Введение

Рак толстой кишки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей – в мире ежегодно выявляется около миллиона новых случаев колоректального рака [1]. Более чем 50 тыс. пациентов в России ежегодно устанавливается диагноз – рак толстой кишки [2], примерно 150 тыс. новых случаев выявляются в Европе и 150 тыс. – в США [3].

В России у каждого третьего заболевшего раком толстой кишки на момент постановки диагноза выявляются отдаленные метастазы, в первую очередь в печени (по данным зарубежных авторов, в 20–50 % случаев). Кроме того, до 55 % пациентов, получивших потенциально радикальное лечение по поводу рака толстой кишки, имеют риск прогрессирования заболевания в виде метастазирования. Печень в 25 % наблюдений является единственным органом, пораженным метастазами, и в таком
случае пациенты могут быть кандидатами на хирургическое лечение [2, 4].

Химиотерапия распространенного рака толстой кишки достигла существенного прогресса [4, 5], тем не менее в настоящее время единственным методом потенциально радикального лечения больных колоректальным раком (КРР) с метастазами в печени остается хирургический в виде резекции этого органа, а также методом локального воздействия на опухоль. Уровень 5-летней выживаемости в среднем составляет 25 %, но может достигать 35–58 % в группах с хорошим прогнозом [6]. К сожалению, у большинства пациентов после операции развивается рецидив заболевания [6–8], что требует комбинированного подхода к лечению больных раком толстой кишки с метастатическим пора-
жением печени.

Материал и методы

В хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина”
РАМН с 1990 по 2008 г. выполнено 527 резекций печени различного объема по поводу метастазов рака толстой кишки, из них 41 повторная резекция. Синхронно с первичным очагом метастазы в печени выявлены у 203 (38,5 %) пациентов. Мужчины и женщины подвергались резекции печени по поводу
метастазов КРР в печени одинаково часто — 48,6 и 51,4 %. Средний возраст пациентов составил 56,3 ± 10,0 лет (от 25 лет до 81 года).

Операции по поводу солитарных метастазов выполнены в 261 (49,5 %) случае, единичных (2–3 метастаза) –137 (26,0 %) пациентам, множественных — 129 (24,5 %) больным. В табл. 1 представлен объем вмешательств на печени и продемонстрировано, что в 60 % случаев выполены обширные
резекции. Повторные резекции осуществлены 41 пациенту, из них для 15 операция на печени также носила обширный характер.

Наиболее часто резекция печени осуществлялась по поводу небольших метастазов (размер наибольшего очага – до 5 см включительно) – в 306 (58,1%) случаях, у 132 (25,0 %) пациентов узлы были более 5 см, но менее или равны 10 см, у остальных 89 (16,9 %) больных размер удаляемых метастазов был более 10 см.

Чаще метастазы поражали правую долю печени – 231 (47,7 %) случай, в левой доле узлы были выявлены у 86 (17,7 %) пациентов. Билобарные метастазы диагностированы у 168 (34,6 %)
больных.

С 1997 г. в отделении после резекции печени стали использовать послеоперационную химиотерапию. В общей сложности ее получили 356 больных. В качестве адъювантной терапии 137 пациентов использовали комбинацию фторурацила и кальция фолината, 193 – оксалиплатина, фторурацила и
кальция фолината (FOLFOX – лейковорин, фторурацил, оксалиплатин). Остальные 26 пациентов в силу разных причин получили другие схемы химиотерапии. Химиотерапию по той или иной схеме начинали через 2–8 недель после операции на печени. Среднее число курсов, полученных больными, составило 4,5 (от 1 до 8). Уменьшение длительности лечения было обусловлено токсичностью (n = 8), прогрессированием (n = 11), отказом от продолжения лечения (n = 22).

В Алтайском филиале ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” РАМН с ноября 2005 по январь 2012 г. хирургическому лечению с дооперационной регионарной химиотерапией подвергнуты 106 больных с метастазами рака толстой кишки в печени. Мужчин – 51 (48 %), женщин – 55 (52 %). Чаще отмечалось билобарное поражение печени – 64 (60 %) больных. Размер максимального очага в печени колебался от 1,5 до 27 см, что в среднем составило 6 см. Множественные метастазы диагностированы у 50 (47 %) больных. Внепеченочные проявления наряду с метастазами в печени выявлены у 22 (21 %) больных, наиболее часто – в лимфоузлы ворот печени, 18 (17 %) больных.

Больные были разделены на две груп-пы в зависимости от схемы периоперационного противоопухолевого лекарственного лечения. В первой группе (62 пациента – 58 %) проведена внутриартериальная (в печеночную артерию) химиотерапия по схеме FOLFOX, во второй (44 пациента – 42 %) к аналогичной схеме химиотерапии добавлено внутриартериальное введение бевацизумаба в дозе 5 мг/кг массы тела больного. Число курсов – от 4 до 6 с интервалом 2 недели. Резекция печени выполнена через 4–6 недель после окончания химиотерапии. После резекции печени при наличии
ответа опухоли на дооперационную химиотерапию проведена аналогичная лекарственная терапия. Пациенты, у которых отмечено прогрессирование заболевания на проведение предоперационного регионарного лечения, адъювантная терапия проведена по схеме, включившей иринотекан вместо оксалиплатина (FOLFIRI). Число курсов предоперационной и послеоперационной химиотерапии в двух группах достоверно не различалось. Всем больным были выполнены обширные резекции печени, что отражает распространение опухолевого поражения
в печени.

В связи с инвазией опухоли печени, прилежащих органов и структур 16 (15 %) пациентам выполнены комбинированные резекции. Наиболее часто помимо резекции печени выполнялась резекция диафрагмы – 13 пациентов. При врастании опухоли в магистральные сосуды в двух случаях выполнена резекция нижней полой вены, в одном – резекция воротной вены.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программ GraphPad Prism 5, Statistica 7.0. Группы удовлетворяли критериям нормального распределения, поэтому сравнение количественных переменных проведено с использованием Т-критерия. Сравнение качественных переменных осуществлено с использованием критерия χ2 с поправкой Йейтса или точного критерия Фишера. Кривые дожития строились согласно методу Kaplan–Meier. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения выполнен с использованием логрангового критерия. Различия между сравниваемыми признаками считались статистически значимыми при значении р < 0,05.

Результаты исследования

Осложнения после вмешательств на печени в группе пациентов без предоперационной регионарной химиотерапии выявлены в 166 (31,5 %) случаях, погибли 17 (3,2 %) человек. Печеночная недостаточность развилась у 83 (15,7 %) пациентов, летальность от этого осложнения составила 1,3 % (7 пациентов). Сравнение непосредственных результатов обширных и экономных операций на печени выявило большую частоту осложнений в первой группе — 115 (36,0 %) против 27 (16,0 %), летальности – 14 (4,4 %) и 3 (1,8 %) соответственно, что объясняется большим объемом операции. Печеночная недостаточность после обширной резекции печени развилась у 79 (24,9 %) пациентов, после экономных – у 4 (2,4 %).

Желчеистечение и желчные свищи — второе по частоте осложнение при обширных резекциях печени 32 (10 %). При экономных резекциях это осложнение встречается гораздо реже – в 4 (2,4 %) случаях.

Полного лекарственного патоморфоза в группе пациентов с предоперационной регионарной химиотерапией нет (табл. 2), однако 5 (5 %) больных изначально были технически неоперабельными, индукционная терапия позволила выполнить им R0-резекции.

Таблица 2. Опухолевый ответ в зависимости от схемы дооперационного лечения.

Отмечено достоверное увеличение частичного противоопухолевого ответа – до 46 против 10 % – на фоне проведенной химиотерапии в группе, где использовался бевацизумаб. В этой группе имело место и уменьше-ние частоты прогрессирования заболевания более чем в 2 раза, но разница недостоверна; р = 0,11.

Послеоперационные осложнения в группе пациентов с неоадъювантной регионарной химиотерапией развились у 54 (51 %) больных. Ведущее место по частоте осложнений отведено печеночной недостаточности, 39 (37 %) больных. Второе место по частоте осложнений занимают желчные свищи, 12 (11 %) пациентов. Относительно высокий процент осложнений можно объяснить тем, что исключительно всем больным выполнены обширные резекции печени. Послеоперационная летальность
составила 2,8 % (3 пациента).

Дальнейшему анализу подвергнуты результаты лечения 357 пациентов без предоперационной регионарной химиотерапии (при этом 261 пациенту проведена адъювантная терапия). Критериями исключения послужили повторная резекция, нерадикальная операция, наличие внепеченочных метастазов, смерть в ближайшем послеоперационном периоде. В общий анализ также не были включены пациенты с периоперационной регионарной химиотерапией ввиду большего объема поражения (всем пациентам были выполнены обширные резекции печени), а отдаленные результаты
лечения этих больных будут показаны отдельно.

В зависимости от вида лечения (хирургического или комбинированного) больные разделены на две группы: резекция печени выполнена 96 пациентам, операция в сочетании с последующей химиотерапией – 261 больному. Проведена сравнительная характеристика этих групп. Не получено достоверного различия в распределении больных по возрасту, полу и локализации первичной
опухоли. Не выявлено и различий при сравнении большинства прогностических параметров, но при
этом в группе комбинированного лечения достоверно чаще (24,9 против 12,5 %, р = 0,017) диагностировались множественные узлы в печени (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика пациентов.

Пяти- и десятилетняя выживаемость в общей группе вне зависимости от наличия профилактической химиотерапии и прогностических факторов составила 37,4 и 24,3 %, медиана продолжительности жизни – 47 месяцев. Безрецидивная пяти- и десятилетняя выживаемость – 26 и 20,8 %, медиана
времени без прогрессирования достигла 23 месяцев (рис. 1).

Рисунок 1. Общая и безрецидивная выживаемость пациентов после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака.

Отдельно изучены результаты лечения в зависимости от вида лечения: хирургического или комбинированного, т. е. сочетание резекции печени с послеоперационной химиотерапией. В случае проведения адъювантной химиотерапии удалось добиться достоверно лучших результатов. Так, пятилетняя выживаемость в этой группе (261 пациент) составила 44,2 против 25,0 % в случае резекции печени без последующей химиотерапии (96 больных), медиана в первом случае достигла 53 месяцев, во втором – 26 (р < 0,0001, отношение рисков [ОР] = 0,49, 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,29–0,61). Полученные результаты убедительно показывают преимущество комбинированного лечения больных раком толстой кишки с метастазами в печени по сравнению с хирургическим (рис. 2).

Число метастазов в печени является важным прогностическим фактором, в связи с чем ниже показаны результаты анализа отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения пациентов с метастазами КРР в печени в зависимости от количества метастазов (рис. 3–5).

В группе пациентов с солитарными метастазами рака толстой кишки в печени, которым после операции проведена адъювантная химиотерапия (135 больных), актуриальная пятилетняя выживаемость составила 51,9 %, медиана продолжительности жизни достигла 63 месяцев (рис. 5). В отсутствие адъювантной химиотерапии медиана в 2 раза меньше – 32 месяца, пятилетняя выживаемость составила 29,9 %. Разница достоверна (р = 0,0013; ОР = 0,49; 95 % ДИ 0,29–0,61).

Проведен сравнительный анализ результатов хирургического и комбинированного лечения пациентов
с единичными метастазами КРР в печени. Пятилетняя выживаемость среди пациентов, которым адъювантная химиотерапия не проводилась (28 наблюдений), составила 16,5 %, в группе больных с профилактической химиотерапией (61 пациент) этот показатель значительно выше – 37,2 %;
медиана продолжительности жизни также больше во второй группе – 48 месяцев (против 26) (р = 0,0033; ОР = 2,34, 95 %; ДИ 1,429–6,013). Кривые выживаемости отражены на рис. 4.

Отдаленные результаты лечения пациентов с множественными метастазами рака толстой кишки в печени в зависимости от вида лечения отображены на рис. 5. Адъювантная химиотерапия в этой группе также позволила существенно улучшить отдаленные результаты (р = 0,0001; ОР = 0,2166;
95 % ДИ = 0,01157–0,1953).

Изучено влияние адъювантной химиотерапии в группах больных с зависимости от такого прогностического фактора, как размер опухолевого узла. На рис. 6 показаны результаты хирургического и комбинированного лечения 220 пациентов, у которых диаметр наибольшего метастаза не превышал 50 мм.

В случае проведения адъювантной химиотерапии (162 пациента) пятилетняя выживаемость достигла 51,8 %, медиана продолжительности жизни превысила 5 лет и составила 65 месяцев. При хирургическом подходе пятилетняя выживаемость достигла 26,1 %, медиана – 29 месяцев (р = 0,0001; ОР = 0,4502; 95 % ДИ 0,2293–0,6252).

При комбинированном лечении пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени среднего размера (51– 100 мм в диаметре) пятилетняя выживаемость составила 39 против 25 % при хирургическом подходе (рис. 7). Несмотря на то что медиана продолжительности жизни в первой группе в 2 раза выше, разница статистически недостоверна (р = 0,09; ОР = 1,637; 95 % ДИ 0,9022–3,959).

Аналогично проанализированы отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения пациентов с большими (10 см) метастазами рака толстой кишки в печени (рис. 8). В случае применения адъювантной химиотерапии медиана продолжительности жизни в этой прогностически неблагоприятной группе составила 30 месяцев (против 20 месяцев без профилактической химиотерапии), разница достоверна (р = 0,048; ОР = 0,4958; 95 % ДИ 0,1755–0,9914).

При локализации метастазов в одной доле печени прогноз лучше, чем при билобарном поражении. Актуриальная пятилетняя выживаемость при локализации очагов в одной доле (рис. 9А) в случае применения адъювантной химиотерапии составила 49,6 против 28,8 %, медиана – 60 месяцев (против 29 месяцев), разница достоверна (р = 0,0004; ОР = 1,915; 95 % ДИ 1,403–3,307). Добавление послеоперационной химиотерапии также позволило улучшить результаты резекции печени и при билобарных метастазах КРР (рис. 9Б).

Рисунок 9. Выживаемость больных с монолобарными и (9А) и билобарными (9Б) метастазами колоректального рака в печени в зависимости от вида лечения.

Дополнительно были оценены результаты комбинированного лечения в зависимости от вида адъювантной химиотерапии (рис. 10). Медиана продолжительности жизни в группе FOLFOX не достигнута (48 месяцев в группе FU/LV – фторурацил, лейковорин), 5-летняя выживаемость – 65,4
против 37,1 % (р = 0,0055; ОР = 0,52; 95 % ДИ 0,33–0,83).

Данные о выживаемости среди пациентов, перенесших комбинированное лечение с периоперационной регионарной химиотерапией, представлены на рис. 11.

Несмотря на увеличение медианы продолжительности жизни в группе с использованием схемы FOLFOX + бевацизумаб (32 месяца против 25), преимущество статистически недостоверно (p = 0,39, ОР = 0,76, 95 % ДИ 0,4–1,4), общая пятилетняя выживаемость в обеих группах составила около 10 %.

Обсуждение

Ежегодно в мире раком толстой кишки заболевают около 1 млн людей, и сохраняется тенденция к росту заболеваемости. У половины пациентов развиваются метастазы в печени (синхронно или после удаления первичной опухоли).

Резекция печени является оптимальным методом лечения данной группы пациентов, но не более 10–25 % больных могут быть оперированы. Пять лет и более живут четверть пациентов, подвергнутых резекции печени по поводу метастазов КРР, но в группах с хорошим прогнозом этот показатель
может достигать 58 % [6].

В нашем исследовании пятилетняя выживаемость пациентов, подвергнутых резекции печени по пово-
ду рака толстой кишки вне зависимости от прогностических факторов составила 37,4 %, медиана продолжительности жизни – 47 месяцев, безрецидивная пятилетняя выживаемость – 26 %, медиана времени без прогрессирования достигла 23 месяцев.

Адъювантная химиотерапия после резекции печени, выполненной по поводу метастазов рака толстой кишки, может улучшить отдаленные результаты лечения больных, что показано в рандомизированном исследовании. Группе из 86 пациентов после хирургического этапа проведено 6 курсов химиотерапии по схеме фторурацил 400 мг/м²

внутривенно струйно с предварительным введением кальция фолината 200 мг/м² внутривенно струйно 1–5-е дни, каждые 28 дней. В контрольную группу вошли 87 больных. Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость составила 51,1 и 33,5 % в группе больных с химиотерапией после резекции печени и 41,1 и 26,7 % в группе больных без адъювантной химиотерапии соответственно [12]. Получено достоверное увеличение показателей безрецидивной выживаемости при комбинированном лечении, однако разница в общей выживаемости оказалась статистически недостоверной.

Обнадеживают результаты исследования по изучению периоперационной химиотерапии в лечении пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени. В это исследование были включены 364 пациента с резектабельными метастазами в печени, в группе стандартного лечения выполнена
резекция печени, а в группе изучения назначена периоперационная химиотерапия FOLFOX4, 6 курсов до и 6 после операции. Резекция печени выполнена 152 пациентам группы хирургического лечения и 151 пациенту группы химиотерапии FOLFOX4 [13]. Получены неплохие отдаленные результаты: уровень трехлетней безрецидивной выживаемости в группе пациентов, получивших периоперационную химиотерапию по схеме FOLFOX4, составил 42,4 % (против 33,2 % в группе хирургического лечения, р = 0,025). Однако авторы исключили из анализа пациентов с числом метастазов более 4, а также больных, не ответивших на предоперационную химиотерапию.

В нашем исследовании изучено влияние пред- и послеоперационной химиотерапии на отдаленные результаты лечения пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени. Применение адъювантной терапии позволило их достоверно улучшить. Так, пятилетняя выживаемость в этой группе составила 44,2 против 25,0 % в случае резекции печени без последующей химиотерапии, медиана в первой группе достигла 53 месяцев, во второй– 26 (р < 0,0001; ОР = 0,49; 95 % ДИ – 0,29–0,61). Применение
химиотерапии после резекции печени оправданно в группах как с хорошим, так и с плохим прогнозом. Так, при множественных метастазах рака толстой кишки в печени медиана продолжительности жизни составила 48 месяцев (против 12 месяцев в хирургической группе). При метастазах более 10 см применение адъювантной химиотерапии позволило достичь медианы продолжительности жизни в
30 месяцев против 20 без профилактической химиотерапии (р = 0,048; ОР = 0,4958; 95 % ДИ = 0,1755–0,9914).

Добавление оксалиплатина к адъювантной химиотерапии улучшило отдаленные результаты комбинированного лечения. Медиана продолжительности жизни в группе FOLFOX не достигнута
(против 48 месяцев в группе FU/LV), пятилетняя выживаемость – 65,4 против 37,1 % (р = 0,0055; ОР = 0,52; 95 % ДИ = 0,33–0,83).

Напротив, добавление бевацизумаба к предоперационной регионарной химиотерапии по схеме FOLFOX не показало достоверного преимущества такой комбинации (медиана общей выживаемости – 32 против 25 месяцев, р = 0,39), хотя увеличило частоту частичных регрессов опухоли с 10 до 46 % (р = 0,0001).