Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – самое распространенное онкологическое заболевание у женщин во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, РМЖ остается главной причиной смертности женщин в развивающихся странах и второй по частоте причиной в развитых странах [1]. В Российской Федерации злокачественные новообразования молочной железы лидируют как по заболеваемости (21% от всех злокачественных новообразований), так и по смертности (16,3% от всех злокачественных новообразований) среди женского населения [2]. Метастатический/местнораспространенный РМЖ (мРМЖ) служит наиболее частой причиной смертности у женщин. Среди больных мРМЖ 6–10% диагностируется de novo, у 20–30% женщин, несмотря на проведенную на ранних стадиях РМЖ-терапию, выявляется его прогрессирование с отдаленными метастазами [3, 4].

У подавляющего большинства больных с подозрением на метастазирование РМЖ при постановке диагноза определяется люминальный тип опухоли – гормоночувствительный (HR+) с отсутствием значимой экспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2-негативный или HER2-) [5].

Принципы лечения HR+ HER2- мРМЖ до 2015 г. на протяжении ряда лет оставались неизменными [6]. Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии обеспечивало значимое увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости при сохранении достаточно высокого качества жизни. Однако с течением времени заболевание прогрессирует в связи с развитием резистентности к проводимому лечению. Резистентность опухоли к эндокринотерапии может быть как первичной, так и развивающейся в процессе лечения [7]. Изучение причин и способов преодоления резистентности к гормонотерапии привело к разработке новых высокоэффективных методов лечения пациенток с HR+ HER2-мРМЖ.

Одной из ключевых характеристик злокачественного новообразования является нарушение регуляции процессов клеточного цикла, приводящее к неконтролируемой репликации ДНК и пролиферации клеток. Клеточный цикл представляет собой строго координированный процесс развития клетки, состоящий из четырех основных фаз: пресинтетической (G1), фазы синтеза (S), постсинтетической (G2) и фазы митоза (М). Переход из одной фазы в другую контролируют специфичные для каждой из них белки-регуляторы клеточного цикла: циклины и циклин-зависимые киназы (CDK). При обнаружении повреждений ДНК или нарушений в функционировании клетки не образуется активный комплекс циклина с CDK и происходит «арест клеточного цикла», направленный на исправление ошибок либо запуск процессов клеточной гибели при нерепарируемых нарушениях [8].

Аномальная продукция эстрогена и/или прогестерона является одной из ключевых особенностей HR+HER2- мРМЖ. При поступлении гормонов в клетку происходит их связывание со специфическими рецепторами (эстрогена [ER] или прогестерона [PR]). Активный комплекс гормон–рецептор мигрирует в ядро и активирует фактор транскрипции ДНК – E2F (elongation transcription factor). Активированный E2F запускает транскрипцию генов, ответственных за репликацию ДНК, и клетка переходят из фазы G1 (пресинтетической) в фазу S (синтетическую) клеточного цикла. Таким образом, аномальная продукция гормонов приводит к конститутивной пролиферации клеток. Стандартные режимы эндокринотерапии направлены на подавление продукции и содержания эстрогена и/или прогестерона в клетке, что способствует нормализации ритмов клеточного деления.

В развитии резистентности к эндокринотерапии фундаментальная роль принадлежит перекрестным взаимодействиям различных сигнальных клеточных каскадов в результате приобретенных мутаций ER [9]. Невосприимчивость опухоли к ингибиторам ароматаз/тамоксифену является результатом активации адаптивного сигнального пути, активирующего переход из G1 в фазу S клеточного цикла. G1-S переход представляет собой ключевое событие в прогрессировании клеточного цикла и контролируется сигнальным каскадом циклин D1-CDK4/6-INK4-белок ретинобластомы (Rb) [10].

В результате приобретенных мутаций ER происходит стимуляция амлификации генов, кодирующих циклин D1, и их трансляции, что ведет к увеличению содержания циклина D1, на которое реагируют киназы CDK4/6. Их активация возможна только при присоединении к циклину D1. Активный комплекс циклин D1-CDK4/6 мигрирует в ядро и фосфорилирует онкосупрессор Rb. Фосфорилирование белка Rb вызывает изменение его структуры, что разрывает связь Rb с фактором транскрипции E2F. Высвобожденный E2F активирует транскрипцию генов, необходимых для репликации ДНК, инициируя переход из G1 в S-фазу клеточного цикла и неконтролируемую пролиферацию клеток [11].

Резистентность к эндокринотерапии является не только следствием мутаций в гене, кодирующем ER, но и следствием нарушений в функционировании других звеньев сигнального пути, ответственных за G1-S-переход клеточного цикла. При развитии РМЖ амплификация гена CCND1 выявляется в 35% случаев, гиперэкспрессия циклина D1 – в 17%, гиперэкспресии CDK 4 и 6 в 16 и 17% случаев соответственно, потеря белка р16, ингибитора циклина D1, встречается в 49% случаев гормонорезистентного РМЖ [12].

Возможность использования препаратов, направленно воздействующих на регуляторы клеточного цикла, дало начало новому этапу в лечении пациентов с HR+HER2-мРМЖ.

Рибоциклиб (Кискали, LEE001) является пероральным высокоселективным ингибитором киназ CDK4/6 [11]. Ингибирование CDK4/6 приводит к невозможности формирования активного комплекса CDK4/6-циклин D1, останавливая прогрессирование клеточного цикла в фазах G1/S. Поскольку опухолевая клетка является крайне нестабильной структурой с обширными нарушениями молекулярных каскадов, дополнительный арест клеточного цикла стимулирует гибель новообразования [10].

Клинические данные об эффективности рибоциклиба внесли существенные изменения в устоявшиеся представления о возможностях терапии HR+HER2-мРМЖ. На основании результатов регистрационного исследования III фазы MonaLEEsa-2 по оценке эффективности и безопасности рибоциклиба было доказано, что препарат существенно и значимо увеличивает показатели безрецидивной выживаемости (медиана – 25,6 месяца). Медиана общей выживаемости на момент сбора данных не была достигнута (превышает 35 месяцев). Рибоциклиб показал высокую эффективность во всех подгруппах пациенток, включая больных с висцеральным поражением легких и печени, метастазами в кости, с высоким уровнем Ki-67 как с диагнозом de novo, так и с рецидивом мРМЖ независимо от возраста [13]. Достижение быстрого эффекта от терапии, включая стремительное и долгосрочное ослабление болевого синдрома (в течение первых 8 недель лечения) позволило FDA присвоить рибоциклибу статус принципиально нового лекарственного средства с приоритетным рассмотрением заявки на регистрацию [13, 14].

В марте 2017 г. рибоциклиб был зарегистрирован в США, в августе 2017 г. – в Европе и 25 января 2018 г. он был зарегистрирован в Российской Федерации в качестве первой линии эндокринной терапии в комбинации с ингибиторами ароматазы для женщин в постменопаузе [15–17].

Ниже представлен клинический случай назначения рибоциклиба в сочетании с летрозолом пациентке с мРМЖ в рамках клинического исследования IIIb-фазы COMPLEEMENT-1 на базе Башкирского клинического онкологического диспансера.

Клинический случай

Пациентка А. 1956 г. рождения (61 год) обратилась в Республиканский клинический онкологический диспансер с жалобами на умеренную общую слабость, быструю утомляемость, боли в костях, в удовлетворительном состоянии (ECOG-1). Основной диагноз: рак левой молочной железы стадия Т4N1M0. Метастазы в легкие, печень, кости, внутригрудные лимфоузлы, поджелудочную железу. Лимфогенный канцероматоз. Сопутствующий диагноз: желчнокаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит в стадии ремиссии. Хронический панкреатит вне обострения. Киста правой почки.

Больна с 2009 г. 01.04.2009 выполнена радикальная мастэктомия слева по Маддену. Гистологическое заключение: железисто-солидная карцинома. Иммуногистохимия: ER++H=160, PR-Н=0, HER2-.

В послеоперационном периоде пациентке была проведена адьюватная полихимиотерапия в режиме САF (доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день, циклофосфан 500 мг/м2 в 1-й день, 5-фторурацил 500 мг/м2, в 1-й и 8-й дни, всего 5 курсов) и дистанционная гамматерапия на послеоперационный рубец и пути метастазирования (РОД – 2,5 Гр, СОД – 40–32–37 Гр).

С марта 2010 по ноябрь 2014 г. получала в адъювантном режиме летрозол в дозе 2,5 мг/сут.

В ноябре 2017 г. при компьютерной томографии (КТ) выявлено прогрессирование заболевания – метастазы в кости, канцероматоз легких, метастазы в печень. На исходной КТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства от 30.11.2017 в легких выявлено множество специфических очагов диаметром до 9 мм, а также увеличенные внутригрудные лимфатические узлы с измененной структурой: бронхопульмональные справа до 18×7 мм, паратрахеальные до 17×12 мм, узлы переднего средостения до 14×11 мм (рис. 1а). В печени гиподенсивные очаги округлой формы, кольцевидно накапливающие контраст: в S8 диаметром 8 мм, в S6 размером 12×11 мм, диаметром по 10 мм (рис. 1б). Множественные остеобластические метастазы в кости.

По данным сцинтиграфии костей скелета от 30.11.2017 определяются множественные метастазы в кости.

С учетом клинической картины заболевания и объективные данные принято решение о назначении больной рибоциклиба в комбинации с летрозолом.

С 28.11.2017 начат первый цикл терапии: рибоциклиб 600 мг 1 раз в сутки, летрозол 2,5 мг 1 раз в сутки. Переносимость терапии была удовлетворительной, показатели крови без клинически значимых отклонений. С учетом влияния рибоциклиба на интервал QTс проведен контроль ЭКГ. При контрольном исследовании интервал QTс составил 389 мс.

Второй курс терапии начат 29.12.2017. У пациентки сохранились жалобы на умеренную общую слабость, быструю утомляемость. Однако она отметила уменьшение одышки при физической нагрузке, появилась возможность ходьбы на более длительные расстояния. Сохранялись периодические боли в костях, проходившие без назначения анальгетиков. В общем анализе крови, биохимическом анализе крови, коагулограмме клинически значимых отклонений не выявлено. Интервал QTс – 367 мс.

С 26.01.2018 проведен третий цикл терапии. Состояние ЕСOG-0. Жалобы отсутствуют. Отмечает значительное улучшение общего самочувствия, повышение работоспособности. Одышку при физической нагрузке отрицает, практически прекратились боли в костях.

Клинико-лабораторные показатели без клинически значимых отклонений. В биохимическом анализе крови умеренно повышен уровень щелочной фосфатазы. Интервал QTCF – 394 мс.

22.02.2018 проведено контрольное КТ-исследование органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства. В легких отмечено выраженное усиление легочного рисунка со снижением пневматизации и наличием множественных (их количество уменьшилось) специфических очагов диаметром до 7 мм (ранее 9 мм).

Выявлены увеличенные внутригрудные лимфатические узлы с измененной структурой (рис. 2а): бронхопульмональные справа до 10×7 мм (ранее 18×17 мм), паратрахеальные до 8×6 мм (ранее 17×12 мм); в переднем средостении узлы не визуализируются (ранее 14×11 мм). В паренхиме печени визуализируются гиподенсивные очаги округлой формы, кольцевидно накапливающее контрастное вещество (рис. 2б): в S8 диаметром 6 мм (ранее 8 мм), в S6 размером 7×8 мм (ранее 12×11 мм), диаметром 6 и 5 мм (ранее по 10 мм).

Результаты КТ расценены как частичный ответ – резорбция опухоли на 31%.

С 23.02. по 15.05 2018 проведено еще 3 курса терапии комбинацией рибоциклиба в дозе 600 мг/сут с летрозолом 2,5 мг/ сут. Жалоб нет, ECOG-0. Клинико-лабораторные показатели без отклонений.

16.05.2018 проведено очередное КТ-исследование (рис. 3). В легких сохранялось усиление легочного рисунка со снижением пневматизации и наличием единичных (ранее множественных) специфических очагов диаметром до 7 мм; внутригрудные лимфатические узлы с измененной структурой: бронхопульмональные справа до 8×6 мм, паратрахеальные до 6×5 мм, в переднем средостении первоначально определенные лимфоузлы не визуализируются. В паренхиме печени очаговых изменений не выявлено. Резорбция очагов на 42%. Пациентка продолжает терапию.

Заключение

У пациентки в постменопаузе с РМЖ через 3 года после окончания адъювантной терапии летрозолом диагностирована генерализация процесса с наличием костных метастазов и висцеральным поражением. В данном клиническом опыте мы подтвердили быструю реализацию ответа на терапию рибоциклибом в сочетании с летрозолом. Частичный ответ зарегистрирован через 3 месяца (сокращение опухоли на 31%) с дальнейшей редукцией опухоли до 42% к 6-му месяцу лечения. Клинически значимое улучшение качества жизни и купирование болевого синдрома в костях отмечены уже к 8-й неделе терапии. Переносимость терапии удовлетворительная. Клинико-лабораторные показатели без клинически значимых отклонений, интервал QTс в пределах нормы.

Таким образом, пероральный высокоселективный ингибитор CDK4/6 рибоциклиб в реальной клинической практике представляет собой прекрасную терапевтическую опцию для пациенток с гормонозависимым HER2-негативным распространенным РМЖ.