APPLICATION OF CEFIXIME IN PEDIATRIC PRACTICE


E.A. Yablokova, E.V. Frolkova, I.A. Dronov

SBEI HPE First MSMU n.a. I.M. Sechenov of RMPH, Moscow
The article presents a review of clinical studies analyzing the effectiveness of cefixime, semisynthetic III generation cephalosporin for oral use. The data of meta-analysis of the efficacy of a 10-day course of various cephalosporins compared with penicillin for streptococcal throat infection in children are presented. The evidence base for the treatment effectiveness of cefixime in urinary tract infections in children is considered. The article summarizes the experience of Russian and foreign clinical research showing that cefixime is highly effective and safe antibacterial drug. The fact that cefixime is administered once a day is essential for pediatric practice, and has a positive effect on the treatment compliance.

Введение

Практически каждый врач в своей практике решает вопросы, связанные с применением антибактериальной терапии. В современных условиях это очень непростая задача в связи с наличием массы доступных антибиотиков и динамически изменяющейся резистентностью к ним бактерий. Это приводит к неадекватному выбору стартовой антибиотикотерапии и как следствие – к селекции полирезистентных штаммов бактериальных возбудителей. Для педиатра выбор антибактериального препарата представляет особенную проблему. Оптимальный антибиотик должен не только иметь необходимый антимикробный спектр для данной клинической ситуации, но и быть высокобезопасным, а для пероральной формы желательно обладать хорошими вкусовыми свойствами.

Наиболее востребованными в клинической практике, в т.ч. в педиатрии, остаются β-лактамные антибактериальные препараты (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы). Цефалоспорины – наиболее обширный и разнородный по спектру антимикробной активности класс антибиотиков, в связи с чем принято разделять их на пять поколений. Первые три включают препараты парентерального и перорального применения, четвертое и пятое представлены только в парентеральных формах. В целом от первого к третьему поколению цефалоспоринов характерно расширение спектра действия в отношении грамотрицательных бактерий, но некоторое понижение активности в отношении грамположительных бактерий. Цефалоспорины четвертой-пятой генераций относятся к антибиотикам резерва и применяются при тяжелом течении инфекций, прежде всего госпитальных [1]. Цефалоспорины имеют высокий профиль безопасности и обладают широким терапевтическим диапазоном. У пациентов с аллергией на пенициллины может присутствовать перекрестная аллергия на цефалоспорины, но чаще она отмечается на цефалоспорины I поколения [2].

Антибиотик цефиксим – полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения перорального применения. Цефиксим активен в отношении ряда грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae. Препарат обладает высокой активностью в отношении многих грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, кишечных бактерий (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp. и др.), Neisseria spp. К цефиксиму устойчивы большинство штаммов Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp., внутриклеточные и анаэробные бактерии. Цефиксим обладает хорошей биодоступностью (после приема внутрь абсорбируется 40–50 % препарата независимо от приема пищи), создает высокие концентрации в крови и тканях. Пиковая концентрация в сыворотке крови достигается приблизительно через 2–6 часов после приема, а в тканях – через 6–7 часов. К важным отличиям цефиксима от большинства других пероральных цефалоспоринов относится длительный период полувыведения (3–4 часа), что дает возможность применять препарат 1 раз в сутки [1–3].

В соответствии со спектром антимикробной активности и фармакокинетическими параметрами основными показаниями к применению цефиксима являются инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзиллофарингит, острый средний отит), инфекции мочевых путей.

Цефиксим в лечении инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

Тонзиллофарингит является одним из наиболее частых поводов для обращения за медицинской помощью к педиатру. В большинстве случаев острый тонзиллофарингит – проявление острой вирусной инфекции и не требует назначения антибиотиков. В 15–36 % случаев острый тонзиллофарингит вызывается β-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА, Streptococcus pyogenes) [4–5].

В 2012–2013 гг. мы обследовали 119 детей с острым тонзиллофарингитом с помощью экспресс-теста на БГСА (Стрептатест) – положительный результат был получен от 19 % больных. В систематическом обзоре Кокрановского сотрудничества (2013), включившем десятки исследований, показано, что назначение антибиотиков при боли в горле существенно снижает вероятность осложнений – как поздних (острая ревматическая лихорадка), так и ранних (средний отит, синусит, перитонзиллярный абсцесс) [6].

Бактерии рода Streptococcus, в т.ч. БГСА, не способны продуцировать β-лактамазы, сохраняют абсолютную чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам. В то же время наблюдаются случаи резистентности БГСА к макролидам, линкозамидам, фениколам, тетрациклинам, сульфаниламидам [7–8]. С учетом стабильной активности в отношении БГСА пенициллины (феноксиметилпенициллин, амоксициллин) остаются препаратом выбора в терапии стрептококкового тонзиллофарингита [9–12].

Отмечаемая в 1980-х гг. нарастающая клиническая и микробиологическая неэффективность пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите [13] объясняется наличием в небных миндалинах пациентов ко-патогенных бактерий (стафилококки, анаэробы), которые продуцируют β-лактамазы, разрушают природные пенициллины и аминопенициллины [14–16]. Поэтому пациентам, недавно получавшим β-лактамные антибиотики, а также в случае рецидивирования тонзиллофарингита рекомендуется назначение ингибиторозащищенных аминопенициллинов и цефалоспоринов [9, 12].

В случае аллергии на β-лактамные препараты рекомендуется применение макролидов или линкозамидов [9–11]. Рекомендации по антибактериальной терапии при стрептококковом тонзиллофарингите, по данным современных руководств, можно представить в виде алгоритма (табл. 1).

Большой интерес представляет применение цефалоспоринов в лечении стрептококкового тонзиллофарингита у детей. Препараты данной группы устойчивы к действию многих β-лактамаз [2], они оказывают меньшее по сравнению с пенициллинами влияние на α-гемолитические стрептококки, что способствует более эффективной эрадикации БГСА [16]. Данные мета-анализа эффективности 10-дневного курса различных цефалоспоринов по сравнению с пенициллином при стрептококковом тонзиллофарингите у детей (более 7000 пациентов) показали, что цефалоспорины значительно превосходят пенициллин по клинической и микробиологической эффективности (p < 0,00001) (табл. 2) [17]. Одним из препаратов, показавших существенно большую, чем пенициллин, эффективность, является пероральный цефалоспорин III поколения цефиксим.

Еще одной причиной неэффективности пенициллина при стрептококком тонзиллофарингите служит комплаентность 10-дневного курса лечения, необходимого для эрадикации БГСА. В мета-анализе Кокрановского сотрудничества (более 13 тыс. пациентов) показана сопоставимая эффективность коротких курсов ряда антибиотиков по сравнению с 10-дневным курсом пенициллина при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей [18]. В частности, установлена сопоставимая эффективность 10-дневного курса пенициллина и 5-дневного курса цефиксима в рандомизированном исследовании, включившем 160 детей [19]. Удачная фармакокинетика препарата, позволяющая принимать его 1 раз в сутки, способствует повышению приверженности к лечению [20].

В отношении пневмококка цефиксим сохраняет активность только к пенициллин-чувствительным штаммам. Поэтому антибиотик не рассматривается в качестве препарата выбора для эмпирической терапии при инфекциях, часто вызываемых пневмококком (острый средний отит, риносинусит) [3]. По данным российского исследования антимикробной резистентности ПеГАС-III, цефиксим сохраняет высокую активность в отношении 93,2 % штаммов S. pneumoniae [21]. Результаты данных исследований свидетельствуют в пользу возможности использования цефиксима при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

Исследования последних лет, проведенные в разных странах, показывают, что цефиксим является наиболее активным пероральным препаратом в отношении H. influenzae и M. catarrhalis [22–24], что позволяет рассматривать этот антибиотик в качестве альтернативного препарата антибактериальной терапии инфекций верхних дыхательных путей [25]. Показано, что по клинической эффективности при остром среднем отите препарат не уступает ко-амоксиклаву и цефаклору [26, 27]. В ряде российских исследований также была показана эффективность цефиксима в лечении респираторных инфекций у детей [20, 28, 29].

Цефиксим в лечении инфекций мочевой системы

Инфекции мочевой системы (ИМС) широко распространены в детском возрасте [30–32], при этом в раннем детском возрасте эти заболевания нередко представляют диагностические трудности вследствие недостаточно характерной клинической картины. Нередко единственным симптомом служит лихорадка [32]. По зарубежным данным, ИМП страдают приблизительно 5 % лихорадящих младенцев [31].

Эффективность лечения и благоприятный прогноз ИМС определяются прежде всего проведением рациональной антибактериальной терапии. Основными возбудителями острых ИМП у детей являются представители семейства Enterobacteriaceae.

В педиатрической практике имеются определенные сложности при выборе антибактериальных средств лечения ИМС, что связано как с высоким уровнем резистентности основных возбудителей к аминопенициллинам, ко-тримоксазолу и цефалоспоринам I поколения [30], так и с ограничением к применению фторхинолонов (препаратов выбора для взрослых). При выборе препарата, режима и длительности его применения необходимо учитывать, что у детей изолированная инфекция нижних мочевыводящих путей встречается редко, особенно в первые годы жизни. В связи с этим во многих случаях лечения ИМС у детей недопустимо назначение антибактериальных препаратов, не создающих необходимых концентраций в паренхиме почек: нитрофураны, хинолоны, фосфомицин, нитроксолин. Таким образом, в современных условиях выбор антимикробных препаратов лечения ИМС ограничивается ингибиторозащищенными пенициллинами и цефалоспоринами II–III поколений. При тяжелых формах заболевания могут быть также использованы цефалоспорины IV поколения и карбапенемы (в виде монотерапии или в комбинации с аминогликозидами), а в отдельных случаях – фторхинолоны по витальным показаниям [1, 30].

Цефиксим активен в отношении многих клинически значимых бактерий; в частности, обладает высокой активностью в отношении подавляющего большинства представителей семейства Enterobacteriaceae [1, 2, 33]. Цефиксим обладает способностью накапливаться в моче, создавая очень высокие концентрации, которые многократно превышают минимальную подавляющую концентрацию большинства микроорганизмов, вызывающих ИМС. Согласно результатам российского мультицентрового исследования АРМИД-1, проведенного в 2000–2001 гг., основными возбудителями внебольничных ИМС у детей до 18 лет в России являются бактерии семейства Enterobacteriaceae (80,6 %), главным образом E. coli (в среднем в 53,0 % случаев) [30]. В данном исследовании было показано, что цефалоспорины III поколения имеют высокую активность в отношении ряда грамотрицательных возбудителей.

Многие исследования показали высокую чувствительность (> 96,6–99,9 %) E. coli, выделяемых при неосложненных внебольничных ИМС, к цефиксиму (меньшая резистентность отмечена только к фосфамицину) [34, 35]. В ряде доказательных клинических исследований показано, что цефиксим высокоэффективен в качестве стартовой терапии при ИМС у детей [36–38]. Показана сходная клиническая эффективность цефиксима и амоксициллина/клавуланата при ИМС у детей (84,2 и 82,4 %), при этом выявлена большая микробиологическая эффективность цефиксима – 100 и 69 % соответственно (р < 0,0001) [36].

Продемонстрирована эффективность и экономическая выгода пероральной терапии цефиксимом перед ступенчатой терапией. В многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании показано, что у детей первых двух лет жизни при ИМС эффективность терапии цефиксимом (в течение 14 дней) не уступает ступенчатой терапии цефотаксимом внутривенно и цефиксимом (3 и 11 дней соответственно). При этом стоимость ступенчатой терапии была почти в 2,5 раза больше [37]. Схожие результаты получены при сравнении 10-дневного курса цефиксима и ступенчатой терапии – цефтризоксим (первые 2 дня внутримышечно) [38]. В научной литературе изложены также данные, будто ступенчатая терапия, при которой на втором этапе применяется цефиксим, по эффективности не уступает курсу парентеральной антибактериальной терапии [39].

В пилотном клиническом исследовании показано, что цефиксим в низких дозах (2 мг/кг в сутки) может быть успешно использован в качестве длительной (6–12 месяцев) профилактики рецидивов у детей с хронической ИМС. При этом эффективность и переносимость цефиксима не уступали нитрофурантоину [40].

Заключение

Таким образом, оральный цефалоспорин третьего поколения цефиксим занимает широкую нишу в антибактериальной терапии в педиатрии. Антибактериальный спектр цефиксима позволяет успешно применять его при лечении инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, неосложненных инфекций мочевых путей.

В российских и зарубежных клинических исследованиях показано, что цефиксим является высокоэффективным и безопасным антибактериальным препаратом. Большое значение имеет то обстоятельство, что цефиксим принимается однократно в сутки, что положительно влияет на приверженность лечению. Для педиатрической практики также важно наличие на рынке специальной формы для детей. Препарат цефиксима Панцеф® выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, для детей старше 12 лет и гранул для приготовления суспензии, что дает возможность использовать его детям раннего возраста (с 6 месяцев).


About the Autors


E.A. Yablokova – PhD in Medical Sciences, Teaching Assistant at the Department of Childhood Diseases SBEI HPE "First MSMU n.a. I..M Sechenov", tel . 84992484021, e-mail: catcom@list.ru
E.V. Frolkova - PhD in Medical Sciences, Associate Professor at the Department of Childhood Diseases SBEI HPE "First MSMU n.a. I..M Sechenov", tel . 84992486479, e-mail: frolkova@mma.ru
I.A. Dronov - PhD in Medical Sciences, Assistant Professor at the Department of Childhood Diseases, physician and clinical pharmacologist at the University Children's Hospital SBEI HPE "First MSMU n.a. I..M Sechenov", tel . 84992486479, e-mail: dronow@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа