Мочекаменная болезнь (МКБ; уролитиаз) – заболевание обмена веществ, которое вследствие нарушения физико-химического баланса мочи под действием эндогенных и экзогенных факторов проявляется образованием камней в мочевых путях; локализация конкрементов может быть различной – от чашечек почек до наружного отверстия уретры [1].

Риск развития МКБ составляет 5–10 %, заболеваемость мужчин в 3 раза выше, чем женщин. Среди урологических заболеваний МКБ занимает третье место по распространенности, составив 30–35 % [1–3].

Среди причин нефролитиаза необходимо выделить индивидуальные факторы и факторы внешней среды.

Индивидуальные факторы. Заболеванию более подвержены лица активно трудоспособного возраста – от 25 до 55 лет. Мужчины болеют в 3 раза чаще женщин [2–4]. В большей степени подвержены камнеобразованию европеоидная и монголоидная расы [4]. Для четверти больных МКБ является наследственным заболеванием. Наследуется семейный канальцевый ацидоз (предрасположенность к образованию камней из фосфата кальция) и цистинурия (предрасположенность к образованию цистиновых камней). На камнеобразование влияют также такие заболевания, как гиперпаратиреоз, почечный канальцевый ацидоз, гипертиреоз. На формирование кальций-оксалатных камней влияют заболевания эндокринной системы, желудочно-кишечного тракта. Нарушение пуринового обмена приводит к развитию уратного нефролитиаза [5–6].

Факторы внешней среды: географическое положение, климат, диета, прием жидкости, род деятельности.

Патогенез

Существует несколько теорий камнеобразования.

• Матричная – десквамация эпителия в результате развития инфекционного заболевания мочевыделительной системы приводит к формированию ядра будущего камня.

• Коллоидная – переход защитных коллоидов из липофильной формы в липофобную создает благоприятные условия для патологической кристаллизации.

• Ионная – недостаточность протеолиза мочи в условиях измененного значения pH.

• Кристаллизационная – образование камня в перенасыщенных растворах (моча).

• Ингибиторная – нарушение баланса ингибиторов и промоторов, поддерживающих нестабильность мочи.

Ни одна из вышеперечисленных теорий в настоящее время не является базовой. В последние годы проводимые исследования доказывают, что не химический состав ядра и самого камня, а различные изменения физико-химических свойств мочи определяют образование и рост конкремента [1]. Классификация мочевых камней по химическому составу. Камни неорганической природы – кальций-оксалатные, фосфатные, кальций-карбонатные. Рецидивы возникают в 70 % случаев при неполном удалении конкремента или в отсутствие лечения мочевой инфекции.

Камни органической природы – уратные и цистиновые. Рецидивы достигают 80–90 % случаев [6].

Лечение и профилактика МКБ

В зависимости от локализации и размеров конкремента, клинического течения заболевания лечение может быть консервативным или оперативным.

Профилактика МКБ остается малоизученной.

К консервативным методам лечения МКБ относят фармако-, дието-, физиотерапию, санаторно-курортное лечение.

Спазмолитическая (“камнеизгоняющая”) терапия показана при конкрементах мочеточника до 4–5 мм, не нарушающих пассаж мочи по верхним мочевым путям; частота отхождения конкрементов, согласно Европейской и Американской ассоциаций урологов, составляет до 85 % [7–8]. Как правило, терапия включает спазмолитики, нестероидные противовоспалительные и фитопрепараты. Назначение антибактериальных препаратов с учетом данных бактериологического исследования мочи и клиренса креатинина показано в случае присоединения инфекции мочевых путей.

Литолитическая терапия может быть направлена на профилактику рецидива камнеобразования и роста конкремента, а также на растворение камней (литолиз) [6, 9].

При нарушениях пуринового обмена (гиперурикемии, гиперурикурии) и с целью профилактики образования мочекислых камней назначают аллопуринол. Ингибируя ксантиноксидазу, он предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из последнего мочевой кислоты, уменьшает концентрацию мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма, способствует растворению имеющихся уратных отложений, предотвращает их образование в тканях и почках [5, 6, 9]. Для литолиза мочекислых камней применяют цитратные смеси, способствующие ощелачиванию мочи и растворению кристаллов мочевой кислоты. Доза препарата подбирается индивидуально для достижения диапазона рН мочи 6,2–7,0 [9].

При кальций-содержащих камнях c целью лечения и профилактики рецидивов заболевания применяют этидроновую кислоту (Ксидифон).

Ксидифон – препарат, относящийся к классу дифосфоновых комплексообразующих соединений, обладающих свойством регулировать обмен кальция в организме. Как и естественный регулятор обмена кальция, неорганический пирофосфат, синтетический его аналог дифосфонат нормализуют усвоение кальция в костях и препятствуют отложению его нерастворимых солей в мягких тканях [10–16].

МКБ с нарушением обмена кальция (кальциевый нефролитиаз) развивается в результате особого вида поражения тканей почечного эпителия – кальцифицирующего мембранолиза, при котором в основном разрушаются кислые фосфолипиды клеточных мембран (в частности, щеточных каемок), что ведет к высвобождению азотистых компонентов этих фосфолипидов: серина, этаноламина, фосфоэтаноламина, с образованием избыточного количества оксалата и фосфата, высвобождением ионов кальция и отложением его нерастворимых солей в клетках и просвете канальцев. Известно, что при кальциевом нефролитиазе имеет место недостаток выработки в организме неорганических пирофосфатов. С середины 1960-х гг. появились экспериментальные работы о возможности лечебного применения синтетических аналогов неорганических пирофосфатов – бифосфатов [17]. Ксидифон является калий-натриевой солью оксиэтилиденбисфосфоновой кислоты, оригинальный способ синтеза которой разработан в России. Зарубежные аналоги являются динатриевой солью указанной кислоты.

Ксидифон может применяться в комплексном лечении таких болезней, как МКБ и другие заболевания почек с нарушением обмена кальция (дисметаболическая нефропатия, интерстициальный нефрит), гипервитаминоз D, гиперпаратиреоз, в качестве средства, предупреждающего остеопороз иммобилизации и атопической бронхиальной астме. Кроме того, Ксидифон хорошо зарекомендовал себя как ускоритель выведения солей тяжелых металлов из организма.

Ксидифон принимают внутрь за 30 минут до еды в виде разведенного до 2 %-ного раствора, который получают добавлением к 1 части 20 %-ного раствора 9 частей дистиллированной или кипяченой воды (например, к 50 мл 20 %-ного раствора добавляют 450 мл воды), разведенный раствор хранят в холодильнике. Взрослым назначают по 1 столовой ложке 2–3 раза в сутки (0,3 г Ксидифона). Кратность приема – 3 раза в сутки.

Первичный курс лечения составляет 14 дней. При кристаллурии и наличии конкрементов в почках проводят 5 курсов с трехнедельными перерывами в течение 1–2 лет. Для профилактики рецидива камнеобразования препарат назначают до 2–6 месяцев.

Фармакологические свойства Ксидифона изучали при МКБ, интерстициальном нефрите, прогрессирующем оссифицирующем миозите, гипервитаминозе D, гиперпаратиреозе у человека и в эксперименте на животных. Выведение Ксидифона из организма происходит в первые 5–6 часов после однократного приема внутрь. В последующие 6 часов происходит плавное снижение скорости выведения препарата и уменьшение его влияния на предупреждение образования кристаллов солей кальция в моче. Это обусловливает необходимость 3-кратного введения Ксидифона в течение суток. Изучение фармакокинетики Ксидифона выявило различия в зависимости от двигательной активности больных, их возраста и способа введения препарата.

Установлено, что при приеме Ксидифона внутрь концентрация его в крови и моче ненадолго (в течение 1–2 часов) резко повышается, затем постепенно снижается и через 10–12 часов препарат не обнаруживается в моче. Всасывание Ксидифона из желудка составляет в среднем 1–2 % от вводимой перорально дозы. Соответственно снижению концентрации препарата в моче отмечается его лечебный эффект, и если в первые 2–3 часа после однократного приема Ксидифона кристаллы кальциевых солей в моче отсутствуют, то через 10–12 часов после однократного приема препарата кристаллы вновь появляются. При приеме препарата 3 раза в сутки отмечается нормализация уровня ионизированного кальция в сыворотке крови. Ксидифон снижает концентрацию ионизированного кальция и нормализует уровень общего кальция в крови не только при остеопорозе иммобилизации, но и при МКБ [18].

Раствор Ксидифона может вводиться по нефростомическому дренажу. Антеградное введение препарата обусловлено необходимостью предупреждения вторичного камнеобразования при перкутанных, реконструктивно-пластических операциях [19–20]. Процент всасывания Ксидифона через чашечно-лоханочную систему исследовался по выведению его с мочой из контрлатеральной почки пациентов с двусторонней нефростомией – при антеградном введении с одной стороны [21].

Изучена возможность применения Ксидифона в качестве раствора для орошения чашечно-лоханочной системы с целью проведения литолиза. Путем тщательного исследования фармакокинетики препарата было показано, что всасывание Ксидифона из чашечно-лоханочной системы происходит примерно в том же количестве, что и из желудка, и зависит от времени контакта промывающего раствора со слизистой оболочкой почечной лоханки [22, 23]. Кратковременное введение 0,5–1,0 %-ного раствора Ксидифона сочеталось с довольно быстрым (через 2–3 часа) его выведением из почек, что снижало эффективность литолиза. В связи с указанным недостатком в дальнейшем лечебная доза препарата вводилась в растворе низкой концентрации (0,2 % на физиологическом растворе) капельно, медленно в количестве 150–300 мл в течение 2–4 часов. При таком способе введения процент всасывания препарата в кровь составлял 1–5 %, а рецидивы не отмечены ни у одного из 25 пациентов с различными видами МКБ [23].

Третий способ введения – чрескожный – был использован не только пациентами с МКБ, но и больными остеохондрозом, прогрессирующим дерматомиозитом, невралгией. Препарат вводился с помощью электрофореза (15 минут) или аппликации (60 минут) раствора на марлевой салфетке в дозе 50–100 мг. Выведение с мочой Ксидифона за сутки при обоих способах введения составляло 3–5 % от количества препарата в салфетке [24]. Установлено, что равномерное выведение препарата в течение суток создает дополнительный положительный эффект постоянного присутствия Ксидифона в крови. Кроме того, Ксидифон выделяется с мочой в количестве 4–2 мг/сут в течение 2–3 дней. Это позволяет рекомендовать чрескожное введение препарата не ежедневно, а через 1–2 дня, что обеспечивает удобство при необходимости длительного лечения Ксидифоном. В результате чрескожного введения Ксидифона помимо местного анальгезирующего действия отмечается и общее – эффект регуляции нарушенного обмена кальция.

С клинической точки зрения чрезвычайно важными свойствами Ксидифона являются его способность стабилизировать клеточные мембраны, мембранопротекторные свойства с нормализацией гомеостаза кальция на уровне клетки. Показано, что Ксидифон, как и другие дифосфонаты, фиксируется на поверхности клеточных мембран, включается в их структуру, обеспечивая стабильность, устойчивость к спонтанному и ферментативному (под действием фосфолипаз) гидролизу фосфолипидного компонента мембран. Стабилизация мембранных структур является одним из основных механизмов нормализации гомеостаза кальция в клетках [14, 25]. В процессе поиска средств защиты при митохондриальной патологии был проведен эксперимент, подтверждающий влияние Ксидифона на митохондрии гладких мышц (мочевой пузырь) и на их контрактильную способность. Показано, что Ксидифон потенцирует энергозависимое накопление кальция во фракциях митохондрий, что свидетельствует о положительном влиянии Ксидифона на обмен кальция в митохондриях и на сократительную активность гладких мышц [26]. Наиболее изученной областью применения Ксидифона является МКБ, при которой эффективность Ксидифона доказана в качестве не только лечебного, но и профилактического средства. При приеме Ксидифона внутрь препарат обеспечивает выведение из организма оксалата и снижает его биосинтез. Это свойство Ксидифона позволяет предупреждать образование и отложение в почках нерастворимых кристаллов оксалата кальция. Образуя растворимый в воде комплекс с кальцием, Ксидифон предупреждает также образование кристаллов фосфата кальция с жирными кислотами, а также плохо растворимых солей с мукополисахаридами и другими метаболитами соединительной ткани, почти всегда обеспечивающими образование ядра будущего конкремента в мочевыводящих путях. Кроме перечисленных доказательств эффективности применения Ксидифона при МКБ он уменьшает сроки воспалительного процесса в почечной лоханке после хирургического лечения, предотвращая вторичное камнеобразование.

При морфологическом исследовании показано, что Ксидифон способствует ускорению процессов регенерации поврежденных тканей почки после интоксикации витамином D, а также паратгормоном, что, по-видимому, всегда имеет место при кальцификации почки, МКБ и дизметаболической нефропатии [27–29]. Отмечено не только положительное действие препарата (снижение лейкоцитурии, липидурии, ферментурии, кристаллурии), но и общее мембраностабилизирующее, противовоспалительное действие; наблюдается нормализация уровня кальция в сыворотке крови.

Установлено, что уже через неделю после начала лечения Ксидифоном независимо от способа введения достоверно снижается активность фосфолипазы С, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, креатинкиназы в моче при одновременном уменьшении липидурии, экскреции липидов, малонового диальдегида, кальциурии, фосфатурии, а также лейкоцитурии, что свидетельствует о противовоспалительном действии Ксидифона [19]. Начиная с 2–3-й недели после начала лечения нормализуется уровень ионизированного кальция, а также активности ксантиноксидазы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Ксидифон обладает мембраностабилизирующим действием, обусловленным, в частности, его способностью ингибировать ксантиноксидазу и фосфолипазы, гидролизующие мембранные фосфолипиды и нарушающие функции встроенных в мембраны транспортных ферментов [14, 15, 30–32].

Показано, что эффективность лечения различными препаратами зависит от многочисленных функциональных, органических, генетических и других факторов в каждом конкретном случае. Не вызывает сомнений актуальность поисков объективных методов оценки эффективности лечения у каждого больного, особенно при необходимости длительного применения препаратов. Один из методов – это определение фармакологического воздействия на звено патогенеза МКБ: активность АТФаз [28]. В ходе одного из клинических исследований отмечено умеренное увеличение активности АТФаз эритроцитов в среднем на 10–20 % по сравнению с исходным уровнем при наличии положительного клинического эффекта (уменьшение или исчезновение кристаллурии, снижение липидурии, улучшение микроскопической картины клеток мочевого осадка, улучшение самочувствия) [33]. Установлен ряд механизмов положительного действия Ксидифона при нарушении обмена кальция в мягких тканях, одним из которых являются мембранопротекторный эффект Ксидифона и опосредованная защита мягких тканей от кальцификации [10, 17, 31]. Как мембранопротектор Ксидифон оказывает мощное тормозящее действие на выделение медиаторов воспаления и аллергии – лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов, снижает степень дегрануляции базофилов (показатель уровня сенсибилизации организма), увеличивает содержание Т-супрессоров, снижает концентрацию иммуноглобулина Е в плазме и трансмембранное перемещение ионов кальция в стимулированных лейкоцитах [32].

Описано много других эффектов дифосфонатов, в частности Ксидифона. Получены данные о том, что в клетках животных дифосфонаты значительно снижают действие мутагенов [34–36]. Изученным является иммуномодулирующий эффект дифосфонатов. Показано, что они обладают выраженным тропизмом к тканям иммунной системы. Под влиянием метилендифосфоновой кислоты – МДФ (Ксидифона в меньшей степени) в иммунных клетках изменяются уровень биосинтеза ДНК, РНК, белка, активность некоторых ферментов обмена аденозина и АМФ. Фосфоновые и полифосфоновые аналоги неорганических пирофосфатов оказались ингибиторами РНК-полимераз в ядрах клеток тимуса, что объясняет их действие в качестве ингибиторов транскрипции у эукариот. С другой стороны, МДФ практически не оказывает влияния на поглощение и метаболизм аденозина в иммунных клетках. Показано также, что дифосфонаты приводят к торможению биосинтеза антител к Т-зависимым антигенам и ингибированию реакций клеточного иммунного ответа, что обусловлено влиянием их на функциональную активность Т-клеток. Некоторые авторы считают, что биохимической основой иммуномодулирующего действия дифосфонатов является торможение в клетке активности неорганической пирофосфатазы. Можно предположить, что иммуномодулирующий эффект Ксидифона отражает суммирование действия дифосфонатов на биохимические реакции, протекающие с участием неорганических пирофосфатов в иммунокомпетентных клетках и что в основе этого эффекта лежат накопление дифосфонатов в иммунной системе, структурное подобие между ними и неорганическим пирофосфатом. На моделях клеточного иммунного ответа показано, что дифосфонаты предотвращают развитие как системной, так и локальной форм реакции гиперчувствительности замедленного типа и не оказывают цитотоксического действия на иммунные клетки [34, 35].

На том же иммуномодулирующем эффекте основано применение Ксидифона, тем же частично объясняется противовоспалительное действие при заболеваниях почек [10, 33, 37, 38].

В процессе клинических исследований выявлено, что Ксидифон обладает нежелательной для организма человека способностью стабилизировать образующиеся в патологических условиях перекиси, однако ежедневный прием витамина Е (в физиологических дозах) в течение всего курса лечения Ксидифоном полностью снимает данное побочное действие препарата [39].

Ксидифон может быть использован как в комплексном лечении МКБ, так и при профилактике ее рецидивов в случае биохимического подтверждения наличия кальция в составе камней. Необходимо помнить, что у пациентов со сниженной функцией почек следует корректировать режим дозирования.

Для профилактики МКБ повторные курсы Ксидифоном проводят через 1,5–2,0 месяца. Длительное применение Ксидифона необходимо сочетать с периодическим (по месяцу через 2 месяца) назначением витамина Е, физиологических доз витамина D (короткими курсами), препаратов, содержащих магний (калия и магния аспарагинат), а при тяжелых заболеваниях костей и суставов у взрослых – с периодическим приемом нестероидных противовоспалительных средств [40, 41].

Таким образом, Ксидифон в настоящее время занял прочное место как лечебный препарат в терапии и профилактике МКБ. Интерес к данному препарату (и другим дифосфонатам) не ослабевает в связи с многообразием физиологических и лечебных эффектов, которые продолжают изучаться.