей популяцией смертность пациентов с НАЖБП оказалась на 69 % выше, в т. ч. на 55 % выше в группе с бессимптомным печеночным стеатозом и на 86 % выше в группе с НАСГ. Продемонстрировано [25], что наличие НАЖБП сопряжено с увеличением риска обнаружения ишемической болезни сердца (ИБС) при проведении коронароангиографии в 6,73 раза (р = 0,035), при этом частота обнаружения НАЖБП достоверно возрастает по мере увеличения распространенности атеросклеротического поражения коронарных артерий. Ассоциация между НАЖБП и ИБС четко показана при обследовании больных СД2, у которых G. Targher и соавт. (2006) [26] обнаружили, что именно при наличии НАЖБП максимума достигает частота ИБС (23,0 против 15,5 % в группе без НАЖБП), цереброваскулярных заболеваний (17,2 против 10,2 %) и синдрома перемежающейся хромоты (12,8 против 7,0 %; во всех случаях p < 0,001).

Наряду с клинически очевидными формами сердечно-сосудистых заболеваний сегодня не вызывают сомнения взаимосвязи НАЖБП с признаками поражений органов-мишеней, регистрируемых лабораторными и/или инструментальными методами обследования. Так, обследование пациентов с НАЖБП показало, что наличие у них признаков НАСГ сопряжено с достоверным ростом частоты обнаружения признаков хронической болезни почек более чем в 3 раза [27]. Эпидемиологическое исследование, включившее 8329 практически здоровых мужчин – коренных жителей Южной Кореи, показало, что относительный риск хронической болезни почек III стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/м2) возрастает в 2,31 раза у лиц, имеющих НАЖБП, сопровождающуюся повышением сывороточной концентрации ГГТП [28]. Амбулаторное наблюдение за 1760 больными СД2, продолжавшееся в среднем 6,5 года, выявило, что диагностируемая при УЗИ НАЖБП ассоциирована с увеличением вероятности хронической болезни почек (протеинурия и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/м2) в 1,49 раза (р < 0,01); на силу данной взаимосвязи не оказывали существенного влияния возраст, пол, ИМТ, ОТ, АД, курение, “стаж” СД2, уровень гликированного гемоглобина, параметры, характеризующие обмен липопротеидов, исходная расчетная скорость клубочковой фильтрации, микроальбуминурия, а также прием сахароснижающих, антигиперлипидемических, антигипертензивных или антитромбоцитарных препаратов [29]. Продемонстрировано, что у больных МС и НАЖБП достоверно более выражены гипертрофия левого желудочка и связанные с ней нарушения его диастолической функции [30]. В исследовании Cardio-GOOSE [31], включившем представителей общей популяции в возрасте от 30 до 70 лет, скорость пульсовой волны достоверно увеличилась в группе больных НАЖБП, достигнув максимума при наличии у них МС (7,40 ± 1,47 м/с в контрольной группе против 7,98 ± 1,51 м/с [р < 0,05] против 8,29 ± 2,2 м/с; p < 0,001). Распространенность НАЖБП была наибольшей в группе с самыми высокими величинами скорости пульсовой волны. Наличие МС у пациентов с НАЖБП было также сопряжено с увеличением толщины комплекса интима-медия в общей сонной артерии, достоверным по сравнению с лицами без МС (0,76 ± 0,14 и 0,85 + 0,16 мм соответственно; p < 0,005). Эпидемиологическое исследование, включившее 556 мужчин и 465 женщин в возрасте от 30 до 79 лет, показало, что у больных МС и НАЖБП толщина комплекса интимамедия в общей сонной артерии достоверно выше на 0,06 мм (р = 0,015) по сравнению с не имеющими таковой [33]. Продемонстрировано [34], что при НАЖБП увеличение активности АЛТ в сыворотке крови на каждые 10 МЕ/л сопряжено с достоверным ростом риска регистрируемого при УЗИ увеличения толщины комплекса интима-медия общей сонной артерии, свидетельствующего о ее атеросклеротическом поражении. Таким образом, больных НАЖБП всегда следует рассматривать в категории максимального риска осложнений и обследование их обязательно предполагает применение методов, направленных на выявление поражения органов-мишеней (оценка альбуминурии, креатининемии и расчетной скорости клубочковой фильтрации, определение индекса Соколова–Lyon и/или Сornell, индекса массы миокарда левого желудочка, УЗИ общей сонной артерии).

Лечение НАЖБП подразумевает обязательное применение немедикаментозных методов – дозированных аэробных физических нагрузок и соблюдения низкокалорийной диеты с максимально достижимым уменьшением потребления животных жиров. Тем не менее снижение массы тела при НАЖБП должно быть постепенным в связи с тем, что голодание и резкая потеря массы тела могут сами по себе приводить к развитию этого заболевания. Обязательно воздействие на факторы риска НАЖБП: наряду с абдоминальным ожирением первоочередными терапевтическими объектами следует считать ИР и нарушения обмена липопротеидов [34–36]. При НАЖБП накоплен определенный опыт применения препаратов, использующихся для лечения ожирения. Так, T. Sabuncu и соавт. (2003) [37] показали, что при НАСГ как сибутрамин, так и орлистат вызывают достоверное снижение массы тела, выраженности ИР, а также сывороточной активности АСТ, АЛТ и ГГТП. Орлистат при НАЖБП может с
успехом комбинироваться с эзетимибом и фенофибратом [38].

Проблема антигиперлипидемической терапии при НАЖБП пока далека от однозначного решения: с одной стороны, применение этих препаратов можно считать показанным, с другой – подавляющее большинство из них, в частности считающиеся сегодня эталонными статины, могут сами по себе способствовать нарастанию активности печеночных трансаминаз. Тем не менее результаты контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том, что разработка безопасного режима применения статинов при НАЖБП возможна; более того, именно этой категории пациентов данные препараты могут приносить существенную пользу. В контролируемом исследовании GREACE [39], включившем 1600 пациентов с ИБС в возрасте < 75 лет с сывороточной концентрацией холестерина липопротеидов низкой плотности > 2,6 ммоль/л и триглицеридемией < 4,5 ммоль/л, специально проанализировали эффективность и безопасность применявшихся статинов (преимущественно аторвастатина) в группе из 437 больных, исходно имевших умеренно повышенную активность печеночных трансаминаз в связи с НАЖБП. В группе пациентов, получавших статины, отмечено достоверное снижение сывороточной активности печеночных трансаминаз, в то время как в группе, не получавшей эти препараты, произошло дальнейшее нарастание данных показателей. Применение статинов позволило снизить риск сердечно-сосудистых осложнений в группе пациентов с НАЖБП на 68 % (р < 0,0001). Более того, положительное влияние статинов на сердечно-сосудистый прогноз оказалось наиболее заметным именно в группе больных, страдавших НАСГ: риск сердечно-сосудистых осложнений у них снизился на 39 % (р = 0,0074) по сравнению с теми, кто принимал статины при исходно нормальной активности печеночных трансаминаз. Возможность снижения активности печеночных трансаминаз установлена также и в отношении комбинации симвастатина с эзетимибом [40]. Cледовательно, можно утверждать, что статины не только позволяют улучшать сердечно-сосудистый прогноз, но и могут рассматриваться как средство патогенетической терапии НАЖБП, при которой их назначение должно, тем не менее, осуществляться с осторожностью и при обязательном мониторинге активности печеночных трансаминаз.

Препаратом патогенетической терапии НАЖБП может также считаться фенофибрат, устраняющий в т. ч. повышение сывороточной концентрации триглицеридов и обладающий свойствами агониста рецепторов PPAR. В экспериментальной модели НАЖБП применение фенофибрата позволило улучшить функцию микроцируляторного русла печеночной ткани и способствовало интенсификации оксигенации гепатоцитов [41]. C точки зрения воздействия на нарушения обмена липопротеидов и ИР при НАЖБП определенные перспективы также связаны с комбинацией фенофибрата и ниацина [42].

При НАЖБП особое значение имеет коррекция ИР, хотя применение ранее рекомендовавшихся для этого тиазолидиндионов [43] в настоящее время считается необоснованным в связи с их неоднозначным влиянием на риск сердечно-сосудистых осложнений. Одним из наиболее оптимальных
пероральных сахароснижающих препаратов, оправданных при НАЖБП, можно считать метформин. По данным A. Duseja и соавт. (2007) [44], применение метформина при НАСГ позволяет добиваться достоверного снижения, а у части пациентов – нормализации сывороточной активности печеночных трансаминаз. У данной категории больных метформин также способствует положительной динамике инсулинемии, индекса НОМА, уменьшению ИМТ и количества висцерального жира [45]. Клиническое исследование, выполненное у больных СД2 и НАЖБП, показало, что применение метформина позволяет добиваться уменьшения выраженности УЗ-признаков печеночного стеатоза; параллельно снижались ИМТ, отношение ОТ/ОБ, индекс HOMA, уровни гликированного гемоглобина, инсулинемии и плазменной концентрации лептина [46]. Добиться уменьшения выраженности НАЖБП и ИР с помощью метформина удается и у детей [47]. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрировано превосходство метформина перед витамином Е и диетой с точки зрения частоты нормализации печеночных трансаминаз у больных НАЖБП [48]. Применение витамина Е, N-ацетилцистеина и рыбьего жира для лечения НАЖБП может обсуждаться [43], но в отличие от метформина их эффективность при этом заболевании пока четко не доказана.

Для лечения НАЖБП, особенно на стадии стеатогепатита, используется также урсодеоксихолевая кислота [49]. В качестве дополнительных средств могут обсуждаться различные гепатопротекторы. НАЖБП не в меньшей степени, чем другие последствия абдоминального ожирения и МС, может
рассматриваться как эпидемиологически и социально значимая проблема. Выявление НАЖБП, во многом строящееся на обнаружении соответствующих факторов риска, всегда означает, что пациент характеризуется очень высоким риском сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Лечение НАЖБП подразумевает агрессивное воздействие на факторы риска – наряду с абдоминальным ожирением к ним относятся нарушения обмена липопротеидов, в частности гипертриглицеридемия, и особенно ИР, а применяемые при этом терапевтические методы, очевидно, способствуют также и торможению прогрессирования поражения других органов-мишеней.