THE EFFECTIVENESS OF ANTIBACTERIAL THERAPY IN COMPLEX TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS WITH THE MANIFESTATIONS OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME


S.S. Belous, I.L. Khalif, O.V. Golovenko, T.K. Korneva

FSBI "State Scientific Center of Coloproctology n.a. A.N. Ryzhikh" of RMPH, Moscow
The study was aimed to the evaluation of the efficacy of rifaximin in the treatment of patients with endoscopic remission of ulcerative colitis and the presence of symptoms similar to irritable bowel syndrome (IBS). The study included 37 patients with confirmed diagnosis of "ulcerative colitis". Quality of life was assessed by IBS-QOL questionnaire, and Beck’s questionnaire was used to assess the level of depression. All patients underwent feces analyses. As part of obligate microflora, number of bifidobacteria and lactobacilli using swab test method was estimated, as well as the presence of opportunistic pathogens of transient flora using dilution method and ELISA. After therapy with enterosoluble antibiotic rifaximin 800 mg per day for 9 days, incidence of IBS-like symptoms, quality of life and the composition of the luminal microflora of the colon were estimated. As a result of the therapy, marked improvement was noted: stool frequency decreased from 5.1 to 2.5 times a day; quality of life improved and levels of depression decreased; the frequency of complaints of IBS-like symptoms significantly decreased.

Язвенный колит (ЯК) – это хроническое заболевание толстой кишки, проявляющееся неспецифическим воспалением в ее слизистой оболочке. Периоды обострения при ЯК характеризуются кишечными кровотечениями, диареей, болями в животе, тенезмами и запорами (при дистальных поражениях) [1]. В период ремиссии интенсивность симптоматики уменьшается либо она исчезает полностью.

В некоторых случаях после проведенного лечения пациент с ЯК продолжает предъявлять жалобы на учащение стула (или запоры), боли в животе, вздутие, урчание. В отсутствие данных объективного обследования (колоноскопия, компьютерная томография) подобная симптоматика может наводить на мысль о наличии сохраняющегося воспаления в толстой кишке. Однако если обследование все-таки проводится, то чаще в толстой кишке пациента наблюдается эндоскопическая ремиссия. В этих случаях можно говорить, что на фоне ремиссии ЯК пациент предъявляет жалобы на наличие симптоматики, подобной при синдроме раздраженного кишечника (СРК) [3].

Возможных причин возникновения СРК-подобных симптомов может быть несколько. Наиболее часто это наличие микроскопического воспаления в слизистой оболочке толстой кишки, сохраняющееся иммунное воспаление [27], психоэмоциональный стресс, а также изменения в микрофлоре желудочно-кишечного тракта.

J. Keohane и соавт. [4] оценивали частоту встречаемости СРК-подобных симптомов у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в фазу ремиссии и их корреляцию с уровнем фекального кальпротектина. В результате соответствие Римским критериям-II было отмечено у 17 из 44 (38,6%) пациентов с ЯК. Уровень фекального кальпротектина был повышен в обеих группах, однако более выраженное повышение его уровня отмечено в группе пациентов с наличием СРК-подобной симптоматики, в связи с чем был сделан вывод, согласно которому причиной СРК-подобных симптомов может служить сохраняющееся неспецифическое воспаление.

Облигатная микрофлора кишечника способна формировать естественный барьер для патогенных микроорганизмов. В связи с этим любое ее количественное или качественное изменение может приводить к нарушению просветной экосистемы, включающей, с одной стороны, полноценное сообщество микробов-резидентов, с другой – нормальный формируемый здоровыми эпителиоцитами гликокаликс с адекватным количеством муцина.

В норме в двенадцатиперстной и тощей кишке общее количество микроорганизмов составляет 102–104 КФЕ (колониеформирующих единиц)/г химуса; в подвздошной и толстой кишке – порядка 1010 КФЕ/г содержимого и 1010–1012 КФЕ/г содержимого соответственно. Дисбиоз толстой кишки проявляется в дефиците бифидо- и лактофлоры и росте количественного содержания различных условно-патогенных микроорганизмов.

Микрофлора при ЯК может играть определенную роль в патогенезе и влиять на его течение:

  • патогенные микроорганизмы (например, Cl. difficile) могут вызывать обострения ЯК, ухудшать клиническую и эндоскопическую картину ЯК;
  • при наличии тяжелой атаки ЯК возможна транслокация микроорганизмов через кишечную стенку, что может приводить к сепсису;
  • патогенная и условно-патогенная флора может приводить к формированию резистентности к терапии кортикостероидами и аминосалицилатами;
  • патогенная микрофлора может приводить к усилению симптоматики при активном воспалении, а также при эндоскопической ремиссии ЯК.

Существуют различные методы коррекции микрофлоры, например, с помощью про-, пре-, симбиотиков и фекальных клизм. При ЯК часто используют антибактериальные препараты [13]. Возможным вариантом терапии может стать применение, например, рифаксимина-альфа [16].

Рифаксимин-альфа (Альфа Нормикс) имеет широкий спектр антибактериальной активности, воздействуя на большинство грамположительных и грамотрицательных как аэробных, так и анаэробных бактерий. Рифаксимин-альфа демонстрирует практически полное отсутствие всасывания в желудочно-кишечном тракте. Это было убедительно доказано в экспериментальных исследованиях на животных, а затем в клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентах с заболеваниями кишечника. Всасыванию рифаксимина-альфа препятствует наличие в его молекуле пиридоимидазо-группы, электрический заряд и ароматическое кольцо которой препятствуют прохождению через эпителий кишечника. Установлено, что при пероральном приеме рифаксимина-альфа натощак, в крови обнаруживается не более 0,4% от принятой дозы. Минимальное всасывание действующего вещества в плазму крови снижает риск возникновения системных побочных эффектов, внекишечных лекарственных взаимодействий с другими препаратами, а у пациентов с заболеваниями печени и почек нет необходимости в коррекции дозы. В последние десятилетия эффективность рифаксимина-альфа активно изучалась в зарубежных и Российских плацебо-контролируемых исследованиях, в том числе в лечении ВЗК [17]. Однако до настоящего времени ни разу не проводилось исследований, которые позволили определить, насколько рифаксимин-альфа эффективен в коррекции симптомов СРК на фоне эндоскопической ремиссии ЯК.

Целью нашей работы стало определение эффективности препарата рифаксимин-альфа (Альфа Нормикс) в терапии пациентов с эндоскопической ремиссией ЯК и наличием СРК-подобной симптоматики.

Материал и методы

В исследование были включены 37 пациентов с подтвержденным диагнозом ЯК, наблюдавшихся в ФГБУ ГНЦК МЗ РФ в 2012–2013 гг. С помощью эндоскопических методов исследования (колоно-, ректороманоскопия) была констатирована ремиссия воспалительного процесса. Возраст пациентов колебался от 18 до 65 лет (средний возраст – 33,51+/-11,36). Женщин было 20 (54%), мужчин – 17 (46%).

По распространенности поражения тотальный язвенный колит отмечен у 24 (65%) пациентов, левосторонний – у 13 (35%). У всех оценивалась частота встречаемости жалоб на СРК-подобные симптомы (боль в животе, усиливающаяся перед дефекацией и стихающая после нее, вздутие живота, примесь слизи в стуле, чувство неполного опорожнения прямой кишки). Изучалось также качество жизни с помощью опросника, оценивающего качество жизни пациентов с СРК – IBS-QOL (Irritable Bowel Syndrome – Quality of Life). Данный опросник включает 34 вопроса, ответ на каждый из которых оценивается по пятибалльной системе. Затем ответы суммируются и трансформируются в шкалу от 0 до 100%: чем выше показатель, тем лучше качество жизни. Перерасчет производится по формуле:

Результат=(сумма всех ответов – наименьшая возможная сумма ответов)/возможный диапазон исходной оценки*100.

Для оценки уровня депрессии использовался опросник Бека (Beck Depression Inventory – BDI). Этот опросник состоит из 21 группы утверждений. При ответе на каждый вопрос начисляется от 0 до 3 баллов (табл. 1).

Всем пациентам выполнен анализ кала на дисбактериоз. В составе облигатной микрофлоры оценивалось количество бифидо- и лактобактерий методом посева, а также присутствие условно-патогенных микроорганизмов транзиторной флоры методом разведений и ИФА (анализ на токсины А и В Cl. difficile).

После проведенного обследования всем 37 пациентам проведена терапия антибиотиком с минимальным всасыванием – рифаксимин-альфа (Альфа-Нормикс) в дозе 800 мг в сутки в течение 9 дней. После лечения оценены частота встречаемости СРК-подобных симптомов, качество жизни и состав просветной микрофлоры толстой кишки.

Результаты

Частота дефекаций на фоне лечения сократилась с 5,11+/-2,73 до 2,52+/-1,29 раза (р<0,05) в сутки. Все пациенты с ремиссией ЯК до лечения предъявляли жалобы на различные симптомы, характерные для проявлений СРК: вздутие живота, боль, усиливающаяся перед дефекацией и стихающая после нее, наличие примеси слизи в стуле, чувство неполного опорожнения прямой кишки. На фоне антибактериальной терапии рифаксимином-альфа число жалоб значительно сократилось. Клинические проявления на фоне лечения рифаксимином-альфа представлены в табл. 2.

При оценке качества жизни с помощью опросника IBS-QOL в исследуемой группе пациентов результат колебался от 20 до 65% (среднее значение – 35,29+/-11,13), однако на фоне терапии присутствовала тенденция к увеличению показателя качества жизни до 40,81+/-11,09 балла (показатели колебались в промежутке от 20 до 62%).

При оценке уровня депрессии по шкале BDI до и после терапии отмечено изменение соотношения числа пациентов с различной степенью выраженности депрессивных расстройств. Так, если до терапии отсутствие депрессивных расстройств имело место у 8 (22%) пациентов, то после терапии количество пациентов без депрессивных расстройств увеличилось до 17(46%). Легкая депрессия, отмечавшаяся до терапии у 15 (41%) пациентов, после терапии осталась приблизительно у такого же числа пациентов – у 13 (35%). Число пациентов с умеренной депрессией с 13 (34%) до терапии после терапии уменьшилось до 7 (19%). Показателей, соответствующих выраженной депрессии средней тяжести, не было ни у одного пациента ни до, ни после терапии. Тяжелая депрессия, которая до лечения была выявлена у 1 (3%) пациента, после проведенной терапии отсутствовала (табл. 3).

У всех пациентов оценивалось количество бифидо- и лактобактерий до и после терапии. С этой целью пациенты были условно разделены на 3 группы: группа с нормальным количеством бактерий (бифидобактерии – 108–109 КОЕ/г, лактобактерии 106–107 КОЕ/г), группа с отсутствием облигатных микроорганизмов и группа со снижением их количества. Полученные данные представлены в табл. 4.

В каждой группе оценивался уровень качества жизни по опроснику IBSQoL. Статистически достоверных различий получено не было (см. рис. 1).

Не отмечено статистически значимой связи между протяженностью поражения ЯК и количеством лакто- и бифидобактерий. Также не отмечено корреляции между количеством лакто- и бифидобактерий и уровнем качества жизни, однако обращал на себя внимание тот факт, что в отсутствие бифидобактерий имели место более низкие показатели уровня качества жизни по сравнению с остальными группами (21 балл при среднем показателе 35,29+/-11,13 до терапии и 40,81+/-11,09 балла после).

Оценивался уровень депрессии на фоне терапии рифаксимином-альфа в группах с различным содержанием облигатных микроорганизмов. Не отмечено статистически значимого снижения уровня депрессивного расстройства у пациентов с различным количеством облигатных микроорганизмов в кишечнике. Кроме того, нет взаимосвязи между степенью выраженности депрессии и количеством облигатных микроорганизмов. Полученные результаты представлены на рис. 2.

Не отмечено статистически значимой связи между протяженностью поражения ЯК и количеством бифидобактерий, а также корреляции между количеством бифидобактерий и уровнем качества жизни, однако обращал на себя внимание тот факт, что в отсутствие бифидобактерий отмечены более низкие показатели уровня качества жизни по сравнению с остальными группами (21 балл при среднем показателе 35,29+/-11,13 до терапии и 40,81+/-11,09 баллов после).

Оценивалось также количество и состав условно-патогенных энтеробактерий (табл. 4). До терапии у 10 (27%) пациентов отклонений от нормы выявлено не было, у 27 (73%) выявлены различные патогенные микроорганизмы. После проведенного лечения 34 (92%) пациентов наличия патогенных организмов и условно-патогенных в высоком титре выявлено не было. У 3 (8%) пациентов были выявлены изменения в составе микрофлоры.

Отмечена взаимосвязь между протяженностью поражения ЯК и наличием токсинов Cl. difficile А и В. Так, до лечения среди пациентов с отсутствующими в просветной микрофлоре бифидобактериями у 4 определен токсин А и В Cl. difficile, у 1 – токсин В. При снижении уровня бифидобактерий у 2 определен токсин В Cl. difficile, у пациентов с нормальным содержанием бифидобактерий у 3 определен токсин В. Протяженность поражения ЯК была тотальной для всех пациентов с выявленными токсинами Cl. difficile.

У 2 пациентов, в составе просветной флоры которых не определены лактобактерии, выявлены токсины А и В Cl. difficile, у 2 – токсин В. При снижении уровня лактобактерий у 2 пациентов был выявлен токсин В Cl. difficile. При нормальном содержании лактобактерий у 3 пациентов также выявлен токсин В, у 1 – токсины А и В. У этого пациента было левостороннее поражение, у всех остальных – тотальное. Единственный выявленный случай носительства токсина Cl. difficile после проведенной терапии был выявлен при нормальных показателях бифидо- и лактобактерий у пациента с тотальной протяженностью ЯК.

Обсуждение

Полученные данные позволяют выявлять некоторые закономерности в изменениях микрофлоры и проявлениях СРК-подобной симптоматики у пациентов с эндоскопической ремиссией ЯК. Так, вздутие живота, боли, примесь слизи в стуле и чувство неполного опорожнения прямой кишки считаются часто встречающимися жалобами со стороны пациентов в отсутствие эндоскопической активности ЯК. В оцениваемой нами группе каждый пациент имел одну или несколько подобных жалоб. До начала терапии обращало на себя внимание увеличение частоты дефекаций.

По критериям Truelove и Witts при ремиссии ЯК частота стула составляет менее 3 раз в сутки, в стуле не отмечается примеси крови (2). В нашем исследовании среднее число дефекаций в сутки составило 5,11+/-2,73 при условии отсутствия примеси крови в стуле.

Возможно, наличие подобных жалоб объясняется изменениями в просветной микрофлоре кишечника. В норме порядка 90% просветной флоры должны составлять бифидо- и лактобактерии, тогда как 10% должны приходиться на условно-патогенные микроорганизмы [21]. В проведенном нами исследовании выявлено, что по содержанию бифидо- и лактобактерий пациенты разделились на 3 приблизительно равные группы. Так, у трети пациентов уровень бифидо- и лактофлоры был нормальным, у трети – снижен, у остальных бифидо- и лактобактерии полностью отсутствовали. Если сравнить данные подгруппы между собой, в частности, по уровню качества жизни и выраженности депрессивных расстройств, обращает на себя внимание следующая тенденция: при полном отсутствии облигатной микрофлоры выявлен самый низкий уровень качества жизни. При оценке депрессивных расстройств, напротив, полное отсутствие симптомов депрессии отмечается у пациентов со снижением уровня облигатной флоры. В среднем уровень качества жизни был достаточно низким: 35,29+/-11,13% при максимально возможном результате 100%. Наличие депрессивных расстройств различной степени выраженности наблюдалось у 29 из 37 пациентов.

Довольно разнообразен состав условно-патогенной микрофлоры кишечника, выявленный у данной группы пациентов. К наиболее часто встречающимся микроорганизмам относятся золотистый стафилококк (7 пациентов), Citrobacter spp. (5 пациентов). Но все же самым частым остается носительство клостридий [26]. Так, у 4 пациентов выявлены токсины А и В Cl. difficile, у 6 – токсин В.

Частота встречаемости токсинов клостридии зависела от протяженности ЯК. Так, на фоне тотального ЯК встречались токсины А и В Cl. dfficile в различных сочетаниях (9 пациентов), тогда как при левостороннем поражении только в 1 случае имело место наличие вышеозначенных токсинов. После проведенной антибактериальной терапии только у 1 пациента с тотальным язвенным колитом продолжали выявляться токсины В Cl. difficile. На фоне проведенной антибактериальной терапии состав просветной условно-патогенной флоры значительно изменился: всего у 4 пациентов отмечалось наличие патогенных микроорганизмов в стуле. Cl. dfficile, сохранялся только у 1 пациента с исходным тотальным ЯК.

В исследовании была выявлена корреляция количества бифидо- и лакто- бактерий с качеством жизни и степенью выраженности депрессивных симптомов: при полном отсутствии облигатной микрофлоры отмечался самый низкий уровень качества жизни, тогда как при снижении уровня бифидо- и лактобактерий – полное отсутствие депрессивных симптомов. Это косвенным образом может быть объяснено тем фактом, что есть работы, доказывающие влияние бифидо- и лактобактерий на нормализацию показателей тревожности и депрессивности [25].

Исходя из средних цифр, уровень качества жизни на фоне терапии улучшился: с 35,29+/-11,13% до 40,81+/-11,09%. При этом число пациентов с признаками депрессивного расстройства значительно уменьшилось и стало составлять всего 54% (19 пациентов из 37 по сравнению с исходными 29).

Состав просветной условно-патогенной флоры тоже значительно изменился: всего у 4 пациентов отмечено наличие патогенных микроорганизмов в стуле. Самый часто встречающийся микроорганизм, Cl. difficile, сохранился только у 1 пациента с исходным тотальным ЯК.

На фоне выявленных подобных изменений менялась и клиническая картина: значительно (на 2/3) уменьшилось количество жалоб, предъявляемых на наличие СРК-подобной симптоматики. По сравнению с исходным количеством уменьшилось число дефекаций: с 5,11+/-2,73 до 2,52+/-1,29 (р<0,05).

Таким образом, можно сделать следующие выводы: состав микрофлоры кишечника в значительной степени влияет на наличие жалоб и качество жизни пациента. Так, у 27 (73%) пациентов с ремиссией язвенного колита и проявлениями СРК-подобной симптоматики были обнаружены патогенные и условно-патогенные микроорганизмы различных групп (кокки, энтеробактерии, грибки). При этом пациенты предъявляли жалобы на наличие симптомов, сходных с СРК: 22 (59%) пациента предъявляли жалобы на вздутие живота, 28 (76%) – на боль в животе, 17 (46%) – на наличие примеси слизи в стуле; 3 (8%) – на чувство неполного опорожнения прямой кишки. У этих пациентов отмечено низкое качество жизни (согласно опроснику IBS-QOL) и высокий уровень депрессивных проявлений (шкала BDI).

На фоне курса терапии невсасывающимся кишечным антибиотиком с минимальным всасыванием широкого спектра действия рифаксимином-альфа в дозе 800 мг в сутки в течение 9 дней была отмечена выраженная положительная динамика: частота стула снизилась с 5,1 до 2,5 раз в сутки; улучшилось качество жизни и снизился уровень депрессии; значительно снизилась частота жалоб на СРК-подобную симптоматику.


About the Autors


S.S. Belous - gastroenterologist, junior researcher at the Department for the study of inflammatory and functional bowel diseases
I.L. Khalif – MD, Prof., gastroenterologist, Head of the Department for the study of inflammatory and functional bowel diseases FSBI SSCC n.a. A.N. Ryzhikh of RMPH
O.V. Golovenko - MD, gastroenterologist, Head of the gastroenterological unit FSBI SSCC n.a. A.N. Ryzhikh of RMPH
T.K. Korneva – PhD in Biological Sciences, Head of the Laboratory of microbiology with a group of immunological studies FSBI SSCC n.a. A.N. Ryzhikh of RMPH


Similar Articles


Бионика Медиа