Введение

Гормон-рецептор позитивный (HR+)/HER2-негативный рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным подтипом РМЖ, составляя около 70% от всех случаев РМЖ. Эндокринотерапия (тамоксифен) стала основой системного лечения при таких опухолях начиная с 1980-х гг. Дальнейшие исследования стали ориентироваться и на другие эндокринные лечебные подходы, в частности на возвращение к овариальной аблации или консервативной супрессии яичников у пременопаузальных женщин, а также на применение ингибиторов ароматазы (ИА) в постменопаузе [1].

Традиционно эндокринотерапия (ЭТ), включая ИА или фулвестрант, рекомендуется в качестве лечения первой линии для пациентов с раком молочной железы (РМЖ) HR+/HER2- за исключением случаев висцерального криза или опасной для жизни ситуации [3, 4]. Однако у некоторых пациентов опухоли либо не отвечают на первоначальную терапию из-за первичной резистентности [5], либо наступает прогрессирование заболевания из-за приобретенной резистентности.

Преодоление эндокринорезистентности при прогрессировании заболевания стало основой прогресса нового поколения терапии гормон-рецептор позитивного (HR+)/HER2-негативного РМЖ. Оказалось, что циклинзависимые киназы (СDK 4/6) – это решающий элемент прогрессии клеточного цикла, а также они являются эффективной мишенью в лечении РМЖ различных стадий [2]. В настоящее время растет интерес к изучению эффективности и безопасности сочетания различных ингибиторов CDK4/6 с ЭТ. FDA (Food and Drug Administration) одобрило 3 ингибитора CDK4/6, а именно палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб для лечения пациентов с HR+/HER2-метастатическим РМЖ (мРМЖ) [6, 7].

Большинство публикаций, касающихся ингибиторов CDK4/6, проанализировано в публикации Y. Liu et al. [8]. Авторы проанализировали 9 исследований, соответствоваших критериям [9–17], включивших 5043 пациента. Результаты подтвердили эффективность различных лечебных комбинаций трех ингибиторов CDK4/6 в комбинации с ЭТ в продлении безрецидивной выживаемости (БРВ) по сравнению с основной моно-ЭТ. При этом палбоциклиб+фулвестрант и абемациклиб+фулвестрант оказались эффективной схемой, не было обнаружено статистических значимых различий между различными комбинациями ингибиторов CDK4/6. Между тем рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом и абемациклиб+фулвестрантом оказался наиболее эффективной схемой лечения, хотя все доступные комбинации лечения, включая ингибиторы CDK4/6 в сочетании с различными эндокринными методами лечения и индивидуальной ЭТ, были сопоставимыми по показателям общей выживаемости (ОВ). Следует отметить, что на момент проведения описанного анализа еще не были получены данные по ОВ в исследованиях Paloma-2 и Monarch-3, которые в итоге показали отсутствие достоверного увеличения ОВ при добавлении палбо- и абемациклиба к ЭТ [24, 25]. Что касается БРВ, палбоциклиб+фулвестрант оказался наиболее эффективной схемой (SUCRA = 37,65%), за ним следовал абемациклиб+фулвестрант (SUCRA = 28,76%). При оценке ОВ рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом был признан наиболее эффективной схемой (SUCRA = 34,11%) [8].

Химиотерапия (ХТ) является стандартом лечения метастатического РМЖ с клинически агрессивными проявлениями, включая быстрое прогрессирование заболевания с угрожающей жизни висцеральным кризом [18]. В трех клинических исследованиях III фазы (MONALEESA-2, -3 и -7), включившей их пациентов с HR+HER2-РМЖ с метастазами во внутренние органы, применение рибоциклиба+ЭТ показало статистически значимое преимущество при сравнении с одной ЭТ, судя по БРВ и ОВ [20–22]. Данные о прямом сравнении терапии ингибитором CDK4/6+ЭТ и комбинированной ХТ в популяции пациентов с агрессивным HR+HER2- мРМЖ были предоставлены на конференции SABCS в 2022 г. и ESMO 2023 г. в исследовании Right Choiсe [26, 27]. В первой линии терапии RIB+ЭТ было продемонстрировано значимое улучшение БРВ (на 1 год больше) по сравнению с ХТ (24,0 по сравнению с 12,3 месяца; отношение рисков [ОР]=0,54) у пациентов в пре-/перименопаузе с агрессивным HR+HER2-мРМЖ. По сравнению с комбинацией рибоциклиб+ЭТ комбинированная ХТ была связана с более высокой частотой нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, многие из которых влияли на качество жизни. Первая линия терапии рибоциклиб+ЭТ представляет собой эффективный, клинически значимый вариант лечения пациентов с агрессивным HR+HER2- мРМЖ по сравнению с комбинированной ХТ.

Исследования ингибиторов CDK4/6 при раннем раке молочной железы показали эффективность добавления абемациклиба и рибоциклиба к ЭТ [19, 23]. Исследования палбоциклиба при раннем РМЖ не достигли первичных конечных точек [28, 29]. Финальный анализ выживаемости без инвазивного роста исследования NATALEE (с участием российских исследователей) был представлен в декабре 2023 г.

В открытом исследовании NATALEE оценивалась эффективность и безо-пасность применения рибоциклиба в сочетании с ЭТ у мужчин и женщин с HR+ HER2-негативным ранним РМЖ [23]. В исследовании принял участие 5101 пациент с РМЖ IIA, IIB или III стадий. Согласно рандомизации, 2549 пациентов получали рибоциклиб в течение 36 месяцев в сочетании с ЭТ (ИА). Остальные 2552 пациента получали только ЭТ. ЭТ продолжали независимо от отмены рибоциклиба. Мужчины и женщины в пременопаузе также получали гозерелин в дозе 3,6 мг каждые 28 дней. БРВ являлась основной конечной точкой. Вторичные конечные точки включали выживаемость без отдаленных метастазов и ОВ. На момент окончания сбора данных 42,8% из тех, кому была назначена комбинация, завершили 3-летний курс лечения рибоциклибом, 35,5% досрочно прекратили прием рибоциклиба или обоих компонентов лечения, а 20,7% продолжали принимать рибоциклиб. Среди тех, кому была назначена только ЭТ, 68,5% продолжали лечение (после обязательного 3-летнего лечения). После медианы наблюдения в 33,3 месяца добавление рибоциклиба в комбинации с ЭТ продолжало приносить статистически значимую пользу по показателям БРВ (ОР=0,74, 95% ДИ: 0,62–0,89). Риск рецидива заболевания был снижен на 25,1% при приеме рибоциклиба в комбинации с ЭТ по сравнению с одной ЭТ (ОР=0,748, 95% ДИ: 0,618–0,906; односторонний р=0,0014). Риск рецидива заболевания был снижен на 30,0% при II стадии и на 24,5% при III стадии заболевания при терапии рибоциклибом в комбинации с ЭТ по сравнению с одной ЭТ. Риск рецидива заболевания был снижен на 27,7% при N0 и на 24,1% при N+ при комбинированной терапии (рибоциклиб+ЭТ) по сравнению только с одной ЭТ. Риск отдаленного метастазирования был снижен на 25,1% при комбинированной терапии рибоциклиба+ЭТ по сравнению с одной ЭТ. Медиана наблюдения для оценки ОВ для финального анализа составила 35,9 месяца. Для определения показателя ОВ необходимо более длительное наблюдение, поскольку в обеих группах лечения было зарегистрировано менее 4% случаев летальных исходов. В обновленном анализе не было отмечено увеличения нежелательных явлений специального интереса (AESI) или клинически значимых AESI более чем на 1% и только на 0,8% увеличилось число случаев прекращения приема препарата. Наиболее частой причиной прекращения приема рибоциклиба были нарушения функции печени.

В серии клинических исследований трех ингибиторов циклинзависимых киназ (СDK4/6) – палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба, включивших пациентов с HR+HER2-мРМЖ, комбинация рибоциклиб+фулвестрант продемонстрировала наиболее продолжительную ОВ в первой линии терапии.

В финальном анализе клинического исследования NATALEE комбинация «рибоциклиб+ЭТ с нестероидными ИА» в адьювантной терапии пациентов с HR+HER2- РМЖ II–III стадий показала достоверное улучшение показателей 3-летней БРВ по сравнению с одной ЭТ.

Заключение

В окончательном анализе исследования NATALEE комбинация рибоциклиб+ЭТ продолжала демонстрировать статистически достоверное значимое улучшение БРВ по сравнению с одной ЭТ. Частота наиболее часто наблюдаемых побочных эффектов была стабильной при дополнительном наблюдении, при этом 3-летний режим приема рибоциклиба (начальная доза 400 мг) хорошо переносился в условиях адъювантной терапии. Эти результаты NATALEE еще раз подчеркивают значительное преимущество 3-летней терапии рибоциклибом в комбинации с ЭТ по сравнению с одной ЭТ в популяции пациентов с HR+/HER2- ранним РМЖ высокого риска.

Вклад авторов. В.Ф. Семиглазов – обзор публикаций по теме статьи, анализ полученного материала. П.В. Криворотько, Н.Б. Беккелдиева, А.В. Комяхов, А.С. Емельянов, А.О. Горина – обзор публикаций по теме статьи.