В современных условиях проблема планирования семьи приобретает особое значение. В настоящее время основной задачей акушеров-гинекологов является сохранение репродуктивного здоровья женщины. Несмотря на большое распространение разнообразных методов контрацепции, непланируемая беременность остается весьма актуальной медицинской и социальной проблемой.

Даже правильно произведенный хирургический аборт способен нанести большой вред здоровью женщины, но до настоящего времени аборты, к сожалению, остаются в нашей стране ведущим методом планирования семьи, хотя их количество и имеет тенденцию к снижению [1].

Альтернативу хирургическому прерыванию беременности представляет медикаментозный аборт. Медицинская наука предлагает различные схемы применения тех или иных препаратов для прерывания беременности без хирургического вмешательства или облегчающих его производство, а следовательно, и снижающих риск осложнений [2, 9, 10, 18, 20].

Одним из наиболее эффективных методов, используемых для осуществления медикаментозного аборта как альтернативы хирургическому вмешательству, является использование комбинации мифепристона и мизопростола. Исследовательским центром Романвиля во Франции в 1970-е гг. была начата программа исследования стероидов с антигормональным действием. В 1980 г. исследования компании Roussel Uclaf привели к созданию мифепристона (RU-486), который представляет собой синтетический стероидный препарат перорального применения, являющийся антагонистом прогестерона и глюкокортикоидов.

Из-за уникальной способности связываться с внутриклеточными рецепторами прогестерона антипрогестины являются его ингибиторами и проявляют сильные антипрогестагенные свойства [6]. В высоких дозах мифепристон обладает антиглюкокортикоидной активностью, есть данные о его антиэстрогенной [5, 8, 15] и антиандрогенной активности [4].

Блокада рецепторов прогестерона приводит к разрушению материнских капилляров в отпадающей оболочке (Johannisson и соавт., 1989), синтезу простагландинов (ПГ) в эпителии децидуальных желез (Smith, Kelly, 1987) и угнетению простагландиндегидрогеназы (Cheng и соавт., 1993). Возросшие в результате этого концентрации ПГ индуцируют сокращения матки [5]. Изменения, происходящие в отторгающейся ткани эндометрия, напоминают наблюдаемые при воспалении и сопровождаются дополнительным высвобождением ПГ. Подобные изменения происходят и в шейке матки, но здесь концентрации ПГЕ1 не увеличиваются, а ее созревание не блокируется нестероидными противовоспалительными средствами. Это объясняется увеличением количества рецепторов ПГ в цервикальных тканях под влиянием мифепристона. Началу сокращений матки предшествует размягчение и расширение ее шейки (ВОЗ, 1990). Вышеперечисленные изменения имеют сложный характер и до конца не выяснены. Благодаря своему действию на эндометрий, миометрий и шейку матки мифепристон нашел применение для прерывания беременности в I триместре в сочетании с аналогом ПГ.

В настоящее время накоплен большой клинический опыт медикаментозного прерывания беременности с применением мифепристона и мизопростола во многих странах, к числу которых относятся Франция, Австрия, Бельгия, Китай, Дания, Финляндия, Германия, Греция, Индия, Израиль, Нидерланды, Норвегия, Россия, Южная Африка, Испания, Швеция, Тайвань, Тунис, Великобритания, Украина, США и др. [3, 9, 13, 16, 20].

Применение мифепристона и мизопростола в I триместре беременности

В различных клиниках мира после создания мифепристона проводились исследования с целью определения наиболее эффективной и безопасной схемы применения препарата для прерывания беременности в I триместре как альтернативы хирургическому вмешательству.

В 1993 г. Peyron и соавт. [9] опубликовали первые клинические исследования по применению мифепристона в дозировке 600 мг с последующим назначением через 36–48 часов 400 мкг мизопростола (перорально) у 488 женщин с беременностью сроком ≤ 49 дней. Эффективность данного метода без хирургического вмешательства составила 97 %. В США Spitz и соавт. [13] в 1998 г. сообщили о результатах аналогичного многоцентрового исследования: эффективность метода с применением 600 мг мифепристона в комбинации с 400 мкг ПГ составила у 827 женщин с беременностью сроком ≤ 49 дней 92 %. По данным НЦАГиП РАМН, эффективность данной схемы при указанных сроках составила 98 % (исследование проводилось на 527 женщинах).

Применение более низких дозировок мифепристона (200 мг) демонстрирует нормальное завершение аборта. Данные многоцентрового исследования, проведенного на 1589 беременных женщинах в 17 клиниках мира в 1999–2000 гг., показали одинаковую эффективность однократного применения 200 и 600 мг мифепристона в сочетании с пероральным назначением мизопростола в дозе 400 мкг [17, 19].

Стандартные рекомендации

Медикаментозное прерывание беременности должно проводиться только под наблюдением врача-акушера-гинеколога с учетом срока беременности, данных ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, концентрации β-хорионического гонадотропина (β-ХГ) при исключении диагноза внематочной беременности. Необходимо учитывать относительные и абсолютные противопоказания к использованию мифепристона и мизопростола.

Абсолютные противопоказания:

• внематочная беременность или подозрение на внематочную беременность;
• надпочечниковая недостаточность;
• длительная кортикостероидная терапия;
• нарушение свертывающей системы крови;
• декомпенсированная форма сахарного диабета;
• почечная и печеночная недостаточность;
• история аллергии на мифепристон и/или мизопростол;
• антикоагулянтная терапия;
• миома матки больших размеров.
• бронхиальная астма и другие бронхо-обструктивные заболевания;
• сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца).

Динамическое наблюдение за состоянием пациентки в процессе медикаментозного прерывания беременности включает три контрольных визита.

Решение о применении и введение препарата возможны в первый день при условии наличия результатов необходимых методов обследования.

I визит (день 1)

Беседа с пациенткой и выбор оптимального метода прерывания беременности; информирование пациентки о данном методе прерывания беременности и механизме действия препарата, клиническом течении аборта, возможных побочных эффектах и осложнениях; оформление необходимой документации (амбулаторная карта, бланк информированного согласия).

Рекомендуемое обследование перед прерыванием беременности включает общий анализ крови, исследование на ВИЧ, реакцию Вассермана, определение группы крови и Rh-фактора, УЗИ органов малого таза (уточнение срока беременности и локализации плодного яйца), мазок на степень чистоты влагалища. Печеночные пробы, гемостазиограмма, определение концентрации β-ХГ в сыворотке крови являются дополнительными методами исследования, необходимыми в случаях, требующих уточнения диагноза.

Прием 600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг). При Rh-отрицательной крови необходимо введение анти-резус иммуноглобулина до приема мизопростола. Динамическое наблюдение за пациенткой в течение 1–2 часов.

II визит (день 3)

Через 36–48 часов после приема мифепристона пациентка возвращается в клинику для приема мизопростола (Миролют®).

Миролют® назначается в дозе 400 мкг. Проводится наблюдение за пациенткой в течение 3 часов, т. к. именно в этот период у большинства женщин начинаются кровяные выделения.

Если за указанный период наблюдения кровяные выделения не начались или слабо выражены, целесообразно повторить прием мизопростола в той же дозе.

У 2–5 % женщин возможен аборт после приема только мифепристона [3, 9, 14].

III визит (день 14)

Проводится клиническая и ультрасонографическая оценка эффективности медикаментозного метода прерывания беременности.

Критерии эффективности включают нормальные размеры матки, отсутствие болезненных ощущений; возможны незначительные слизисто-кровяные выделения; по данным ультрасонографии в полости матки отсутствуют плодное яйцо или его элементы, в сыворотке крови снижение концентрации β-ХГ.

Клинически медикаментозный аборт проявляется:

• появлением тянущих болей внизу живота, как правило несильных и легко переносимых пациенткой;
• кровяными выделениями из половых путей (во время аборта кровяные выделения по обильности соответствуют месячным или немного их превосходят);
• послеабортный период может характеризоваться кровянистыми выделениями из половых путей.

Во время экспульсии плодного яйца могут отмечаться схваткообразные боли и усиление кровянистых выделений.После экспульсии плодного яйца кровянистые выделения продолжаются от 9–13 дней [14, 20]. В редких случаях кровяные выделения после полного медикаментозного аборта продолжаются до 67 дней [18].

Результаты собственных исследований препаратов Мифепристон и Миролют®

В ФГУ НЦАГиП проводилось исследование по оценке эффективности и безопасности применения препаратов Мифепристон и Миролют® для прерывания беременности ранних сроков.

Критерии включения в исследование:

• ранняя маточная беременность (до 6 недель), подтвержденная данными УЗИ, содержанием β-ХГ в периферической крови;
• аменорея не более 42 дней с 1-го дня последней менструации;
• размеры матки, соответствующие предполагаемому сроку беременности (до 6 недель).

Эффективность метода оценивалась по данным клинического обследования, гинекологического осмотра, УЗИ, содержания β-ХГ, гемоглобина в периферической крови в динамике через две недели после приема препаратов, а также по данным клинического наблюдения в течение первых двух менструальных циклов.

Комбинация препаратов Мифепристон и Миролют® была применена с целью прерывания беременности раннего срока у 160 пациенток в возрасте от 17 до 40 лет. У 157 из 160 женщин произошел полный выкидыш, что составило 98 %. Выкидыш протекал по типу менструальноподобной реакции; кровянистые выделения появились через 24–48 часов (в среднем 31,2 ± 2,5 часа) от момента приема Мифепристона продолжительностью от 5 до 21 дня (в среднем 7,6 ± 1,1 дня).

У большинства (144 из 157) пациенток интенсивность кровянистых выделений была равной обычной менструации или незначительно превышала ее объем.

У 144 из 157 пациенток интенсивность кровотечения в первые 3–4 дня была больше, чем обычная менструация, в связи с чем проводилась дополнительная гемостатическая терапия в виде назначения кровоостанавливающих и сокращающих средств (транексамовая кислота, викасол, дицинон, окситоцин, отвар крапивы, водяной перец).

Пo данным УЗИ в динамике, у всех 157 пациенток к моменту 1-го контрольного осмотра (через 10–14 дней) плодное яйцо в полости матки не определилось.

Определение β-ХГ в крови до и в динамике прерывания беременности показало, что после приема препарата через 10–14 дней у всех 157 пациенток его уровень снижался более чем в 10 раз, а к моменту 2-го контрольного осмотра (через 16–21 день) содержание β-ХГ в крови было менее 20 MЕ/л, что свидетельствует об эффективности действия препарата. Статистически достоверного снижения уровня гемоглобина в крови ни у одной из обследуемых пациенток не отмечено. Уровень гемоглобина в крови до и после прерывания беременности составил 121,2 ± 2,0 и 114,0 ± 2,5 г/л соответственно.

Большинство (140 из 157) пациенток в динамике медикаментозного аборта с помощью препаратов Мифепристон и Миролют® не предъявляли никаких жалоб. У 28 пациенток отмечены умеренные абдоминальные боли, в связи с чем назначены обезболивающие препараты – анальгин.

Побочные реакции в виде эпизодической незначительной тошноты, слабости, легкого головокружения отмечены только у 19 пациенток.

У 3 из 160 женщин препарат оказался неэффективным, у 2 – беременность продолжала прогрессировать, у 1 – выявлены остатки плодного яйца, что подтверждено данными УЗИ и динамикой снижения уровня β-ХГ крови, в связи с чем у них была произведена вакуум-аспирация.

Пo данным динамического наблюдения в течение первых двух менструальных циклов после медикаментозного аборта, у большинства (144 из 157) пациенток уже в первом цикле отмечено восстановление овуляторного менструального цикла. Второй менструальный цикл у всех пациенток был двуфазным.

Таким образом, на основании проведенного исследования можно сделать вывод о том, что комбинация антигестагена Мифепристон и простагландина Миролют® является высокоэффективным (98 %) и безопасным средством для прерывания беременности раннего срока (до 42-го дня аменореи).

Взаимодействие мифепристона и мизопростола с другими лекарственными препаратами

Известно, что некоторые лекарственные препараты, в т. ч. кетоконазол, интроконазол и эритромицин, могут замедлять метаболизм мифепристона, повышая его концентрацию в сыворотке крови [7]. Такие препараты, как рифампин, дексаметазон, фенобарбитал и карбамазепин, снижают его концентрацию в сыворотке. Рекомендуется избегать одновременного применения мифепристона, мизопростола и нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ацетилсалициловую кислоту, т. к. они могут снизить абортивный эффект вследствие ингибирующих свойств.

Заключение

Таким образом, в мировой литературе накоплен достаточно большой клинический опыт применения мифепристона и мизопростола в различных дозах для прерывания беременности ранних сроков. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что применение препаратов мифепристон и мизопростол (Миролют®) являются высокоэффективным методом прерывания беременности. При тщательном соблюдении всех необходимых требований этот способ прерывания беременности хорошо переносится женщинами и может применяться для прерывания беременности на малых сроках. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития утверждена медицинская технология “Медикаментозный аборт на ранних сроках беременности” № 2 009/339-ФС от 16.10.2009.