Проблемы контроля бронхиальной астмы (БА)

В 2006 г. Исполнительный комитет GINA (Global Initiative for Asthma) рекомендовал более рациональный подход к лечению БА, основанный на уровне ее контроля, а не на степени тяжести [1]. На первом визите врач должен определить тяжесть течения астмы и назначить лечение согласно ступени тяжести данного заболевания. Таким образом, на первом визите врач оценивает выраженность воспаления в бронхиальном дереве и назначает базисную противоастматическую противовоспалительную терапию. На последующих визитах он оценивает эффективность назначенного лечения с учетом достижения контроля БА (см. таблицу). Такой подход к оценке БА позволяет понять, правильно ли подобрано лечение. Течение заболевания можно считать контролируемым, если практически полностью отсутствуют все проявления БА (допускается наличие лишь отдельных симптомов и потребность в ингаляциях β2-адреноагонистов не чаще 2 раз в неделю), исходно высоки показатели функции внешнего дыхания (ФВД) – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) выше 80 % от должного – и отсутствуют признаки обострения. При частичном контроле у больных с показателями ОФВ1 ниже 80 % от должного, может возникать более частая потребность в ингаляциях β2-адреноагонистов короткого действия, ночные пробуждения или любые другие симптомы, перечисленные в таблице. Если же симптоматика астмы у пациента постоянная, имелось обострение заболевания за последний год наблюдения, велика потребность в β2-адреноагонистах, а также снижены показатели ФВД, течение БА следует считать неконтролируемым. В GINA-2006 подчеркивается, что увеличение потребности в препаратах неотложной помощи, особенно ежедневное их использование, указывает на утрату контроля астмы и необходимость пересмотра терапии. Необходимо подчеркнуть, что при ведении медицинской документации врач должен обосновывать отсутствие или наличие контроля по вышеперечисленным критериям. При обострениях БА врач также должен указывать объем ранее проводимой терапии, частоту использования препаратов по потребности и выяснять причины, приведшие к потере контроля.

Таблица.

Примечание. ПСВ – пиковая скорость выдоха.

Если течение БА не контролируется, в первую очередь необходимо разобраться в причинах. Прежде всего следует обратить внимание на правильность выполнения рекомендаций по приему препаратов (как базисных, так и по потребности) и контролю окружающей среды (устранение контакта с аллергенами при аллергической астме, уменьшение воздействия триггеров обострения). Такими триггерами могут быть некоторые сопутствующие заболевания (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, риниты, синуситы), хроническое рецидивирующее течение которых усугубляет тяжесть БА, а адекватное лечение приводит к улучшению ее контроля. Необходимо еще раз вернуться к рассмотрению диагноза: не исключено, неэффективность терапии объясняется тем, что пациент страдает не БА, а другим заболеванием со схожими симптомами, такими как хроническая обструктивная болезнь легких, дисфункция голосовых связок, обструктивное апноэ сна и др. И наконец, следующим шагом в достижении контроля над БА является повышение объема терапии на уровень вверх [1, 2]. К сожалению, как показывают данные фармакоэпидемиологических исследований, коррекция объема лечения больных БА проводится существенно реже, чем это необходимо, и во многих случаях неправильно [3, 4]. Оценка контроля предусматривает более рациональные подходы к выбору терапии и позволяет значительно быстрее решать задачи оптимизации терапии БА. В ранних вариантах GINA (1995, 2002) выбор терапии находился в строгой зависимости от оценки тяжести течения БА. Классификация степени тяжести течения БА, приведенная в GINA-2002, в бо`льшей степени опиралась на мнение экспертов, чем на объективные доказательства. Кроме того, тяжесть течения БА может изменяться с течением времени и зависит не только от характера заболевания, но и от ответа на лечение. Согласно концепции достижения контроля БА, лечение пациентов представляется как циклический процесс, который включает периодически повторяющиеся этапы:

• оценка текущего уровня контроля (контролируемая, частично контролируемая или неконтролируемая БА);

• назначение адекватной терапии для достижения (или поддержания) более высокого уровня контроля;

• прогнозирование рисков будущих обострений БА.

При прогнозировании будущих рисков врачам необходимо в первую очередь оценивать наличие или отсутствие обострений, показатели ФВД, а также возможные нежелательные лекарственные реакции. Важно подбирать такие препараты и методы лечения, которые не только могут обеспечить хорошее самочувствие пациента в текущий момент, но и гарантируют ему снижение рисков в будущем [2, 5].

Итак, оценка контроля БА должна быть многоплановой, что позволяет преодолевать эффекты недооценки врачами и пациентами симптомов заболевания. Для адекватной оценки симптомов и уровня контроля БА необходимо использовать опросники. По данным ряда исследований, многие пациенты с БА считали, что их заболевание хорошо контролируется. Однако при использовании специальных опросников по контролю астмы у них были отмечены выраженные симптомы этого заболевания [3, 4, 6].

В клинических исседованиях наиболее часто используется опросник AСQ (Asthma Control Questionnaire) [7–10]. Первоначальный вариант ACQ содержал 7 вопросов, а затем был принят вариант с 5 вопросами (ACQ-5), не включивший пункты по использованию β2-адреноагонистов по потребности и данные ФВД [8].

В исследовании НИКА была проведена оценка уровня контроля БА у 1000 больных из 26 амбулаторных лечебных учреждений 12 городов России. Уровень контроля оценивался клинически, с применением опросников ACQ-5 и ACT (Asthma Control Test). В качестве референтного метода применялась оценка симптомов и показателей спирометрии в соответствии с критериями GINA. В целом контролируемая БА отмечена у 23 % больных, частичный контроль и неконтролируемое течение заболевания – у 35 и 42 % пациентов соответственно. При диагностике уровня контроля лечащие врачи совершали ошибки в 49 % случаев. Применение тестов ACQ-5 и ACT обеспечивало более высокое и примерно сопоставимое качество оценки контроля (64 и 60 % адекватных оценок), однако при использовании ACT была отмечена систематическая погрешность в сторону завышения уровня контроля БА по сравнению с критериями GINA [11].

Стратегия лечения БА единым ингалятором (SMART)

Концепция SMART (Symbicort Maintenance And Relief Treatment) – стратегия лечения БА единым ингалятором – позволяет не только достигать контролируемого течения заболевания, но и предупреждать развитие обострений в будущем. Важной особенностью этой концепции является способность Симбикорта (будесонид + формотерол) в дозах 160/4,5 и 80/4,5 мкг быть не только базисным препаратом контроля воспалительного процесса, но и средством немедленного облегчения симптомов БА [12]. Таким образом, стратегия единого ингалятора состоит в том, что больной, применяющий Симбикорт в качестве базисной терапии (как правило, 160/4,5 мкг по 1 ингаляции утром и вечером), вместо дополнительных ингаляций β2-адреноагонистов короткого действия по потребности также использует Симбикорт. При ухудшении состояния потребность в бронхолитиках короткого действия для купирования симптомов возрастает, следовательно, заменив β2-адреноагонист Симбикортом, пациент не только эффективно купирует симптомы БА, но и восполняет дефицит глюкокортикостероидов (ГКС), на фоне которого обычно развивается обострение. Итак, применяя для купирования симптомов Симбикорт, больные БА увеличивают объем противовоспалительной терапии в ответ на самые ранние проявления БА при обострении. С другой стороны, как это было показано в клинических исследованиях, после стабилизации состояния потребность в дополнительных ингаляциях быстро исчезала, при этом общие дозы ингаляционных ГКС (ИГКС) оказывались в среднем меньше, чем при стандартных режимах дозирования [13–17].

Следует подчеркнуть, что эффективность данного метода контроля БА подтверждена клиническими исследованиями, в которых было доказано, что Симбикорт обладает необходимой быстротой достижения бронхолитического эффекта и безопасен в высоких дозах [18, 19].

Почему же именно Симбикорт выбран в качестве единого ингалятора для базисного лечения БА и купирования симптомов заболевания? Рассмотрим особенности компонентов Симбикорта.

Будесонид (Пульмикорт) является ИГКС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в массе клинических исследований, в т. ч. с участием детей в возрасте от 6 месяцев и старше [20]. Он имеет высокий терапевтический индекс, что связано со значимым сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике [21, 22]. Для будесонида доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим использованию будесонида 1 раз в сутки, является его ретенция в дыхательных путях в результате формирования внутриклеточного депо за счет обратимой эстерификации (образования эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21-м положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, значительно превышающей таковую других ИГКС [23–25].

Необходимо также отметить, что будесонид разрешен к применению при беременности (уровень доказательности В) по классификации FDA (Food and Drug Administration). Положительный эффект повышения доз будесонида при ухудшении течения БА продемонстрирован в исследовании А. Foressi и соавт. [26].

Таким образом, будесонид обладает следующими важными свойствами:

• эффективностью (способствует достижению контроля БА у большинства пациентов);

• безопасностью (отсутствуют системные эффекты в терапевтических дозах; длительное применение не влияет на конечный рост у детей, минерализацию костной ткани, развитие катаракты, не вызывает ангиопатию; допускается применение беременными, т. к. препарат не вызывает увеличения числа аномалий плода);

• хорошей переносимостью, быстрым началом действия;

• возможностью однократного применения;

• существенному снижению потребности в курсах системных ГКС в начале обострения и для купирования обострения.

Формотерол (Оксис) после длительного изучения его фармакологических свойств вошел в клиническую практику в конце 1990-х гг. Отличительными особенностями формотерола являются быстрое начало действия, что особенно важно для больных БА, и его 12-часовое действие. Согласно микрокинетической диффузионной теории G. Andersen [27], различие фармакологических свойств формотерола и сальметерола, другого пролонгированного β2-адреноагониста, во многом объясняется различием их удельной липофильности. Сальметерол быстро проникает в липофильный слой мембраны и затем медленно диффундирует к рецептору, обусловливая его длительную активацию и более позднее начало действия. Благодаря уникальной промежуточной липофильности – бо`льшей, чем у β2-адреноагонистов короткого действия, но меньшей, чем у сальметерола, формотерол образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду, а затем связывается с β-адренорецепторами, что обусловливает и быстроту наступления эффекта, и увеличение его продолжительности. Формотерол в отличие от сальметерола является полным агонистом β-адренорецептора: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в 4 раза, тогда как частичные агонисты увеличивают концентрацию цАМФ только в 2,0–2,5 раза, уступая полным агонистам по выраженности бронхолитического эффекта [28]. Ранее считалось, что данное обстоятельство не имеет существенного клинического значения, однако в ходе клинических исследований показано, что полный агонист β2-адренорецепторов (формотерол) может быть эффективным для больных БА, не отвечающих на лечение сальметеролом [29]. Кроме того, в экспериментах на изолированных бронхах установлено, что сальметерол (в отличие от формотерола) может выступать в качестве антагониста других β2-адреностимуляторов. В исследованиях in vitro было показано, что формотерол расслабляет гладкую мускулатуру на 85 %, тогда как сальметерол – лишь на 65 %. Спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола [23]. Ряд авторов считают, что неполное расслабление гладкой мускулатуры может усугублять воспалительный процесс в слизистой оболочке бронхов [13, 32].

Следует отметить, что более высокая бронхолитическая активность формотерола не сопровождается усилением побочных эффектов [31]. Это свойство важно подчеркнуть, т. к. фармакологическая особенность формотерола состоит в выраженной зависимости эффекта от дозы, т. е. при ее увеличении происходит дополнительная бронходилатация, что особенно важно для режима единого ингалятора. Для формотерола также характерен выраженный бронхопротективный эффект, что дает возможность рекомендовать его для профилактики бронхоконстрикции, обусловленной физической нагрузкой, контактом с холодным воздухом и т. д. [32].

Для препарата Оксис Турбухалер доказана возможность применения его в качестве средства купирования симптомов БА. Результаты исследований показали, что использование Оксиса в качестве препарата по потребности оказалось более эффективно, чем применение сальбутамола и тербуталина по показателю времени наступления первого обострения (первичный критерий эффективности) и влиянию на ФВД. По выраженности и частоте возникновения побочных эффектов Оксис по потребности оказался сопоставимым с β2-адреноагонистами короткого действия [33, 34]. Таким образом, имеется достаточно доказательств, что формотерол можно использовать в качестве эффективного средства по потребности, т. е. купирующей терапии, из-за быстроты наступления и продолжительного бронхорасширяющего эффекта. При этом его системные эффекты имеют продолжительность, аналогичную таковой β2-адреноагонистов короткого действия, что делает возможным применение формотерола в кумулятивной дозировке [35].

Стратегия лечения единым ингалятором с точки зрения достижения контроля БА

“Если выбран комбинированный ингалятор, содержащий формотерол и будесонид, он может применяться как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов. Было показано, что такой подход к лечению приводит к уменьшению обострений и улучшению контроля астмы у взрослых и подростков при относительно низких дозах препаратов (уровень доказательности А)”, – говорится в GINA-2006 и во всех последующих версиях. Клинические исследования и реальная клиническая практика показали, что использование Симбикорта в качестве единого ингалятора значительно эффективнее предотвращает обострения БА, чем применение более высоких доз ИГКС или комбинаций сальметерола и флутиказона, или Симбикорта в фиксированной дозировке. Кроме того, отмечено, что применение Симбикорта в режиме единого ингалятора в течение длительного времени (6–12 месяцев) способствует снижению частоты тяжелых обострений, обращений за медицинской помощью и госпитализаций. Важно отметить, что данный режим лечения резко снижает потребность в назначении пероральных ГКС. Кроме того, применение терапии единым ингалятором (Симбикорт) позволяло уменьшать больным потребность в ингаляциях для купирования симптомов БА, увеличивать число ночей без пробуждений и улучшать показатели спирометрии. Причем эти результаты были достигнуты при использовании более низких доз ИГКС [12–17]. Исследование CHAMPION, в котором приняли участие 7855 пациентов из 18 стран мира, подтвердило, что при лечении Симбикортом в режиме единого ингалятора риск обострений БА уменьшается на 15 %, а дозы ИГКС – на 27 % [36]. Показано, что терапия единым ингалятором снижает прямые и непрямые расходы на лечение больных БА [37].

Таким образом, стратегия лечения единым ингалятором нашла отражение в рекомендациях GINA-2006 и ее последующих вариантах: “использование комбинации быстро- и длительнодействующего β2-адреноагониста и ИГКС в одном ингаляторе (препарат и для контроля заболевания, и для купирования симптомов) эффективно в отношении поддержания высокого уровня контроля астмы и уменьшает обострения, требующие терапии системными ГКС и госпитализации. Положительный эффект, выражающийся в предотвращении обострений, по-видимому, является следствием раннего вмешательства на начальной стадии угрожающего обострения”.

Практические рекомендации по лечению Симбикортом в режиме единого ингалятора

Рассматриваемый метод удобен и понятен пациентам с БА. Особенно важно назначать этот метод лечения больным, которые забывают применять ИГКС или отказываются от их использования, т. к. не ощущают непосредственного эффекта от их применения. Метод не требует специального обучения больных по изменению дозировок: пациент просто применяет Симбикорт в определенной поддерживающей дозе, а также по потребности при появлении симптомов. Для изменения дозы не требуется специальной оценки симптомов, при ухудшении и улучшении состояния изменение доз происходит моментально, что более эффективно предотвращает обострения БА. Режим дозирования: выбор базисной дозы Симбикорта, как при традиционном подходе с учетом показателей ОФВ1 (препарат применяется утром и вечером), + Симбикорт по потребности (вместо короткодействующего β2-адреноагониста). Максимальная суточная доза Симбикорта составляет 12 ингаляций. В клинических исследованиях было показано, что около 60 % пациентов, получающих Симбикорт в режиме ингалятора в довольно короткие сроки имеют большое количество дней без дополнительных ингаляций, а средний прием препарата по потребности не превышал 1–2 ингаляции в сутки. В реальной клинической практике и по данным собственных наблюдений, пациенты правильно соблюдающие этот режим уже через 2-3 недели практически перестают нуждаться в дополнительном приеме Симбикорта или его прием не превышает 1-2 раз в неделю. Несмотря на то что стратегия лечения единым ингалятором более эффективна по сравнению с применением Симбикорта в фиксированной дозе, этот метод имеет свои ограничения.

Он не показан в следующих случаях:

• пациентам моложе 18 лет;

• при наличии ментальных проблем;

• пациентам, не использующим препараты для купирования симптомов БА при их появлении (для тех, кто не чувствует симптомов или склонен ничего не предпринимать, существуют эффективные альтернативные подходы к терапии).

Число таких пациентов во взрослой популяции больных БА не превышает 10–15 %.

К сожалению, многие пациенты терпят преходящие респираторные симптомы, а перемежающийся характер проявлений заболевания приводит к тому, что больные привыкают к ним и иногда это приводит к формированию выраженной обструкции. Данная проблема представляется весьма актуальной, т. к. в первую очередь свидетельствует о поздней диагностике БА и указывает на отсутствие взаимопонимания между врачом и пациентом.

Заключение

Терапия Симбикортом в режиме единого ингалятора является, прежде всего, методом достижения контроля над БА. Результаты многочисленных клинических исследований показали, что такой подход к дозированию Симбикорта оказывает положительное влияние на контроль астмы не только сегодня, но и в будущем, т. к. снижает риск развития обострений, при этом минимизируя как общий объем получаемой терапии, так и необходимость в применении системных ГКС. Для оценки контроля БА у пациентов, получающих Симбикорт в режиме единого ингалятора, как и для контроля БА в других лечебных режимах, следует использовать опросник ACQ. Важно подчеркнуть, что режим единого ингалятора не является методом лечения обострений БА. Терапия обострений проводится согласно выраженности симптомов и требует назначения других препаратов в специальных режимах.

Особое значение имеет средство доставки Симбикорта – турбухалер. Это многоразовый, управляемый вдохом ингалятор сухой пудры, который работает при скорости потока вдыхаемого воздуха, доступной большинству пациентов даже во время приступа. Новая версия турбухалера снабжена счетчиком доз и имеет более удобный мундштук. Незначительное количество носителя лекарства, с одной стороны, способствует хорошей переносимости лечения, но с другой – иногда вызывает беспокойство у пациентов, т. к. они практически не ощущают вкуса препарата. Однако быстрое наступление бронходилатации рассеивает все возможные сомнения больных. Тем не менее врач обязан обучить пациентов правильной технике ингаляции и предупредить об отсутствии вкусовых ощущений. Применение рассмотренного метода оказывает положительное влияние на качество жизни больных и способствует достижению долгосрочного контроля БА.