Роль афлиберцепта в лечении метастатического колоректального рака


А.А. Мещеряков

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Афлиберцепт – один из последних таргетных препаратов, доказавших эффективность в лечении больных метастатическим колоректальным раком. Препарат зарегистрирован для второй линии лечения в комбинации со схемой FOLFIRI после применения оксалиплатин-содержащих режимов химиотерапии. В обзоре представлены общие сведения об опухолевом ангиогенезе, механизме действия афлиберцепта, результатах применения антиангиогенной терапии в первой и второй линиях лекарственного лечения диссеминированного колоректального рака.

Опухолевый ангиогенез развивается за счет нескольких механизмов. Наиболее изучены рецепторы VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста) и их лиганды (VEGF – vascular endothelial growth factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста). Среди рецепторов ангиогенеза наиболее важным считается VEGFR-2, в повышенном количестве экспрессируемый эндотелиальными клетками и циркулирующими костномозговыми эндотелиальными клетками-предшественниками. Лиганды VEGF представлены группой структурно близких молекул VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, а также PlGF (placental growth factor) [1]. Наиболее мощным медиатором опухолевого ангиогенеза является VEGR-A, также называемый просто VEGF. Несмотря на меньшую аффинность VEGF и VEGFR-2 по сравнению со сродством VEGF и VEGFR-1, именно рецептор VEGFR-2 отвечает за наиболее мощный ангиогенный сигнал [2]. Стимуляция VEGFR приводит к активации нескольких внутриклеточных сигнальных путей. Наиболее важными из них считаются MAPK (PLCgamma-PKC-Raf kinase-MEK-mitogen-activated protein kinase), ведущий к пролиферации, и PI3K (phosphatidy-linositol 3'-kinase) – Akt, увеличивающий выживание эндотелиальных клеток.

В сложный механизм неоангиогенеза также вовлечены рецепторы tie-2 и Notch. Рецепторы tie-2 отвечают за стабилизацию и созревание новых капилляров и экспрессируются на эндотелиальных клетках. Рецепторы tie-2 работают совместно с рецепторами VEGFR. Главными лигандами tie-2 являются ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2. Ангиопоэтин-1 работает как агонист, а ангиопоэтин-2 – как антагонист. Рецепторы Notch представлены группой notch-1, notch-2, notch-3, notch-4. Они стимулируются трансмембранными лигандами соседних клеток групп jagged и DLL (deltalike ligand). Лиганд DLL4 экспрессируется исключительно эндотелиальными клетками, а экспериментальная блокада сигнального пути notch-DLL4 играет критически важную роль. Экспрессия DLL4 имеет сложную регуляцию: VEGF приводит к повышению уровня DLL4, в свою очередь DLL4 осуществляет обратную отрицательную связь, предотвращая излишний ангиогенез.

В опухолевом ангиогенезе также принимают участие клетки, циркулирующие в кровотоке. В частности, популяции CD45+-гемопоэтических клеток экспрессируют эндотелиальные маркеры VEGFR, tie-2. Кроме гемопоэтических CD45- негемопоэтические предшественники эндотелиальных клеток, а также нейтрофилы и макрофаги могут обладать проангиогенным эффектом.

Клиническое применение антиангиогенных препаратов началось менее 10 лет назад [3]. Первым антиангиогенным препаратом был бевацизумаб, а первой опухолью с доказанной эффективностью – колоректальный рак [4]. На сегодняшний день уже три антиангиогенных препарата – бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб – доказали эффективность в лечении диссеминированного колоректального рака (дКРР).

Афлиберцепт – гибридный рекомбинантный белок, состоящий из экстрацеллюлярных доменов VEGFR1, VEGFR2 и Fc фрагмента человеческого IgG1. В результате афлиберцепт связывает лиганды VEGF-A и VEGF-B.

В предклинических исследованиях было показано, что афлиберцепт связывает VEGF-A приблизительно в 100 раз быстрее, чем бевацизумаб, и с более высокой аффинностью. Афлиберцепт также связывает PlGF. Считается, что PlGF может оказывать влияние на развитие резистентности к анти-VEGF-терапии. Таким образом, афлиберцепт не является аналогом бевацизумаба, а его создание стало результатом попытки увеличения эффективности антиангиогенной терапии.

Современная тактика лечения больных дКРР должна строиться на основании поставленной цели [5]. Клинические рекомендации ESMO выделяют четыре клинические группы: 1) группа больных, которым возможно выполнение R0-резекции; 2) больные с потенциально резектабельными метастазами опухоли; 3) группа с нерезектабельными метастазами опухоли, но требующая, как и при потенциально резектабельных метастазах опухоли, применения агрессивной лекарственной терапии; 4) пациенты с небольшим распространением метастазов и их медленным ростом, лечение которых требует лишь торможения прогрессирования опухоли. Но современная тактика не ограничивается только правильным выбором цели лечения. В нее встроены современные хирургические и лекарственные достижения, а именно: активное внедрение современной хирургии и появление новых противоопухолевых препаратов. Еще к одним существенным факторам относится применение полного спектра противоопухолевых лекарственных препаратов в процессе всего лечения.

Только выполнение всех указанных условий – правильно выбранная цель, применение современных достижений и полного спектра лекарственных препаратов – обеспечивает достижение современной медианы выживаемости больных дКРР в 30 месяцев. Интенсивная лекарственная терапия включает, как правило, анти-VEGF или анти-EGFR антитела, которые применяются совместно с различными схемами химиотерапии. В отличие от анти-EGFR антител анти-VEGF антитела применяются вне зависимости от мутационного статуса RAS в опухоли.

Единственным препаратом, зарегистрированным в настоящее время в первой линии лечения дКРР, является бевацизумаб. Его эффективность доказана рядом рандомизированных клинических исследований. Впервые эффективность добавления бевацизумаба к стандартной химиотерапии продемонстрирована в исследовании AVF2107, сравнившим химиотерапию по схеме IFL с комбинацией IFL и бевацизумаба [4]. Лечение комбинацией IFL и бевацизумаба проведено 411 больным, 402 – только IFL. Медиана общей выживаемости составила 20,3 и 15,6 месяца соответственно, относительный риск – 0,66.

В исследовании BICC-C, также изучавшем бевацизумаб и иринотекан в качестве первой линии лечения, больные получали FOLFIRI или mILF с бевацизумабом. Лечебные группы были небольшими, т.к. бевацизумаб был добавлен после изменения протокола. Тем не менее достигнуто статистически значимое увеличение общей выживаемости для режима mILF с бевацизумабом по сравнению с химиотерапией без бевацизумаба [6].

Эффективность бевацизумаба в комбинации с оксалиплатин-содержащими режимами не столь очевидна. Так, не удалось достичь улучшения общей выживаемости больных в нескольких исследованиях, например в протоколе NO16999, сравнившем добавление бевацизумаба к режимам FOLFOX и XELOX [7]. Добавление бевацизумаба статистически значимо увеличило только медиану выживаемости без прогрессирования в группе с бевацизумабом по сравнению с химиотерапией без бевацизумаба: 9,4 и 8,0 месяцев соответственно, относительный риск – 0,83. Применение бевацизумаба было эффективным при сочетании только с фторпиримидинами: капецитабином и лейковорином/5-фторурацилом. В рандомизированном исследовании MAX 471 больной получил лечение капецитабином в монотерапии, капецитабином с бевацизумабом или капецитабином, митомицином С и бевацизумабом. Медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 5,7 до 8,5 месяцев при добавлении бевацизумаба (относительный риск – 0,63) [8]. В другом рандомизированном исследовании, опубликованном F.F. Kabbinavar и соавт., показано статистически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) с 12,9 до 16,6 месяца при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией лейковорином и 5-фторурацилом по сравнению с химиотерапией без бевацизумаба (относительный риск – 0,79) [9].

Несмотря на далеко не полный список исследований с включением бевацизумаба, необходимо упомянуть последние протоколы FIRE-3 и CALGB 80405, наиболее обсуждаемые на последних конгрессах [10, 11]. Оба исследования были посвящены прямому сравнению эффективности бевацизумаба и цетуксимаба в комбинации со стандартной химиотерапией FOLFIRI и mFOLFOX6. В FIRE-3 включены пациенты только с опухолями без мутаций во 2-й экзоне KRAS. Ожидалось, что применение цетуксимаба может быть более эффективно для таких пациентов, что и было продемонстрировано при анализе ОВ: 25,0 месяцев в группе с бевацизумабом по сравнению с 28,7 в группе с цетуксимабом. В то же время не было отмечено разницы в частоте объективного эффекта и медиане времени до прогрессирования, что свидетельствует о высокой собственной эффективности FOLFIRI с бевацизумабом. В исследование CALGB 80405 также включены пациенты с опухолями без мутаций во 2-й экзоне KRAS. Медиана ОВ пациентов в обеих группах была одинаковой, достигнув 30 месяцев, в т.ч. в группе с бевацизумабом.

На основании рекомендаций ESMO первая линия химиотерапии должна применяться как можно дольше, в т.ч. за счет повторения (реиндукции) эффективной схемы химиотерапии. Вторая линия лечения подразумевает смену основного препарата в схеме химиотерапии [5]. Во второй линии терапии доказана эффективность двух антиангиогенных препаратов: бевацизумаба и афлиберцепта. Оба препарата показали достоверное увеличение ОВ во второй линии лечения дКРР. Бевацизумаб является стандартным препаратом второй линии для пациентов, не получавших лечение им в первой линии, а также после его эффективного применения ранее. Эффективность бевацизумаба после успешного применения в первой линии лечения показана в открытом рандомизированном исследовании ML18147 [12]. В исследование включены пациенты после любой стандартной химиотерапии первой линии с включением бевацизумаба. Выбор второй линии химиотерапии осуществлен лечащим врачом в соответствии со стандартами, принятыми в клиниках, участвовавших в исследовании (220 преимущественно европейских клиник). Лечение проводилось в режимах FOLFOX, FOLFIRI, FUFOX, CAPIRI, другими иринотекан- и оксалиплатин-содержащими комбинациями. Основным принципом второй линии лечения была смена оксалиплатина на иринотекан или наоборот. Больные рандомизировались в две группы: только стандартная химиотерапия или ее сочетание с бевацизумабом. Всего 820 больных приняли участие в исследовании: 409 больных – химиотерапия с бевацизумабом и 411 – только химиотерапия. При оценке эффективности лечения химиотерапия с включением бевацизумаба по сравнению с контрольной группой показала статистически значимое преимущество: медиана ОВ составила 11,2 и 9,6 месяца соответственно, относительный риск – 0,81.

Необходимо отметить, что дизайн протокола ML18147 не позволял включать больных с некоторыми неблагоприятными прогностическими факторами, например с ранним прогрессированием опухоли на первой линии химиотерапии (менее 3 месяцев), с длительностью химиотерапии первой линии менее 3 месяцев и после 3 месяцев прекращения бевацизумаба. В протоколе VELOUR применялись более широкие критерии включения [13]. В исследовании в качестве антиангиогенного препарата применялся афлиберцепт. Препарат назначался в комбинации с режимом FOLFIRI после химиотерапии первой линии с оксалиплатином. Допускалось применение в первой линии бевацизумаба. В исследование включены 1226 больных: 612 – в группу FOLFIRI с афлиберцептом и 614 – только FOLFIRI. В результате показано преимущество комбинации афлиберцепта и FOLFIRI по сравнению с контрольной группой: медиана ОВ 13,5 и 12,1 месяца соответственно, относительный риск – 0,81. Двухлетняя выживаемость в группе FOLFIRI с афлиберцептом составила 28% по сравнению с 18,7% в группе FOLFIRI без афлиберцепта. Кроме того, объективный ответ в группе FOLFIRI c афлиберцептом был значительно выше, чем в группе только химиотерапии (19,8 против 10,8%).

Недавно опубликованный подгрупповой анализ исследования VELOUR помог уточнить клинические критерии наиболее эффективного применения афлиберцепта [14]. Среди включенных в исследование больных, 10% имели неблагоприятный прогноз в связи с быстрым прогрессированием (в течение 6 месяцев) после окончания адъювантной химиотерапии с включением оксалиплатина. Прогностически неблагоприятная подгруппа включала кроме раннего прогрессирования индекс функционального состояния меньше ноля и более одной локализации метастазирования. Прогностически благоприятная подгруппа исключала больных с ранним прогрессированием после адъювантной химиотерапии. Кроме того, функциональное состояние должно было соответствовать нулю вне зависимости от распространения болезни или быть равным единице при не более чем одной локализации поражения. В результате проведенного анализа показано, что эффективность добавления афлиберцепта к FOLFIRI для больных с благоприятным прогнозом была существенно выше, чем в общей группе пациентов. Так, медиана ОВ увеличилась с 13,5 до 16,2 месяца при медиане времени до прогрессирования, равной 7,2 месяца (4,8 месяца в контрольной группе). Частота объективного эффекта также была выше и составила 24% (19,8% в общей группе).

Таким образом, антиангиогенная терапия при дКРР существенно улучшает результаты лечения. Новый препарат афлиберцепт показал хорошую эффективность во второй линии лекарственной терапии дКРР. Принимая во внимание общую выживаемость в исследовании VELOUR, афлиберцепт в комбинации с FOLFIRI рекомендуется для применения во второй линии лекарственной терапии дКРР.


Литература



  1. Hicklin D.J., Ellis L. M. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in the tumor growth and angiogenesis. J. Clin. Oncol. 2005;23:1011–27.

  2. Shibuya M., Claesson-Welsh L. Signal transduction by VEGF receptors in regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Exp. Cell Res. 2006;312:549–60.

  3. Ferrara N. et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:391–400.

  4. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2004;350:2335–42.

  5. Schmoll H., Van Cutsem E., Stein A. et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann. Oncol. 2012;23:2479–16.

  6. Fuchs C.S., Marshall J., Mitchell E., et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J. Clin. Oncol. 2007;25:4779–86.

  7. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J. Clin. Oncol. 2008;26:2013–19.

  8. Tebbutt N.C., Wilson K., Gebski V.J. et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group randomized phase III MAX study. J. Clin. Oncol. 2010;28:3191–98.

  9. Kabbinavar F.F., Schulz J., McCleod M. et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J. Clin. Oncol. 2005;23:3697–705.

  10. Heinemann V., von Weikersthal L.F., Decker T. et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(10):1065–75. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70330-4. Epub 2014 Jul 31.

  11. Venook A.P., Niedzwiecki D., Lenz Heinz-Josef et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J. Clin. Oncol. 2014;32: (suppl 5s; abstr LBA3)

  12. Bennouna J., Sastre J., Arnold D. et al., on behalf of the ML18147 Study Investigators. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomized phase 3 trial. www.thelancet.com/oncology Published online November 16, 2012, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70477-1.

  13. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. Published ahead of print on September 17, 2012, http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2012.42.8201

  14. Chau I., Joulain F., Iqbal S. U. et al. A VELOUR post hoc subset analysis: prognostic groups and treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer treated with aflibercept and FOLFIRI. BMC Cancer. 2014;14:605. doi: 10.1186/1471-2407-14-605.


Об авторах / Для корреспонденции


А.А. Мещеряков – к.м.н., с.н.с., ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва; e-mail: a_meshcheryakov@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа