METABOLIC SYNDROME AND INTESTINAL MICROBIOTA


L.V. Egshatyan (1), A.M. Mkrtumyan (1), L.A. Zvenigorodskaya (2)

(1) Department of Endocrinology and Diabetology SBEI HPE "Moscow State Medical Stomatological University n.a. A.I. Evdokimov" of RMH, Moscow; (2) SBHCI "Moscow Clinical Research Center" of Moscow Healthcare Department, Moscow
The article provides an overview of the current literature integrating experimental and clinical data on the role of the intestinal microbiota and its changes associated with metabolic syndrome. Microbiota is a specific indicator of macroorganism status responding to age-related, physiological, dietary, climatic and geographical factors by changes in qualitative and quantitative composition. All these changes affect the development of chronic systemic inflammation and metabolic disorders. It is obvious that control of homeostasis and normal metabolism is not possible without restoration of variety of intestinal microorganisms.

Введение

Метаболический синдром (МС) характеризуется комбинацией физиологических, биохимических, клинических и метаболических факторов, связанных с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа (СД2) [1]. Эксперты Всемирной диабетологической федерации артериальную гипертензию, гипергликемию натощак, дислипидемию (повышенные уровни триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности) и абдоминальное ожирение считают ключевым критерием определения МС, которые представляют значительную проблему для здравоохранения [2].

МС значительно распространен во многих странах и популяциях. Эпидемиологические исследования выявляют разную распространенность по всему миру – от <10 до 84% в зависимости от географического происхождения и состава исследуемой популяции, а также критериев оценки МС [1]. Ситуация по распространенности МС расценивается как пандемия ХХI в. со стойкой тенденцией к омоложению [3, 4].

Последние данные демонстрируют потенциальную роль микробиоты кишечника (МК) как патогенного фактора, ассоциированного с МС. Микробиота, скорее всего, – наша самая тесная связь с окружающей средой. В желудочно-кишечном тракте она в основном состоит из анаэробных бактерий трех видов – грамотрицательных Bacteroidetes, грамположительных Firmicutes и Actinobacteria [5]. МК предотвращает колонизацию патогенами [6], стимулирует пролиферацию эпителия кишечника и перистальтику [7], синтезирует витамины, гормоны, биогенные амины, а также регулирует накопление жира [8]. Качественные и количественные изменения МК связаны с различными клиническими состояниями, такими как ожирение [9], инсулинорезистентность (ИР) и СД2 [10], стеатогепатит [11], онкологические заболевания [12] и т.д. Видовой состав МК важен для создания оптимального гомеостаза и иммунного ответа. Изменение состава приводит к повышению бактериальных эндотоксинов, изменению соотношений короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), что стимулирует экспрессию провоспалительных цитокинов, вызывая развитие хронического системного вялотекущего воспаления (ХрСВ), и коррелирует с клиническими проявлениями многих заболеваний [13].

Высококалорийный рацион питания влияет на состав МК, повышая ее метаболическую активность с образованием энергии от съеденной пищи, способствуя усвоению питательных веществ и удлинению времени хранения в жировой ткани [14].

На сегодняшний день относительно хорошо изучены механизмы морфологических и функциональных изменений на фоне МС, однако вклад МК в этиологию и патогенез МС оказывается недостаточно изученным. Нет единого мнения о том, что собой представляет «типичная» МК при МС. Ограничения зависят от социокультурных особенностей в стране проживания, образа жизни, рациона питания, наследственности, возраста, количества выборки, а также метода исследования МК и т.д.

МК и ХрСВ

В настоящее время убедительно показано, что индуцируемый цитокинами острофазный ответ связан с дислипидемией, ИР, ожирением, атеросклерозом и т.д. [15]. Значительная роль в индукции ХрСВ отводится эндотоксину грамотрицательных бактерий – липополисахариду (ЛПС) и пептидогликанам, липотейхоевым кислотам грамположительных бактерий. Бактериальные эндотоксины представляют собой патогенассоциированные молекулярные паттерны, которые распознаются врожденным иммунитетом (рис. 1).

В последние годы оживленно дискутируется роль стимуляции рецепторов врожденного иммунитета молекулярными паттернами, что связано с повышенной секрецией цитокинов и развитием ХрСв. Toll-подобные рецепторы (TLR – Toll-like receptors) являются главными компонентами врожденной иммунной системы. Каждый TLR идентифицирует определенную группу паттернов за счет высокой специфичности их лигандов. У человека детально изучены TLR-2 и TLR-4. TLR-4 специфичны для ЛПС, находятся в большом количестве в жировой ткани, на мембране моноцитов, макрофагов, миелоидных, эндотелиальных, тучных клеток, клеток эпителия кишечника, что объясняет влияние ЛПС на различные ткани организма [16]. К лигандам TLR-4 относятся также насыщенные жирные кислоты [17].

К паттерн-распознающим рецепторам относят также мембранные рецепторы (CD14, CD18, селектины и др.) и растворимые молекулы, которые распознают ЛПС, например липополисахарид-связывающий белок (LBP – lipopolysaccharide binding protein) и компоненты системы комплемента. Посредством LBP липополисахариды связываются с протеином CD14. Его функция заключается в связывании ЛПС и формировании высокоаффинного рецепторного комплекса вместе с TLR-4 [18].

Таким образом, все эти рецепторы способны к распознаванию структур множества микроорганизмов и последующей активации ядерного транскрипционного фактора, инициирующего синтез воспалительных медиаторов. ХрСВ обусловливает развитие феномена «воспаления жировой ткани», проявляющегося инфильтрацией макрофагами, повышением секреции адипокинов, хемокинов. Увеличение инфильтрации жировой ткани макрофагами ведет к эктопическому накоплению липидов и ИР. Продукция интерлейкинов (ИЛ) макрофагами стимулирует липолиз в белой жировой ткани, что приводит к усилению глюконеогенеза.

Выявлено, что с ИЛ-6 и ИЛ-8 обратно ассоциируется представленность Clostridium кластера XIVa, Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii [19, 20] и положительно – Proteobacteria [19].

Однако нужно отметить, что развитие метаболической эндотоксемии связано не только и не столько с увеличением бактериальной нагрузки (особенно содержания условно-патогенных и патогенных видов), сколько с изменением проницаемости кишечного барьера. Установлено, что нарушение состава МК сопровождается повреждением белков, т.н. tight-junction – плотных контактов (ZO-1 и окклюдина), ответственных за эффективность барьерной функции кишечного эпителия [21] (рис. 2).

Таким образом, качественные и количественные изменения МК приводят к повреждению этих белков, патофизиологическим финалом которого на системном уровне становится развитие ХрСВ и ИР в печени, мышечной и жировой тканях, что способствует развитию ожирения, СД2, атеросклероза [22, 23].

МК и СД2

Первое свидетельство о влиянии МК на метаболизм глюкозы в эксперименте было опубликовано в 2004 г. [24]. На сегодняшний день наиболее полные работы по выявлению метагеномных маркеров СД2 сделаны в Китае [25] и Швеции [26]. Несмотря на некоторые расхождения, связанные с национальностью, диетой и приемом сахароснижающих препаратов, в этих исследованиях выявлено, что при СД2 меньше представленность бутират-продуцирующих бактерий (Roseburia и Faecalibacterium prausnitzii). Аналогичные данные были получены P.J. Pussinen и соавт. [27]. Более ранние клинические и экспериментальные исследования связывали ожирение и нарушение гликемии с изменением соотношения основных отделов – уменьшением Bacteroidetes и увеличением Firmicutes [28, 29].

В эксперименте и клинике выявлено, что еще до начала развития заболевания в тканях могут быть обнаружены живые грамотрицательные бактерии (Proteobacteria до 85–90%) у лиц с предрасположенностью к СД [30, 31]. Авторы предположили, что количество 16S-rDNA в крови может служить биомаркером развития СД [31].

Есть данные, согласно которым с активностью L-клеток кишечника, секретирующих глюкагон-подобный пептид-1, связаны бактерии Akkermansia muciniphila, которые составляют 3–5% общей численности микрофлоры. Они также образуют тесное симбиотическое сообщество с клетками, выстилающими внутреннюю поверхность кишечника, укрепляют кишечный барьер, уменьшая его проницаемость. Следовательно, снижение представленности A. muciniphila ассоциировано с метаболическими нарушениями и гипергликемией [32, 33].

МК и ожирение

Экспериментальные данные показали, что животные с ожирением имеют меньше бактерий Bacteroidetes и больше Firmicutes, чем худые [34]. В отличие от животных у человека данные неоднозначны, что объясняется влиянием многочисленных генетических и экологических факторов МК [35].

В исследовании R.E. Ley и соавт. выявлено, что при ожирении представленность Bacteroidetes снижается, а Firmicutes, наоборот, увеличивается [36]. Такие же данные получены P.J. Turnbaugh и соавт. [37].

H. Zhang и соавт. показали, что число бактерий семейства Prevotellaceae, относящегося к отделу Bacteroidetes, значительно снижается при ожирении. Соотношение основных отделов Firmicutes/Bacteroidetes отражает динамику массы тела – при увеличении числа Bacteroidetes человек с ожирением худеет. В своем исследовании H. Zhang доказал, что здоровый образ жизни нормализует МК и способствует поддержанию нормальной массы тела [38]. Однако в ряде исследований не подтвердили наличие таких ассоциаций и, наоборот, выявили противоположные [39] или вовсе не обнаружили связи между МК и массой тела [40].

В 2013 г. выявлено, что представленность грамположительной бактерии Oscillospira находится в обратной корреляции с индексом массы тела [41]. Эти данные были подтверждены в другом исследовании, где выявлено снижение численности Oscillospira у людей с ожирением [42]. У пациентов с избыточной массой тела, ожирением и СД2 снижена также представленность бактерий рода Bifidobacterium [43].

МК и атеросклероз

Помимо влияния ХрСВ на риск развития эндотелиальной дисфункции и атеросклероза данные исследований последних лет показали, что холиновая половина фосфатидилхолина насыщенных жиров пищи используется некоторыми кишечными бактериями для синтеза интермедиата триметиламина (ТМА), который быстро абсорбируется и окисляется ферментами семейства FMO (флавинмонооксигеназа) в печени до триметиламин-N-оксида (ТМАО), вызывающего развитие атеросклероза [44].

Использование кишечными бактериями триметиламинной группы холина для синтеза ТМА ставит вопрос о существовании подобных метаболических путей для аналогичных соединений, включающих эту группу. Одна из таких молекул – L-карнитин. С учетом сходства в структуре между L-карнитином и холином (рис. 3) выдвинута гипотеза, будто L-карнитин пищи, как холин и фосфатидилхолин, может стать источником TMA и TMAO и быть связан с атеросклерозом.

Данные о синтезе ТМАО из L-карнитина подтвердились в 2013 г. [44], хотя предшествовавшие эксперименты на крысах не выявили этой связи [45].

L-карнитин и холин-содержащие липиды составляют примерно 2% «западной» диеты [46, 47]. Рандомизированное исследование в течение 4,8 года показало 30%-ное снижение сердечно-сосудистых событий у людей, потребляющих средиземноморскую диету, по сравнению с людьми, следующими обычной диете [48].

Достоверное повышение уровней TMAO наблюдалось при доминировании бактерий Prevotella по сравнению с Bacteroides [49].

Коррекция дисбиотических нарушений и МС

Результаты проведенных исследований оправдывают поиск методов влияния на МК с целью лечения МС. Изучается несколько возможных направлений. Попытки модифицировать образ жизни показали положительные результаты. Выявлено, что уменьшение количества углеводов в рационе приводит к диетозависимому снижению представленности Firmicutes [50]. Анализ МК взрослых, у которых в рационе доминировали богатые растительной клетчаткой продукты, выявил большое разнообразие состава флоры и бóльшую представленность рода Prevotella по отношению к Bacteroides [51].

Накоплено значительное количество данных о применении пре-, пробиотиков, а также синбиотиков и полифенолов, за счет которых достигаются целенаправленные изменения МК. Эти добавки ведут к улучшению целостности кишечного барьера, уменьшению метаболической эндотоксемии и, соответственно, к улучшению метаболического статуса [52, 53].

Экспериментально выявлено, что у мышей с ожирением примерно в 3000 раз меньше бактерий рода A. muciniphila. При добавлении в корм культуры этих бактерий и доведении их содержания в организме до стандартного уровня мыши начинали худеть. При введении A. muciniphila уменьшалась ИР и наблюдалась коррекция индуцированной диетой гипергликемии за счет подавления глюконеогенеза [54].

В эксперименте и клинике продемонстрировано, что при ожирении после проведения желудочного шунтирования наблюдается снижение массы тела и увеличение представленности Gamma proteobacteria (Escherichia) и Verrucomicrobia (Akkermansia) [55].

В последнее время появляется все больше данных о метформин-индуцированных изменениях в МК. Метформин – патогенетический препарат первой линии в лечении СД2. Интересен факт, что метформин также приводит к увеличению содержания A. muciniphila. У экспериментальных мышей наблюдалось метформин-индуцированное его повышение и улучшение углеводного обмена [56].

При исследовании состава МК у мышей с диетоиндуциированным ожирением, как и ожидалось, на фоне лечения метформином отмечалось уменьшение метаболических нарушений: гликемии, общего холестерина и массы тела. Выявлено увеличение представленности бактерий A. muciniphila (на 12,44%) и Clostridium cochleatum (на 0,10%). На фоне лечения метформином были активированы 30 метаболических путей KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes – база данных по систематическому анализу функций генов). После исключения путей, связанных с диетическими изменениями, выявлено, что 18 были ассоциированы исключительно со специфическими эффектами метформина (включая метаболизм сфинголипидов и жирных кислот) [57].

В другом исследовании продемонстрировано, что метформин увеличивает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans и представленность Akkermansia в кишечнике, что усиливает синтез глюкагонподобного пептида-1, Т-регуляторных клеток (супрессоры различных иммунокомпетентных клеток) и снижает ХрСВ в жировой ткани животных с ожирением [58].

Заключение

С развитием молекулярно-генетических технологий появились новые факты о связи измененной МК не только с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, но и с метаболическими нарушениями. Очевидно, что поддержание гомеостаза и нормального обмена веществ невозможно без восстановления разнообразия нормальных ассоциаций микроорганизмов кишечника. Несмотря на доказанный эффект диетотерапии, пре- и пробиотиков, а также метформина, необходимы дальнейшие исследования с целью разработки дифференцированных схем воздействия на МК и достижения таким путем улучшения метаболизма и для лечения МС.


About the Autors


A.M. Mkrtumyan – Doctor of Medical Sciences, Prof., Honored Doctor of the Russian Federation, Head of the Endocrinological Service SBHCI MCRC of Moscow Healthcare Depatment, Head of the Department of Endocrinology and Diabetology SBEI HPE "Moscow State Medical Stomatological University n.a. A.I. Evdokimov" of RMH, Moscow; 8 (495) 688-97-82


Similar Articles


Бионика Медиа