English
Печень играет основную роль в метаболизме лекарственных средств (ЛС), в связи с этим считается, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения этого органа. Многие исследователи под лекарственными поражениями печени (ЛПП) подразумевают ее повреждения, вызванные прямым или опосредованным воздействием ЛС или их метаболитов [1–4]. Непрерывно возрастающий поток сведений о гепатотоксическом действии (ГТД) многих ЛС свидетельствует о том, что ЛПП в настоящее время являются одной из важнейших проблем гепатологии. Известно более тысячи ЛС, способных вызывать ЛПП.
Эпидемиология ЛПП
По данным американских исследователей, побочные эффекты ЛС выступают в роли причинного фактора желтухи у 2–5 % стационарных больных, обусловливают 40 % гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25 % случаев фульминантной (острой) печеночной недостаточности (ОПН) [5–7]. В России опубликован ряд исследований по ЛПП, вызванным противотуберкулезными препаратами [8, 9] и нестероидными противовоспалительными средствами [8, 10]. В нашей стране острые ЛПП выявляются среди 2,7 % госпитализированных больных. Чаще всего ЛПП связаны с противотуберкулезными, антибактериальными препаратами, анальгетиками, гормональными, цитостатическими, гипотензивными и антиаритмическими средствами [11]. Во фтизиатрии частота медикаментозных поражений печени составляет от 15 до 20 % [9].
В последние годы частота ЛПП существенно увеличилась, что связано с множеством ЛС, отпускаемых в аптечной сети без рецепта, а также с отсутствием достаточной информации об их возможном побочном действии. Доказано, что при одновременном приеме 5 ЛС вероятность развития побочных эффектов составляет около 4 %, 5–10 препаратов – 10 %, 11–16 – 28 %, а 17–20 –54 % [8]. ЛПП является одной из основных причин ОПН в большинстве развитых стран мира. На рис. 1 представлены данные американских исследователей по ЛС, вызвавшим ОПН с дальнейшей трансплантацией печени в период с 1987 по 2006 г.
Патогенез ЛПП
При рассмотрении патогенеза ЛПП выделяют следующие механизмы действия лекарств:
• прямое ГТД на клетки печени;
• непрямое ГТД: токсические эффекты метаболитов ЛС, иммуноаллергические поражения печени.
Прямое гепатотоксическое действие
ЛС, в определенных дозах оказывающие непосредственное повреждающее влияние на печень, называют препаратами с облигатным ГТД. Для прямого ГТД характерны зависимость риска повреждения от дозы и воспроизводимость токсического эффекта [10]. Латентный период между введением препарата и развитием поражения печени относительно короток и имеет известную продолжительность.
Развитие ЛПП при приеме облигатных гепатотоксинов объясняется нарушением процессов их обезвреживания в организме. Это может наблюдаться, в частности, при превышении терапевтической дозы препарата с узким интервалом терапевтического действия, а также при снижении скорости детоксикации или выведения ЛС. К препаратам, обладающим прямым ГТД, относятся, например, изониазид, меркаптоприн, метотрексат, парацетамол, тетрациклин.
Механизмы действия прямых гепатотоксинов включают непосредственное повреждение клеточных структур, денатурацию белков, активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ). Для повреждения печени под влиянием прямых гепатотоксинов характерны гистологические изменения в виде некроза гепатоцитов и/или жировой дистрофии печени.
Прямое ГТД ЛС на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, что обусловлено ужесточением контроля над побочными эффектами лекарств. В качестве примера можно привести препарат галотан, запрещенный к применению из-за токсического действия на печень.
Непрямое гепатотоксическое действие
ЛС, способные оказывать непрямое повреждающее действие на печень, называют препаратами с факультативным ГТД. Для непрямого ГТД характерно отсутствие зависимости риска повреждения печени от дозы и невозможность его воспроизведения в эксперименте. Непрямое ГТД лекарств можно наблюдать лишь среди небольшой части принимающих их пациентов.
Латентный период между введением препарата и развитием гепатопатии имеет различную непрогнозируемую продолжительность, обычно составляя от нескольких недель до нескольких месяцев.
Развитие ЛПП при приеме факультативных гепатотоксинов объясняется образованием токсичных метаболитов или реакцией гиперчувствительности к препарату. Подобные реакции индивидуальной непереносимости называют идиосинкразией.
Повреждение печени вследствие реакций идиосинкразии (под действием непрямых гепатотоксинов) может развиваться по иммунологическому или метаболическому типу.
Метаболический тип повреждений связан с вмешательством необычных побочных продуктов метаболизма в клеточный обмен. Под их влиянием может наблюдаться, например, алкилирование или ацетилирование клеточных белков, развиваться дефицит синтеза АТФ, происходить связывание рецепторов и сульфгидрильных групп, взаимодействие с нуклеопротеинами (пример: амиодарон, обладающий большим периодом полувыведения).
Иммунологический тип ЛПП связывают с метаболитами, которые могут оказаться гаптенами для белков клеток печени, вызывая их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцитов, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоциты, запускающие механизмы иммунной гепатотоксичности. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.
В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембранах гепатоцитов присутствует несколько изоферментов Р450, индукция которых может приводить к образованию специфических антител при иммунном повреждении печеночных клеток.
Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с органелами гепатоцита.
Характерным признаком иммунологически опосредованного повреждения печени является наличие сопутствующих проявлений аллергии, таких как экзантема, зуд, артралгия, эозинофилия.
Для повреждения печени под действием непрямых гепатотоксинов характерны гистологические изменения в виде некроза, стеатоза, холестаза или опухолевой трансформации клеток печени, вторичной воспалительной инфильтрации. При иммунологическом типе повреждения нередко выявляются гранулемы и эозинофильная инфильтрация.
В ряде случаев патогенез ЛПП можно рассматривать как комбинированный: например, на фоне уже имеющегося токсического поражения печени образуются побочные “конечные продукты” с высоким повреждающим потенциалом.
Метаболизм ЛС в печени (гепатоците) можно представить следующей последовательностью:
• Фаза 1: гидроксилирование ЛС.
• Фаза 2: биотрансформация лекарственных метаболитов.
• Фаза 3: экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.
Фаза 1. Основная система, метаболизирующая ЛС, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов (гладкой эндоплазматической сети; рис. 2). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром-С-редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. ЛС подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации.
Система цитохромов Р450, локализованная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм ЛС. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что их еще больше. Человеку метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II и P450-III.
Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных ЛС конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1.
Фаза 2. Основными реакциями этой фазы являются нейтрализация, дезактивация, детоксикация гидрофильных и зачастую токсичных продуктов фазы 1 при помощи различных гидролаз и трансфераз. Промежуточные метаболиты с помощью ферментов семейств глутатион-S-трансферазы (GST), уридиндифосфатглукуронозилтрансферазы (UGT), N-ацетилтрансфераз (NAT) превращаются в полярные водорастворимые нетоксические продукты и выводятся из организма. Ферменты фазы 2 функционируют при любых путях поступления лекарств, осуществляя или завершая детоксикацию. Большинство указанных ферментов находится в гиалоплазме, часть из них локализована в мембранах эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Наиболее широка и многообразна активность семейства GST (GSTM1, GSTP1), а также NAТ, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков [13].
GST важна с точки зрения защиты гепатоцитов от нестабильных электрофильных соединений. Глутатионтрасферазы тесно связаны с цитохромом Р450 и быстро инактивируют активные метаболиты, образующиеся в I фазе метаболизма. Генетически обусловленный дефицит глутатионсинтетазы может повышать восприимчивость к токсическому действию ряда препаратов, включая парацетамол.
На рис. 3 представлены семейства цитохрома P450, которые участвуют в метаболизме ЛС (размер каждой секции диаграммы отображает процентное количество ЛС, метаболизируемых с помощью определенного цитохрома; фаза 1), и процентные количества ферментов, участвующих в процессе биотрансформации ЛС (фаза 2).
Фаза 3. Продукты биотрансформации ЛС могут выделяться с желчью или мочой. Способ выделения определятся многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.
Метаболизм ЛС происходит не только в гепатоцитах, но и в синусоидальных эндотелиальных клетках (ряд лекарственных препаратов проявляет селективную токсичность по отношению к ним).
Механизмы ЛПП
Повреждение клеток печени происходит в специфических структурах пораженных внутриклеточных органелл. Нормальный гепатоцит, представленный на рис. 4, может быть поврежден шестью способами (1–6). Нарушение внутриклеточного гомеостаза кальция приводит к разрушению фибрилл актина на поверхности гепатоцита. Это ведет к вздутию мембраны клетки (1), а в дальнейшем – к ее разрушению и лизису. При холестатических заболеваниях разрушение ворсинок актина (2) может происходить рядом с канальцем специфичной части клетки, ответственной за желчную экскрецию. Нарушение передачи в ворсинках актина мультирезистентного белка (MRP3) предотвращает экскрецию с билирубином органических элементов лекарственного препарата.
Многие гепатоцеллюлярные реакции активизируют гемсодержавший цитохром P450 (3), инициируя при этом высокоэнергетические реакции, которые могут приводить к образованию ковалентной связи ЛС с ферментом, таким образом создавая неактивные продукты метаболизма. Эти продукты в виде пузырьков (4) мигрируют к поверхности клетки и могут становиться причиной многогранного иммунного ответа, включающего цитолитические Т-лимфоциты и цитокины. Активация фактора некроза опухоли α является триггерным фактором запуска каскада межклеточных каспаз (5), который заканчивается программированным апоптозом клеток с потерей ядерного хроматина.
Некоторые препараты ингибируют функцию митохондрий гепатоцита двойным эффектом, снижая продукцию АТФ и ферментов дыхательной цепи (6). Свободные жирные кислоты не метаболизируются из-за дефицита аэробных механизмов, участвующих в накоплении лактата и реактивных продуктов окисления. Их накопление приводит к повреждению митохондриальной ДНК. Такая структура повреждения характерна для множества ЛС, включая нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, вальпроевую кислоту, тетрациклин и аспирин. Все они экскретируются в желчь и могут повреждать эпителий желчного протока.
Проникновение лекарств в гепатоцит зависит от липофильности медикаментов. Жировая растворимость является важнейшим фактором попадания ЛС в системную циркуляцию с диффузным проникновением в энтероцит. Лекарства с незначительной липофильностью плохо абсорбируются и экскретируются с каловыми массами, а в комплексе с протеином, обычно альбумином, обладают высокой способностью проникновения в различные ткани. Практически все ЛС, назначенные перорально, попадают в печень. Степень печеночной экскреции лекарств зависит от печеночного кровотока и активности ферментов, участвующих в их метаболизме.
Основные факторы развития ЛПП
Вероятность развития ЛПП зависит от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что она возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств.
Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск токсичности медикаментов. ЛС, являющиеся энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие других препаратов. В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. В частности, риск развития гепатита увеличивается для больных, одновременно принимающих рифампицин и изониазид. При этом гепатиты возникают в 5–8 % случаев, тогда как при монотерапии изониазидом и рифампицином их развитие отмечается среди 1,2 и 0,3 % больных соответственно.
Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций ЛС потенциально опасны. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия лекарств ежегодно умирают 48 тыс. больных. FDA сняло с регистрации несколько ЛС (в т. ч. прокинетик цизаприд) по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими медикаментами, приводивших в т. ч. и к летальным исходам.
• Основные механизмы взаимодействий лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохромов системы Р450.
• Примером опасного взаимодействия является недавно обнаруженное взаимодействие ингибиторов протонной помпы (ИПП) и клопидогрела, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопидогрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактивация клопидогрела происходит с участием CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых тем же цитохромом, может снижать антиагрегантный эффект клопидогрела. В мае 2009 г. были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарной смерти [14]. Примеры взаимодействия ЛС, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рис. 5.
Список лекарств, вызывающих лекарственные гепатиты, довольно значительный, но такие поражения печени встречаются сравнительно редко.
Гепатотоксические реакции, возникающие при применении салицилатов, тетрациклинов и антиметаболитов, зависят от дозы лекарств. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при воздействии любых медикаментов. Так, например, галотан, изониазид и парацетамол способны вызывать массивный некроз печени; метилдофа – острый или хронический гепатит.
ЛПП обычно проявляют себя бессимптомным повышением уровня печеночных ферментов, т. е. протекают субклинически, являясь “биохимической находкой” (безжелтушный вариант течения острого лекарственного гепатита). Дальнейший прием препаратов, вызвавших безжелтушный лекарственный гепатит, может приводить к развитию тяжелых лекарственных гепатитов, сопровождающихся желтухой.
В большинстве случаев осложнения со стороны печени проявляются изолированным повышением уровня аминотрансфераз без отчетливых клинических проявлений или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, метилдофа и амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиваться тяжелые гепатиты со смертельным исходом. Таким образом, на изолированное повышение активности аминотрансфераз необходимо обращать самое пристальное внимание, т. к. оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений ЛПП разнообразен: от небольшого бессимптомного повышения уровня аминотрансфераз до молниеносно манифестирующего гепатита и развития цирроза. Для человека ЛПП могут напоминать почти все существующие заболевания печени (рис. 6).
Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, могут протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К ЛС, обладающим способностью вызывать острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты. Фактором, способствующим переходу гепатита в хроническую стадию, является длительный прием лекарств.
Диагностика ЛПП
Диагностика ЛПП представляет собой сложную проблему.
Предлагается несколько критериев, содействующих уточнению диагноза и подтверждению лекарственного характера хронология возникновения осложнений;
• регресс клинической симптоматики после отмены лечения;
• рецидив осложнения после повторного введения препарата;
• отсутствие другой возможной этиологии;
• результаты лабораторно-инструментальных и морфологических исследований.
Хронологический критерий весьма показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства существенно различается – от несколько дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.
Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения – довольно четкий диагностический критерий. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызывавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.
В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.
К методам, позволяющим проводить дифференциальную диагностику ЛПП с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, лапароскопия с биопсией печени, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография). Большая роль в определении типа ЛПП принадлежит оценке биохимических проб печени с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности [1].
Для синдрома цитолиза при повреждении печени без холестаза и аутоиммунных нарушений характерно повышение в сыворотке крови уровней АЛТ и АСТ при нормальном содержании щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и γ-глобулинов. Для интралобулярного холестаза характерно повышение уровней АЛТ, АСТ, ГГТП, возможно ЩФ, но не более двух норм.
При экстралобулярном (дуктулярном) холестазе происходит повышение уровней АЛТ, АСТ, ГГТП, а также ЩФ в 2 и более раз. В случае аутоиммунного генеза ЛПП повышаются уровни АЛТ, АСТ, γ-глобулинов (в 1,5 и более раз), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), иммуноглобулинов.
Биохимическим маркером синдрома холестаза является повышение в сыворотке крови уровней ГГТП, ЩФ, в ряде случаев – общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением содержания ЩФ, не превышающим двукратный уровень нормы ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно увеличение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в 2 и более раз.
Для синдрома иммунного воспаления наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ типично увеличение содержания γ-глобулинов в 1,5 и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени, нередко – уровня альбуминов. Классификация поражений печени, основанная на критериях Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS), представлена в табл. 1.
Лечение ЛПП
Примерные схемы терапии основных ЛПП, которые, согласно данным [1], оказались достаточно эффективными, представлены в табл. 2.
Наиболее перспективным препаратом, воздействующим на основные звенья патогенеза внутрипеченочного холестаза, является Гептрал. Он представляет собой природное вещество S-аденозил-L-метионин, входящее в состав тканей организма и синтезируемое в печени.
Таким образом, диагностика медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии, проявляющейся желтухой и гепатомегалией. При этом существует настоятельная необходимость выявления лекарственных препаратов, применяемых в России и обладающих гепатотоксическим эффектом, описания клинических вариантов течения ЛПП, усовершенствования алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов и схем их лечения.
