Ways to improve endocrine therapy in postmenopausal women with ER+/HER2- breast cancer


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.11.66-69

M.A. Dzhelyalova, V.F. Semiglazov

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Saint Petersburg, Russia
The activation of cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK 4/6) is one of the important factors of resistance to endocrine therapy for breast cancer (BC). The development and use of CDK 4/6 inhibitors, including palbociclib, ribociclib, abemacyclib, improves the effectiveness of endocrine therapy in patients with ER+/HER2- breast cancer. Ribocyclib in combination with fulvestrant has shown significant progression-free survival and overall survival (OS) benefits in patients with hormone receptor positive (HR+) and negative for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2-) advanced breast cancer. The MONALEESA-3 study presents new data on the patients’ survival in a phase III clinical trial of CDK 4/6 inhibitors in patients with advanced breast cancer (median 56.3 months). In this study, data were obtained confirming the increase in OS with longer follow-up. Median OS was 12 months higher in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer who received ribociclib in combination with fulvestrant compared with fulvestrant alone. Also, in order to improve treatment results, attempts to determine possible regimens for the use of endocrine therapy are being made. Thus, in the SOLE study, after a mean follow-up of 84 months, 7-year disease-free survival was 81.4% in the intermittent therapy group and 81.5% in the continuous therapy group. Prolonged adjuvant endocrine therapy with intermittent letrozole did not improve relapse-free survival compared with continuous use, despite restoration of circulating estrogen levels.

Актуальность

Поздние рецидивы ER+ рака молочной железы (РМЖ) у постменопаузальных женщин остаются важной проблемой. Предотвращение или отсроченное развитие резистентности представляет собой основную цель эндокринотерапии. Активация циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK 4/6) является одним из важных факторов резистентности к проводимой эндокринотерапии рака молочной железы (РМЖ). Разработки и применение ингибиторов CDK 4/6, включая палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб, позволяет улучшить эффективность эндокринотерапии пациентов с ER+/HER2- РМЖ [1, 2]. Циклинзависимые киназы-4 и -6 (CDK 4/6) имеют решающее значение в клеточном цикле и являются эффективной мишенью при лечении распространенного РМЖ [5–7]. Рибоциклиб является селективным низкомолекулярным ингибитором CDK 4/6, одобренным в комбинации с фулвестрантом для лечения пациентов в постменопаузе с HR+/HER2- РМЖ в качестве терапии 1-й или 2-й линии после прогрессирования на фоне эндокринотерапии [7]. Рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом продемонстрировал значительное преимущество в выживаемости без прогрессирования (ВБП), что являлось основной конечной точкой исследования MONALEESA-3, по сравнению с плацебо с фулвестрантом с медианой ВБП 20,5 по сравнению с 12,8 месяца [отношение рисков – ОР=0,59, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,48–0,73; p<0,001].

Пациентами данного исследования были мужчины и женщины в постменопаузе (старше 18 лет) с гистологически/цитологически подтвержденным HR+/HER2- распространенным РМЖ. Пациенты могли ранее получать 1-ю линию эндокринотерапии, но не должны были получать химиотерапию по поводу распространенного РМЖ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1, стратификация выполнялась по наличию/отсутствию метастазов в печень и легкие и предшествовавшей эндокринотерапии. Пациенты получали внутримышечно фулвестрант (500 мг в 1-й день каждого 28-дневного цикла плюс в 15-й день 1-го цикла) в комбинации с пероральным рибоциклибом (600 мг/сут, 3 недели приема, 1 неделя перерыва) или плацебо. Оценивалась безопасность пациентов, получивших 1 дозу исследуемого препарата. Общая выживаемость (ОВ) была вторичной конечной точкой.

В период с 18 июня 2015 по 10 июня 2016 г. 726 пациентов были распределены в соответствии с рандомизацией (в группу рибоциклиба или плацебо).

На момент сбора данных (30 октября 2020 г.) медиана ОВ составила 53,7 месяца (в группе, получавшей рибоциклиб) по сравнению с 41,5 месяца (в группе плацебо) [ОР=0,73, 95% ДИ: 0,59–0,90]. В условиях 1-й линии большинство пациентов группы рибоциклиба (около 60%) жили дольше медианы наблюдения; в группе плацебо медиана ОВ составила 51,8 месяца (ОР=0,64, 95% ДИ: 0,46–0,88). В условиях 2-й линии медиана ОВ составила 39,7 месяца (рибоциклиб) по сравнению с 33,7 месяца (плацебо) (ОР=0,78, 95% ДИ: 0,59–1,04). Не наблюдалось явного лекарственного взаимодействия между рибоциклибом и фулвестрантом или новых данных по безопасности.

ОВ является вторичной конечной точкой в клинических испытаниях III фазы ингибиторов CDK 4/6 [8, 10, 12], а улучшение ОВ при сохранении качества жизни является конечной целью любой новой терапии распространенного РМЖ. Данные ОВ при применении ингибиторов CDK 4/6 в комбинации с фулвестрантом были ранее представлены как результаты трех исследований [9, 11, 13].

В испытании PALOMA-3 медиана ОВ составила 34,9 против 28,0 месяцев для палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом (ОР=0,81, 95% ДИ: 0,64–1,03); однако эта разница не достигла статистической значимости (p<0,09) [13]. Значительное улучшение показателей ОВ было продемонстрировано в исследовании MONARCH-2 с медианой ОВ 46,7 месяца для абемациклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с 37,3 месяца для плацебо и фулвестранта (ОР=0,76, 95% ДИ: 0,61–0,95; p=0,01) [11].

В исследовании MONALEESA-3 также сообщалось о значительном улучшении ОВ при применении рибоциклиба с фулвестрантом (медиана ОВ не достигнута) по сравнению с плацебо и фулвестрантом с медианой ОВ 40,0 месяцев (ОР=0,72, 95% ДИ: 0,57–0,92; p=0,00455) [9].

В исследовании MONALEESA-7 применения рибоциклиба в сочетании с эндокринотерапией женщин с HR+/HER2- распространенным РМЖ в пре-/перименопаузе недавно были опубликованы результаты анализа ОВ со средним периодом наблюдения 53,5 месяца [14]. При этом было продемонстрировано клинически значимое преимущество в медиане ОВ, составившее 58,7 месяца, по сравнению с 48,0 месяцами в группе плацебо (ОР=0,76, 95% ДИ: 0,61–0,96) [14]. Как и в случае с MONALEESA-7, был проведен обновленный анализ ОВ для MONALEESA-3 с расширенным периодом наблюдения (медиана – 56,3 месяца), чтобы проанализировать долгосрочную общую эффективность рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом [3].

Безопасность

Нежелательные явления соответствовали тем, о которых сообщалось ранее в первичном анализе ВБП и окончательном анализе ОВ, и, как правило, чаще встречались у пациентов, получавших рибоциклиб [7, 9]. Нейтропения (58,2% в группе рибоциклиба; 0,8% в группе плацебо) была наиболее частым нежелательным явлением 3-й или 4-й степени. Нежелательными явлениями особого интереса 3-й или 4-й степени были гепатобилиарная токсичность (13,9% в группе рибоциклиба; 6,2% в группе плацебо) и удлинение интервала QT (3,1% в группе рибоциклиба; 1,2% в группе плацебо).

Обсуждение

Этот анализ эффективности эндокринотерапии при расширенном периоде наблюдения (медиана – 56,3 месяца) в испытании MONALEESA-3 является самым продолжительным из всех клинических исследований ингибиторов CDK 4/6 у постменопаузальных пациентов с ER+/HER-РМЖ, демонстрирует продолжительное преимущество ОВ при использовании рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с монотерапией фулвестрантом. Это преимущество сохранялось при применении рибоциклиба как в 1-й, так и во 2-й линиях и подтверждалось при подгрупповом анализе. У пациентов, получавших рибоциклиб в качестве терапии 1-й или 2-й линии, положительный эффект на показатели ОВ оставался неизменно высокозначимым, судя по результатам окончательного анализа ОВ на протяжении всего периода наблюдения [9]. Более того, лечение рибоциклибом оказало положительный эффект при последующем применении химиотерапии. Кроме того, лечение рибоциклибом продлевало время до необходимости применения химиотерапии. Данные о безопасности соответствовали тем, о которых ранее сообщалось для испытаний MONALEESA-3, -4, -6, и анализы фармакокинетки не показали очевидного лекарственного взаимодействия между рибоциклибом и фулвестрантом. Эти результаты согласуются с ранее опубликованным окончательным анализом показателей ОВ MONALEESA-3 и подтверждают продолжающийся эффект лечения рибоциклибом, в т.ч. выходящий за рамки периода исследуемого лечения.

В настоящее время почти все пациенты с распространенным ER+/HER2- РМЖ будут получать ингибитор CDK 4/6 во время болезни.

В MONALEESA-3 исследователи и пациенты были информированы о характере терапии после окончательного анализа ОВ, после чего 2 пациента группы плацебо перешли на прием рибоциклиба к дате анализа данных (30 октября 2020 г.). Кроме того, значительная часть пациентов в группе плацебо (30,0%) по сравнению с группой рибоциклиба (14,0%) продолжали получать ингибитор CDK 4/6 в качестве последующей терапии. Несмотря на то что больше пациентов в группе плацебо продолжали получать в последующем ингибитор CDK 4/6, медиана ОВ в группе рибоциклиба оставалась значительно продолжительнее, чем в группе плацебо. При корректировке режима применения ингибитора CDK 4/6 для последующего использования польза для улучшения показателей ОВ сохранялась.

Этот анализ ОВ представляет собой расширенный последующий анализ (медиана – 56,3 месяца наблюдения) исследования MONALEESA-3, касавшегося результатов применения рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом для лечения HR+/HER2-распространенного РМЖ. В исследованиях PALOMA-3 и MONARCH-2 применения ингибиторов CDK 4/6 в сочетании с фулвестрантом также сообщалось о преимуществах в ОВ. В PALOMA-3 была зарегистрирована медиана ОВ 34,9 месяца в группе палбоциклиба по сравнению с 28,0 месяцами в группе плацебо на момент наблюдения в 44,8 месяца [13]. При последующем наблюдении до 47,7 месяца в испытании MONARCH-2 медиана ОВ составила 46,7 против 37,3 месяца при применении абемациклиба и плацебо соответственно [11]. Представленный анализ MONALEESA-3 сообщает о самой продолжительной медиане ОВ (53,7 месяца) в клиническом испытании ингибитора CDK 4/6 в комбинации с фулвестрантом. Однако сравнение перекрестных исследований следует интерпретировать с осторожностью из-за различий в характеристиках популяций пациентов, включая предшествовавшее лечение.

Эти результаты дополняют расширенные последующие результаты исследования MONALEESA-7, в котором сообщалось о 58,7-месячной медиане ОВ для женщин в пре-/перименопаузе, получавших рибоциклиб в сочетании с эндокринотерапией (нестероидный ингибитор ароматазы или тамоксифен в комбинации с супрессией овариальной функции) в условиях 1-й линии [14]. Аналогичным образом MONALEESA-3 продолжает демонстрировать большее преимущество ОВ при использовании рибоциклиба по сравнению с плацебо в течение этого периода расширенного наблюдения в подгруппах 1-й и 2-й линий терапии. Эти результаты подтверждают длительную и устойчивую пользу применения рибоциклиба в лечении HR+/HER2- распространенного РМЖ независимо от эндокринопартнера, используемого в комбинации с рибоциклибом, или от менопаузального статуса пациентки и подтверждают целесообразность применения рибоциклиба как в 1-й, так и во 2-й линии лечения.

Также проводятся исследования по определению режимов применения эндокринотерапии. Так, в моделях на животных была продемонстрирована обратимость резистентности с восстановлением уровней циркулирующих эстрогенов во время прерывания лечения летрозолом. В ходе рандомизированного открытого исследования III фазы приема летрозола (SOLE) был оценен эффект продолжительного прерывистого лечения летрозолом по сравнению с непрерывным его приемом. Параллельно анализировались уровни эстрогена во время прерывания лечения [15].

В исследование SOLE были включены 4884 женщины в постменопаузе с операбельным HR+ РМЖ и поражением лимфоузлов в период с декабря 2007 по октябрь 2012 г. Они должны были получать местное лечение и пройти адъювантную терапию в течение 4–6 лет. Пациенты были рандомизированы между непрерывным приемом летрозола (2,5 мг/сут перорально в течение 5 лет) и периодическим лечением летрозолом (2,5 мг/сут в течение 9 месяцев с последующим 3-месячным перерывом в 1–4 года, а затем 2,5 мг/сут в течение всего года). После среднего периода наблюдения в 84 месяца 7-летняя выживаемость без признаков заболевания составила 81,4% в группе прерывистой терапии и 81,5% в группе непрерывной терапии (ОР=1,03, 95% ДИ: 0,91–1,17).

Зарегистрированные нежелательные явления были одинаковыми в обеих группах. Восстановление циркулирующего эстрогена было продемонстрировано в течение 6 недель после прекращения лечения летрозолом.

Продленная адъювантная эндокринотерапия при прерывистом введении летрозола не улучшала БРВ по сравнению с постоянным применением, несмотря на восстановление уровней циркулирующих эстрогенов. Подобная БРВ в сочетании с ранее сообщенными преимуществами в отношении качества жизни предполагает, что прерывистое продолжительное лечение является допустимым вариантом для пациентов, которые требуют или предпочитают прерывание лечения.

Заключение

Нет сомнений в том, что ингибиторы CDK 4/6 трансформировали лечение распространенного ER+ РМЖ. Потенциальные стратегии для улучшения показателей лечения ER+ РМЖ включают в себя лечение наиболее эффективной терапией или комбинациями препаратов для полной эрадикации опухоли и лекарственное воздействие на возможные спящие клетки РМЖ для предотвращения рецидива. Необходимы дальнейшие исследования возможных режимов лечения для оптимизации соотношения эффективности терапии и возможных побочных эффектов.


About the Autors


Corresponding author: Maryam A. Dzhelyalova, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Saint Petersburg, Russia; gub.mariam@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа