Radical hysterectomy with adequate dissection of areas of possible metastasis in locally advanced cervical cancer


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.11.70-76

G.A. Khakimov (1, 2), B.B. Negmadzhanov (3), G.G. Khakimova (1, 2), M.N. Tashmetov (1), Kh.U. Musurmonov (1, 2), Sh.G. Khakimova (1, 4), Sh.Sh. Kadyrov (1, 2), Sh.T. Usmanova (1, 2)

1) Department of Oncology, Pediatric Oncology, Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent, Uzbekistan; 2) Tashkent City Branch of the Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Oncology and Radiology, Tashkent, Uzbekistan; 3) Department of Obstetrics and Gynecology № 2, Samarkand State Medical Institute, Samarkand, Uzbekistan; 4) Moscow Research Institute of Oncology n.a. P.A. Herzen – branch of the National Medical Research Center of Radiology, Moscow, Russia
Background. Using modern chemotherapy regimens, elements of aggressive oncosurgery in gynecological oncology, it is possible to achieve an increase in the number of cured patients with locally advanced cervical cancer (CC), providing an improvement in the immediate and long-term results of treatment. The proposed method of surgical treatment is the method of choice for the surgical treatment of patients with locally advanced cervical cancer (IIA-IIIB stage).
Objective. Introduction of the method of surgical treatment of IIA – IIIB stage cervical cancer into clinical practice.
Methods. Long-term results of treatment of 155 patients with morphologically verified IIA – IIIB stage cervical cancer were analyzed. Patients received neoadjuvant chemotherapy (NACT) (n=110) and chemoradiation therapy (CRT) (n=45). After achievement of resectability, the patients underwent surgical treatment using a new technique. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) outcomes were assessed.
Results. In the period from 2017 to 2020, 155 patients with IIA – IIIB stage cervical cancer after NACT (n=110) and CRT (n=45) underwent combined radical hysterectomy according to our patented method. The most frequent postoperative complications were urinary disorders in 67 (60.9%) and 19 (42.2%) patients, lymphatic cysts in 20 (18.2%) and 10 (22.2%) and vesicovaginal fistula in 5 (4.6%) and 2 (4.4%) patients, respectively. According to the results of pathomorphological examination, the most frequent tumor response to NACT was grade III therapeutic pathomorphosis (TP) in 44 patients (40%) of group 1 and grade IV TP in 21 patients, accounting for 46.6%. The median follow-up was 28.7 (3.6 to 51.1) months. During this time, 30 patients died in both groups (17 [15.5%] and 13 [28.9%]), (P=0.047). Disease progression occurred in 16 (10.3%) patients (6 [5.5%] and 10 [22.2%]) (P=0.004), respectively. The 3-year OS was 83.8±3.7 and 71.0±6.8% (P=0.131), PFS–- 93.5±2.6 and 77.7±6.6% (P=0.006 ).
Conclusion. The proposed method of surgical treatment of IIA – IIIB stage cervical cancer has a novelty and can be used in practical medicine for surgical treatment of cervical cancer.

Введение

Рак шейки матки (РШМ) – четвертая по распространенности злокачественной опухолью (6,5%) среди женщин в мире. Несмотря на достижения в области профилактики, скрининга, диагностики и лечения при РШМ, данное заболевание остается одной из важных проблем здравоохранения [1–3]. По данным GLOBOCAN-2020, заболеваемость РШМ составляет 3,1% (604 127 новых случаев) в мире, смертность – 3,4% (341 831 случай). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России за последние 10 лет отмечается тенденция к увеличению заболеваемости РШМ (111,6 на 100 тыс. населения в 2009 г., 126,8 – в 2019-м) [4].

В России ранний РШМ выявляют у 15,8% первичных больных, местнораспространенные и метастатические формы РШМ – в 39,5% наблюдений.

В соответствии с рекомендациями ESMO стандартом лечения РШМ стадий IIB–IVA по FIGO является химиолучевая терапия (ХЛТ), улучшающая 5-летнюю выживаемость на 6% (с 60 до 66%). Несмотря на существующий стандарт ХЛТ местнораспространенного РШМ, в литературе встречается достаточно большое число публикаций, посвященных вопросам комбинированного лечения данной патологии [5]. В исследовании китайских авторов 800 пациенток были распределены на 2 группы: получивших неоадъювантную химио-терапию (НАХТ) с последующим хирургическим лечением и получивших только хирургическое лечение. Безрецидивная (БРВ) и общая выживаемость (ОВ) за 5 лет составила 80,30 и 81,00% против 81,10 и 78,50% соответственно (p>0,05). Следует отметить, что в группе НАХТ количество послеоперационных осложнений было в 2 раза меньше (7,30 против 13,62%, p=0,002), снижались интраоперационная кровопотеря и длительность операции [6]. Преимущества НАХТ с последующим хирургическим лечением по сравнению только с хирургическим лечением были продемонстрированы в мета-анализе 6 исследований III фазы (FIGO stage of the subjects: Sardi’s trial [7], РШМ IB1- и IB2-стадий; Napolitano’s trial [8], РШМ IB–IIIB стадий; Cai’s trial [9], РШМ IB1- и IB2-стадий; Katsumata’s trial [10], РШМ IB2-, IIA2-, IIB-стадий; Eddy’s trial [11], РШМ IB2–IIB-ст, в которые вошли 1036 пациенток [12]. Анализ показал, что БРВ улучшалась при проведении неоадъювантного лечения (отношение рисков [HR]=1/40,76; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,62–0,94; p=0,01), а различия в ОВ оказались несущественными (HR=1/40, 85; 95% ДИ: 0,67–1,07; p=0,17) [10, 13]. H. Sun et al. сравнили ОВ и БРВ у 21 пациентки с РШМ IIВ-стадии. Больные были разделены на две группы: НАХТ+хирургическое лечение и только хирургическое лечение. После 2 лет наблюдения ОВ и БРВ в 1-й группе были существенно выше: 100 и 90,9% против 90 и 80% [14]. F. Landoni et al. проанализировали 333 случая лечения РШМ IIА-, IIB-стадий. В 1-й группе пациентки получали НАХТ с последующим хирургическим лечением, во 2-й – ХЛТ. БРВ оказалась выше в 1-й группе (p=0,0001) и у пациенток, получавших НАХТ (p=0,0001) [15]. Таким образом, пациентки с оптимальным ответом после НАХТ и хирургического лечения РШМ II стадии по FIGO не нуждаются в дальнейшем лечении. Дополнительные циклы химиотерапии могут быть полезными для пациенток с субоптимальным ответом и остаточным внутришейным поражением шейки матки. Кроме того, G. Ferrandina et al. в своем клиническом исследовании подтвердили безо-пасность и эффективность ХЛТ как 1-го этапа в мультимодальном подходе к лечению местнораспространенного РШМ. В исследование была включена 161 больная, полный/частичный ответ наблюдался у 153 пациенток, радикальное хирургическое лечение выполнено в 152 случаях. При гистологическом исследовании у 111 (73%) из 152 пациенток отмечено отсутствие микроскопической остаточной опухоли. Пятилетняя БРВ составила 83%, а 5-летняя ОВ – 90% [16]. Наряду с этим лучевая терапия, являясь апробированным и высокоэффективным методом лечения РШМ на ранних стадиях, имеет резко ограниченные возможности при осложненном течении местнораспространенных форм РШМ в виде распада и кровотечения [17].

Как можно увидеть из представленного краткого обзора основных публикаций, посвященных вопросам комбинированного лечения РШМ, вопрос о целесообразности сочетания различных методов лечения данной категории пациенток остается дискутабельным.

Разработанные нами методологические подходы хирургического лечения РШМ как компонента комбинированного лечения обеспечивают высокую степень радикализма и являются одним из возможных вариантов увеличения показателей выживаемости пациенток.

Цель исследования: увеличение показателей выживаемости путем повышения степени радикальности хирургического лечения больных IIA–IIIВ-стадий РШМ.

Методы

В исследование включены 155 больных РШМ IIA–IIIВ-стадий, проходивших лечение в Ташкентском городском филиале Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра онкологии и радиологии (ТГФ РСНПМЦОиР) с 2017 по 2020 г. Пациентки давали информированное согласие на участие в исследовании. В исследование вошли пациентки в возрасте от 26 до 73 лет (средний возраст – 51,3±9,9 года, медиана – 51 год). 71 (45,8%) пациентка находилась в возрасте до 50 и 84 (54,2%), старше 50 лет (рис. 1).

72-1.jpg (72 KB)

Сопутствующая патология в виде ишемической болезни сердца (ИБС) выявлена у 22 (14,2%) больных с достоверным преобладанием у пациенток старшей возрастной группы – 16 (19,1%) против 6 (8,5%) пациенток до 50 лет (р=0,048). Сахарным диабетом страдали 11 (7,1%) пациенток, ожирением –16 (10,3%) без существенного различия между возрастными группами (см. таблицу).

72-2.jpg (89 KB)

Cтадирование РШМ осуществляли на основании принятых классификаций (FIGO – классификации Международной федерации гинекологов и акушеров 2018 г., TNM [12–14]). Всем больным проведено комплексное обследование: оценка жалоб, сбор анамнеза, гинекологический осмотр, морфологическое и ультразвуковое исследование (УЗИ), цистоскопия, ректоскопия, магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости и малого таза, компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки.

Больные были разделены на две группы. В 1-й группе (n=110) больным на 1-м этапе проведено 2–3 курса химиотерапии с внутривенной инфузией цитостатиков (паклитаксел в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно на фоне стандартной премедикации; карбоплатин (AUC6) внутривенно капельно каждый 21 день. При достижении эффекта больным выполняли хирургическое лечение. Во 2-й группе (n=45) у больных на фоне проведения ПХТ по аналогичной схеме выявлено прогрессирование заболевания, в связи с чем назначили ХЛТ (дистанционная лучевая терапия на линейном ускорителе электронов ЛУЭВ-15М1 до суммарной очаговой дозы 14–50 Гр [в среднем 45,2±5,2 Гр] на точку А с радиомодификацией цисплатином 1 раз в неделю в дозе 40 мг/м2) с последующим хирургическим лечением. Возраст пациенток двух групп статистически не различался (51,9±10,3 и 49,9±8,9 года соответственно, р=0,262). У большинства больных (139 [89,7%]) гистологическая форма РШМ соответствовала плоскоклеточному неороговевающему раку (99 [90%] и 40 [88,9%] соответственно), у 16 (10,3 %) пациенток – аденокарциноме. РШМ был преимущественно представлен умеренно дифференцированным типом в 70 (45,1%) случаях (48 [43,6%] и 22 [48,9%] соответственно). В 1-й группе в 2 раза преобладали высокодифференциированные опухоли (G1), составив 29 (26,4%) и 6 (13,3%) в обеих группах, с тенденцией к достоверности (р=0,057). РШМ IIА-стадии был диагностирован у 35 (22,5%) больных (20 [12,9%] и 15 [9,6%]), IIB – у 102 (65,8%) (78 [50,3%] и 24 [15,5%]), IIIА – у 16 (10,3%) (12 [7,7%] и 4 [2,6%]), IIIВ у 2 (1,3%) больных 2-й группы, т.е. преобладали стадии IIВ и IIIА. Оценку эффекта осуществляли по окончании 2–3 курсов ПХТ. Основным критерием ответа опухоли на лекарственную терапию считали изменение объема новообразования шейки матки, определенного по данным клинического обследования, УЗИ и МРТ. Использовали критерии эффективности химиотерапии системы RECIST1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (Eisenhauer E.A. et al., 2009).

Критерием резектабельности считали достижение регресса опухоли более 60%, отсутствие инфильтрации в параметрии и уменьшение парааортальных лимфатических узлов до 1 см. Далее пациентки обеих групп были прооперированы в объеме расширенной экстирпации матки с придатками по запатентованному нами методу. Ниже приводятся основные этапы хирургического лечения: При рассечении брюшины под круглой связкой матки выполняется ее мобилизация на всем протяжении. Далее выполняется иссечение клетчатки с лимфатическими узлами и сосудами по ходу круглой связки матки, где нижней границей диссекции является нижняя надчревная артерия. Круглая связка матки пересекается и лигируется. Острым путем рассекается поддерживающая связка яичника и широкая связка матки для доступа к забрюшинному пространству. Выполняется поэтапная диссекция клетчатки с лимфатическими узлами и лимфатическими сосудами с наружной и внутренней поверхности подвздошных артерий и вен (рис. 2). Воронкотазовая связка яичника мобилизуется на всем протяжении, пересекается и лигируется. Далее приступают к диссекции поясничной, парааортальной клетчатки с лимфатическими узлами и лимфатическими сосудами (рис. 3). При этом обнажаются левая подвздошная артерия, нижняя брыжеечная артерия, левый мочеточник, большая поясничная мышца, левая почечная вена. Острым путем выполняется лимфодиссекция клетчатки с лимфатическими узлами и лимфатическими сосудами по ходу внутренней подвздошной артерии и вены. Выполняется диссекция в области запирательной ямки, латерально-крестцовой, околошеечной, паравагинальной, верхней и нижней ягодичной клетчатки с лимфатическими узлами и лимфатическими сосудами (рис. 4).

73-1.jpg (209 KB)

Кардинальная связка непосредственно у стенок таза коагулируется и пересекается. Маточная артерия у места отхождения от внутренней подвздошной артерии пересекается и лигируется. Выполняется дальнейшая мобилизация мочеточника до места впадения в мочевой пузырь с одновременным иссечением окружающей клетчатки. Острым путем рассекается брюшина по пузырно-маточной складке, и выполняется отсепаровка мочевого пузыря до нижней трети влагалища. Далее матку отводят к лону, рассекается задний листок широкой маточной связки, острым путем отсепаровывается передняя стенка прямой кишки. При этом хорошо визуализируется параректальное пространство, которое с латеральных сторон ограничено крестцово-маточными связками. Затем выполняется аналогичный объем диссекции справа. Отличительной особенностью справа является диссекция поясничной и паракавальной клетчатки с лимфатическими узлами и лимфатическими сосудами, покрывающей общую подвздошную и нижнюю полую вены. По завершении этапа диссекции справа и слева накладываются швы на боковые стенки нижней трети влагалища для окончательного гемостаза из ветвей влагалищной артерии. Выполняется экстирпация матки с придатками на границе средней и нижней третей влагалища. Перитонизация культи влагалища осуществляется с использованием заднего листка широкой маточной связки и брюшины мочевого пузыря. Средняя продолжительность операции и госпитализации составила 168±30 минут и 10±5 дней.

Эффективность предоперационного лечения оценивали по степени лечебного патоморфоза в операционном материале. Послеоперационная химиотерапия проведена 90 (58,1%) из 155 больных РШМ – 61 больной 1-й группы (39,4%) в рамках периоперационной химиотерапии (3–4 курса по прежней схеме. Общее число курсов – 6) и 29 больным 2-й группы (18,7%; 6 курсов адъювантной химиотерапии). Показатели выживаемости пациентов оценивали по методу Kaplan–Meier, различия выживаемости в группах определяли с помощью log-rank теста. Без признаков прогрессирования выживаемостью считали период от начала лечения до регистрации прогрессирования заболевания. Показатели выживаемости рассчитывали от начала лечения до момента завершения исследования или смерти для ОВ, а также прогрессирования заболевания для ВБП.

Результаты

Время наблюдения за пациентками составило в среднем 27,4±10,1 года (от 3,6 до 51,1 месяца, медиана – 28,7 месяца). Прогрессирование заболевания наступило у 16 больных (10,3%), составив 6 (5,5%) больных в 1-й группе и 10 (22,2) во 2-й (р=0,004) соответственно. Среди наиболее частых послеоперационных осложнений у пациенток наблюдались осложнения со стороны мочевыделительной системы, лимфатические кисты и свищи.

Нарушения мочеиспускания наблюдались у 78 (50,3%) и 31 (20%) больных 1-й и 2-й групп соответственно. Лимфокисты встречались у 20 (18,2%) больных 1-й группы и у 10 (22,2%) 2-й. Пузырно-влагалищный свищ зарегистрирован у 7 больных: в 1-й группе – у 5 (4,6%); во 2-й – у 2 (4,4%). Лимфорея наблюдалась у 2 больных (по одной в каждой из групп). Длительность лимфореи в среднем составила 23,1±4,9 дня и продолжалась от 5 до 35 дней (в 1-й группе 22,8±5,2, во 2-й – 23,5±4,2, р=0,432). Во 2-й группе встречались специфические осложнения после ХЛТ, такие как цистит (15 [33,3%]) и ректит (8 [17,8%]) больных соответственно.

Указанные осложнения купировались и не влияли на последовательность этапов лечения и сроки госпитализации. После неоадъювантного лечения при оценке степени лечебного патоморфоза в удаленном гистопрепарате наиболее чаcто отмечены III и IV степени лечебного патоморфоза. У 44 (40%) и 17 (37,8%) пациенток 1-й и 2-й групп зарегистрирована III степень лечебного патоморфоза; у 36 (32,7%) и 21 (46,6%) больных – IV степень. Эффективность различных вариантов лечения IIA–IIIB-стадий РШМ была оценена на основании показателей ОВ, ВБП.

За время наблюдения умерли 30 (19,4%) больных РШМ. Причем треть из них (10 [33,3%]) умерли от осложнений хирургического этапа лечения, т.е. 7 (41,2%) и 3 (23,1%) больных обеих групп соответственно. Осложнения, приведшие к летальному исходу: ТЭЛА у 2 (1,8%) и 1 (2,2%), некроз мочевого пузыря у 1 (0,9%) больной 1-й группы, кишечный свищ у 1 (2,2%) больной 2-й группы, перфорация прямой кишки, перитонит у 1 (2,2%) больной 1-й группы, тромбоз нижних конечностей у 1 (0,9%) больной 2-й группы, сепсис у 3 (2,7%) пациенток 1-й группы.

На рис. 5 и 6 приведены ОВ и ВБП больных IIA–IIIВ-стадий РШМ.

74-1.jpg (135 KB)

3-летняя ОВ больных РШМ была хуже во 2-й группе по сравнению с 1-й группой, составив 83,80±3,7 и 71,0±6,8%, однако различия не достигли статистической значимости (р=0,131).

Трехлетняя ВБП была достоверно ниже у больных IIA–IIIВ-стадий РШМ, получавших ХЛТ с последующим хирургическим лечением, составив 77,7%±6,6% по сравнению с пациентками после НАХТ и хирургического лечения, у которых ВБП составляла 93,5±2,6% (р=0,006).

Обсуждение

Еще одним аргументом в пользу проведения НАХТ больным РШМ является исследование Д.Л. Оводенко и соавт. с включением 173 пациенток с плоскоклеточным РШМ стадий IB2, IIB и IIIB. Радикальные операции после НАХТ были выполнены 160 (92,5%) пациенткам. У 55 (34,4%) больных адъювантая лучевая терапия не проводилась в связи с отсутствием факторов высокого и среднего рисков при патоморфологическом исследовании. Это позволяет сохранять возможность ее применения при рецидиве заболевания. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составил 79,6% [18]. Пилотное исследование по оценке осложнений у больных РШМ после операции Вертгейм–Мейигса опубликовано в 1994 г. Операцией Вертгейма–Мейигса называется радикальная гистеректомия, сопровождающаяся выделением мочеточников латерально на всем протяжении от воронко-тазовой связки до мочевого пузыря, мобилизацией кардинальных связок у стенок таза, удалением большей части околоматочной клетчатки и верхней трети влагалища, удалением внутренних и наружных подвздошных лимфатических узлов. Показанием к выполнению данной операции является инвазивная карцинома шейки матки IB-, IIA-стадий. В исследовании P. Jesus et al., включившем 168 женщин после операции Вертгейма–Мейигса, у 19 (11,3%) были обнаружены метастазы в тазовые лимфатические узлы, у 149 лимфатические узлы были интактными. Частота рецидивов составила 21% в «положительных» лимфатических узлах и 6% у пациенток с «отрицательными» лимфатическими узлами. Осложнения возникли у 35 пациенток (20,83%) и составили: атония мочевого пузыря у 9,52%; свищи у 5,59%; недержание мочи у 4,76%; стеноз мочеточника у 2,97%; расхождение у 2,38% и лимфедема у 1,19% больных. Интраоперационные осложнения возникли в 4,76% случаев и включали повреждения мочевого пузыря, мочеточника и магистральных сосудов [19]. В работе С. Frutuoso et al. 58 больным была выполнена операция Вертгейма–Мейигса, причем тазовая лимфаденэктомия была выполнена 70% пациенток, парааортальные узлы были иссечены у остальных 30%. Среднее количество иссеченных лимфатических узлов составило 17±9. Инвазия тазовых узлов была обнаружена в 9% парааортальных лимфоузлах [20].

В нашем исследовании всем 155 больным выполнялась диссекция тазовых и парааортальных лимфатических узлов, причем пораженные парааортальные лимфатические узлы имели место у 47 (30%) больных, составив 17 (11%) и 30 (19%) больных в обеих группах. Пораженные тазовые лимфатические узлы были у 62 (40%) больных, составив 25 (16%) и 37 (24%) в обеих группах. Количество исследованных лимфатических узлов составило от 42 до 68.

Основной задачей разработанного нами метода хирургического лечения является тотальное иссечение тазовой клетчатки, парааортальной клетчатки с лимфатическими узлами и лимфатическими сосудами у всех больных с IIA–IIIB-стадиями РШМ. Таким образом, данная методика позволила выполнить радикальную онкологическую операцию с точки зрения онкохирургии и расширила показания к ее проведению. Данный способ комбинированного лечения местнораспространенных форм РШМ за номером FAP01612 зарегистрирован в государственном реестре полезных моделей Республики Узбекистан от 24.04.2021.

Заключение

Краткий анализ работ, посвященных комбинированному лечению больных РШМ IIA–IIIB-стадий, и собственные клинические наблюдения позволяют сделать вывод о его эффективности и безопасности. Предложенная нами методика хирургического лечения позволяет радикально оперировать больных РШМ даже при местнораспространенных формах, тогда как классическая операция Вертгейма–Мейигса применяется при ранних стадиях.


About the Autors


Corresponding author: Gulnoz G. Khakimova, Cand. Sci. (Med.), Teaching Assistant at the Department of Oncology, Pediatric Oncology, Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent, Uzbekistan; hgg_doc@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4970-5429


Similar Articles


Бионика Медиа