Secondary Prophylaxis Of Urolithiasis


E.A. Pronkin

RNSMU n.a. N.I. Pirogov, Moscow
Urolithiasis is the actual problem of modern urology. Surgical methods of treatment allow to remove the concretions from different parts of urinary tract, but do not solve the problem of stone formation in patients. In the management of patients with urolithiasis, prevention remains a poorly studied area. The article discusses various aspects of drug prevention of recurrence of urolithiasis with etidronic acid.

Мочекаменная болезнь (МКБ; уролитиаз) – заболевание обмена веществ, которое вследствие нарушения физико-химического баланса мочи под действием эндогенных и экзогенных факторов проявляется образованием камней в мочевых путях; локализация конкрементов может быть различной – от чашечек почек до наружного отверстия уретры [1].

Риск развития МКБ составляет 5–10 %, заболеваемость мужчин в 3 раза выше, чем женщин. Среди урологических заболеваний МКБ занимает третье место по распространенности, составив 30–35 % [1–3].

Среди причин нефролитиаза необходимо выделить индивидуальные факторы и факторы внешней среды.

Индивидуальные факторы. Заболеванию более подвержены лица активно трудоспособного возраста – от 25 до 55 лет. Мужчины болеют в 3 раза чаще женщин [2–4]. В большей степени подвержены камнеобразованию европеоидная и монголоидная расы [4]. Для четверти больных МКБ является наследственным заболеванием. Наследуется семейный канальцевый ацидоз (предрасположенность к образованию камней из фосфата кальция) и цистинурия (предрасположенность к образованию цистиновых камней). На камнеобразование влияют также такие заболевания, как гиперпаратиреоз, почечный канальцевый ацидоз, гипертиреоз. На формирование кальций-оксалатных камней влияют заболевания эндокринной системы, желудочно-кишечного тракта. Нарушение пуринового обмена приводит к развитию уратного нефролитиаза [5–6].

Факторы внешней среды: географическое положение, климат, диета, прием жидкости, род деятельности.

Патогенез

Существует несколько теорий камнеобразования.

• Матричная – десквамация эпителия в результате развития инфекционного заболевания мочевыделительной системы приводит к формированию ядра будущего камня.

• Коллоидная – переход защитных коллоидов из липофильной формы в липофобную создает благоприятные условия для патологической кристаллизации.

• Ионная – недостаточность протеолиза мочи в условиях измененного значения pH.

• Кристаллизационная – образование камня в перенасыщенных растворах (моча).

• Ингибиторная – нарушение баланса ингибиторов и промоторов, поддерживающих нестабильность мочи.

Ни одна из вышеперечисленных теорий в настоящее время не является базовой. В последние годы проводимые исследования доказывают, что не химический состав ядра и самого камня, а различные изменения физико-химических свойств мочи определяют образование и рост конкремента [1]. Классификация мочевых камней по химическому составу. Камни неорганической природы – кальций-оксалатные, фосфатные, кальций-карбонатные. Рецидивы возникают в 70 % случаев при неполном удалении конкремента или в отсутствие лечения мочевой инфекции.

Камни органической природы – уратные и цистиновые. Рецидивы достигают 80–90 % случаев [6].

Лечение и профилактика МКБ

В зависимости от локализации и размеров конкремента, клинического течения заболевания лечение может быть консервативным или оперативным.

Профилактика МКБ остается малоизученной.

К консервативным методам лечения МКБ относят фармако-, дието-, физиотерапию, санаторно-курортное лечение.

Спазмолитическая (“камнеизгоняющая”) терапия показана при конкрементах мочеточника до 4–5 мм, не нарушающих пассаж мочи по верхним мочевым путям; частота отхождения конкрементов, согласно Европейской и Американской ассоциаций урологов, составляет до 85 % [7–8]. Как правило, терапия включает спазмолитики, нестероидные противовоспалительные и фитопрепараты. Назначение антибактериальных препаратов с учетом данных бактериологического исследования мочи и клиренса креатинина показано в случае присоединения инфекции мочевых путей.

Литолитическая терапия может быть направлена на профилактику рецидива камнеобразования и роста конкремента, а также на растворение камней (литолиз) [6, 9].

При нарушениях пуринового обмена (гиперурикемии, гиперурикурии) и с целью профилактики образования мочекислых камней назначают аллопуринол. Ингибируя ксантиноксидазу, он предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из последнего мочевой кислоты, уменьшает концентрацию мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма, способствует растворению имеющихся уратных отложений, предотвращает их образование в тканях и почках [5, 6, 9]. Для литолиза мочекислых камней применяют цитратные смеси, способствующие ощелачиванию мочи и растворению кристаллов мочевой кислоты. Доза препарата подбирается индивидуально для достижения диапазона рН мочи 6,2–7,0 [9].

При кальций-содержащих камнях c целью лечения и профилактики рецидивов заболевания применяют этидроновую кислоту (Ксидифон).

Ксидифон – препарат, относящийся к классу дифосфоновых комплексообразующих соединений, обладающих свойством регулировать обмен кальция в организме. Как и естественный регулятор обмена кальция, неорганический пирофосфат, синтетический его аналог дифосфонат нормализуют усвоение кальция в костях и препятствуют отложению его нерастворимых солей в мягких тканях [10–16].

МКБ с нарушением обмена кальция (кальциевый нефролитиаз) развивается в результате особого вида поражения тканей почечного эпителия – кальцифицирующего мембранолиза, при котором в основном разрушаются кислые фосфолипиды клеточных мембран (в частности, щеточных каемок), что ведет к высвобождению азотистых компонентов этих фосфолипидов: серина, этаноламина, фосфоэтаноламина, с образованием избыточного количества оксалата и фосфата, высвобождением ионов кальция и отложением его нерастворимых солей в клетках и просвете канальцев. Известно, что при кальциевом нефролитиазе имеет место недостаток выработки в организме неорганических пирофосфатов. С середины 1960-х гг. появились экспериментальные работы о возможности лечебного применения синтетических аналогов неорганических пирофосфатов – бифосфатов [17]. Ксидифон является калий-натриевой солью оксиэтилиденбисфосфоновой кислоты, оригинальный способ синтеза которой разработан в России. Зарубежные аналоги являются динатриевой солью указанной кислоты.

Ксидифон может применяться в комплексном лечении таких болезней, как МКБ и другие заболевания почек с нарушением обмена кальция (дисметаболическая нефропатия, интерстициальный нефрит), гипервитаминоз D, гиперпаратиреоз, в качестве средства, предупреждающего остеопороз иммобилизации и атопической бронхиальной астме. Кроме того, Ксидифон хорошо зарекомендовал себя как ускоритель выведения солей тяжелых металлов из организма.

Ксидифон принимают внутрь за 30 минут до еды в виде разведенного до 2 %-ного раствора, который получают добавлением к 1 части 20 %-ного раствора 9 частей дистиллированной или кипяченой воды (например, к 50 мл 20 %-ного раствора добавляют 450 мл воды), разведенный раствор хранят в холодильнике. Взрослым назначают по 1 столовой ложке 2–3 раза в сутки (0,3 г Ксидифона). Кратность приема – 3 раза в сутки.

Первичный курс лечения составляет 14 дней. При кристаллурии и наличии конкрементов в почках проводят 5 курсов с трехнедельными перерывами в течение 1–2 лет. Для профилактики рецидива камнеобразования препарат назначают до 2–6 месяцев.

Фармакологические свойства Ксидифона изучали при МКБ, интерстициальном нефрите, прогрессирующем оссифицирующем миозите, гипервитаминозе D, гиперпаратиреозе у человека и в эксперименте на животных. Выведение Ксидифона из организма происходит в первые 5–6 часов после однократного приема внутрь. В последующие 6 часов происходит плавное снижение скорости выведения препарата и уменьшение его влияния на предупреждение образования кристаллов солей кальция в моче. Это обусловливает необходимость 3-кратного введения Ксидифона в течение суток. Изучение фармакокинетики Ксидифона выявило различия в зависимости от двигательной активности больных, их возраста и способа введения препарата.

Установлено, что при приеме Ксидифона внутрь концентрация его в крови и моче ненадолго (в течение 1–2 часов) резко повышается, затем постепенно снижается и через 10–12 часов препарат не обнаруживается в моче. Всасывание Ксидифона из желудка составляет в среднем 1–2 % от вводимой перорально дозы. Соответственно снижению концентрации препарата в моче отмечается его лечебный эффект, и если в первые 2–3 часа после однократного приема Ксидифона кристаллы кальциевых солей в моче отсутствуют, то через 10–12 часов после однократного приема препарата кристаллы вновь появляются. При приеме препарата 3 раза в сутки отмечается нормализация уровня ионизированного кальция в сыворотке крови. Ксидифон снижает концентрацию ионизированного кальция и нормализует уровень общего кальция в крови не только при остеопорозе иммобилизации, но и при МКБ [18].

Раствор Ксидифона может вводиться по нефростомическому дренажу. Антеградное введение препарата обусловлено необходимостью предупреждения вторичного камнеобразования при перкутанных, реконструктивно-пластических операциях [19–20]. Процент всасывания Ксидифона через чашечно-лоханочную систему исследовался по выведению его с мочой из контрлатеральной почки пациентов с двусторонней нефростомией – при антеградном введении с одной стороны [21].

Изучена возможность применения Ксидифона в качестве раствора для орошения чашечно-лоханочной системы с целью проведения литолиза. Путем тщательного исследования фармакокинетики препарата было показано, что всасывание Ксидифона из чашечно-лоханочной системы происходит примерно в том же количестве, что и из желудка, и зависит от времени контакта промывающего раствора со слизистой оболочкой почечной лоханки [22, 23]. Кратковременное введение 0,5–1,0 %-ного раствора Ксидифона сочеталось с довольно быстрым (через 2–3 часа) его выведением из почек, что снижало эффективность литолиза. В связи с указанным недостатком в дальнейшем лечебная доза препарата вводилась в растворе низкой концентрации (0,2 % на физиологическом растворе) капельно, медленно в количестве 150–300 мл в течение 2–4 часов. При таком способе введения процент всасывания препарата в кровь составлял 1–5 %, а рецидивы не отмечены ни у одного из 25 пациентов с различными видами МКБ [23].

Третий способ введения – чрескожный – был использован не только пациентами с МКБ, но и больными остеохондрозом, прогрессирующим дерматомиозитом, невралгией. Препарат вводился с помощью электрофореза (15 минут) или аппликации (60 минут) раствора на марлевой салфетке в дозе 50–100 мг. Выведение с мочой Ксидифона за сутки при обоих способах введения составляло 3–5 % от количества препарата в салфетке [24]. Установлено, что равномерное выведение препарата в течение суток создает дополнительный положительный эффект постоянного присутствия Ксидифона в крови. Кроме того, Ксидифон выделяется с мочой в количестве 4–2 мг/сут в течение 2–3 дней. Это позволяет рекомендовать чрескожное введение препарата не ежедневно, а через 1–2 дня, что обеспечивает удобство при необходимости длительного лечения Ксидифоном. В результате чрескожного введения Ксидифона помимо местного анальгезирующего действия отмечается и общее – эффект регуляции нарушенного обмена кальция.

С клинической точки зрения чрезвычайно важными свойствами Ксидифона являются его способность стабилизировать клеточные мембраны, мембранопротекторные свойства с нормализацией гомеостаза кальция на уровне клетки. Показано, что Ксидифон, как и другие дифосфонаты, фиксируется на поверхности клеточных мембран, включается в их структуру, обеспечивая стабильность, устойчивость к спонтанному и ферментативному (под действием фосфолипаз) гидролизу фосфолипидного компонента мембран. Стабилизация мембранных структур является одним из основных механизмов нормализации гомеостаза кальция в клетках [14, 25]. В процессе поиска средств защиты при митохондриальной патологии был проведен эксперимент, подтверждающий влияние Ксидифона на митохондрии гладких мышц (мочевой пузырь) и на их контрактильную способность. Показано, что Ксидифон потенцирует энергозависимое накопление кальция во фракциях митохондрий, что свидетельствует о положительном влиянии Ксидифона на обмен кальция в митохондриях и на сократительную активность гладких мышц [26]. Наиболее изученной областью применения Ксидифона является МКБ, при которой эффективность Ксидифона доказана в качестве не только лечебного, но и профилактического средства. При приеме Ксидифона внутрь препарат обеспечивает выведение из организма оксалата и снижает его биосинтез. Это свойство Ксидифона позволяет предупреждать образование и отложение в почках нерастворимых кристаллов оксалата кальция. Образуя растворимый в воде комплекс с кальцием, Ксидифон предупреждает также образование кристаллов фосфата кальция с жирными кислотами, а также плохо растворимых солей с мукополисахаридами и другими метаболитами соединительной ткани, почти всегда обеспечивающими образование ядра будущего конкремента в мочевыводящих путях. Кроме перечисленных доказательств эффективности применения Ксидифона при МКБ он уменьшает сроки воспалительного процесса в почечной лоханке после хирургического лечения, предотвращая вторичное камнеобразование.

При морфологическом исследовании показано, что Ксидифон способствует ускорению процессов регенерации поврежденных тканей почки после интоксикации витамином D, а также паратгормоном, что, по-видимому, всегда имеет место при кальцификации почки, МКБ и дизметаболической нефропатии [27–29]. Отмечено не только положительное действие препарата (снижение лейкоцитурии, липидурии, ферментурии, кристаллурии), но и общее мембраностабилизирующее, противовоспалительное действие; наблюдается нормализация уровня кальция в сыворотке крови.

Установлено, что уже через неделю после начала лечения Ксидифоном независимо от способа введения достоверно снижается активность фосфолипазы С, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, креатинкиназы в моче при одновременном уменьшении липидурии, экскреции липидов, малонового диальдегида, кальциурии, фосфатурии, а также лейкоцитурии, что свидетельствует о противовоспалительном действии Ксидифона [19]. Начиная с 2–3-й недели после начала лечения нормализуется уровень ионизированного кальция, а также активности ксантиноксидазы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Ксидифон обладает мембраностабилизирующим действием, обусловленным, в частности, его способностью ингибировать ксантиноксидазу и фосфолипазы, гидролизующие мембранные фосфолипиды и нарушающие функции встроенных в мембраны транспортных ферментов [14, 15, 30–32].

Показано, что эффективность лечения различными препаратами зависит от многочисленных функциональных, органических, генетических и других факторов в каждом конкретном случае. Не вызывает сомнений актуальность поисков объективных методов оценки эффективности лечения у каждого больного, особенно при необходимости длительного применения препаратов. Один из методов – это определение фармакологического воздействия на звено патогенеза МКБ: активность АТФаз [28]. В ходе одного из клинических исследований отмечено умеренное увеличение активности АТФаз эритроцитов в среднем на 10–20 % по сравнению с исходным уровнем при наличии положительного клинического эффекта (уменьшение или исчезновение кристаллурии, снижение липидурии, улучшение микроскопической картины клеток мочевого осадка, улучшение самочувствия) [33]. Установлен ряд механизмов положительного действия Ксидифона при нарушении обмена кальция в мягких тканях, одним из которых являются мембранопротекторный эффект Ксидифона и опосредованная защита мягких тканей от кальцификации [10, 17, 31]. Как мембранопротектор Ксидифон оказывает мощное тормозящее действие на выделение медиаторов воспаления и аллергии – лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов, снижает степень дегрануляции базофилов (показатель уровня сенсибилизации организма), увеличивает содержание Т-супрессоров, снижает концентрацию иммуноглобулина Е в плазме и трансмембранное перемещение ионов кальция в стимулированных лейкоцитах [32].

Описано много других эффектов дифосфонатов, в частности Ксидифона. Получены данные о том, что в клетках животных дифосфонаты значительно снижают действие мутагенов [34–36]. Изученным является иммуномодулирующий эффект дифосфонатов. Показано, что они обладают выраженным тропизмом к тканям иммунной системы. Под влиянием метилендифосфоновой кислоты – МДФ (Ксидифона в меньшей степени) в иммунных клетках изменяются уровень биосинтеза ДНК, РНК, белка, активность некоторых ферментов обмена аденозина и АМФ. Фосфоновые и полифосфоновые аналоги неорганических пирофосфатов оказались ингибиторами РНК-полимераз в ядрах клеток тимуса, что объясняет их действие в качестве ингибиторов транскрипции у эукариот. С другой стороны, МДФ практически не оказывает влияния на поглощение и метаболизм аденозина в иммунных клетках. Показано также, что дифосфонаты приводят к торможению биосинтеза антител к Т-зависимым антигенам и ингибированию реакций клеточного иммунного ответа, что обусловлено влиянием их на функциональную активность Т-клеток. Некоторые авторы считают, что биохимической основой иммуномодулирующего действия дифосфонатов является торможение в клетке активности неорганической пирофосфатазы. Можно предположить, что иммуномодулирующий эффект Ксидифона отражает суммирование действия дифосфонатов на биохимические реакции, протекающие с участием неорганических пирофосфатов в иммунокомпетентных клетках и что в основе этого эффекта лежат накопление дифосфонатов в иммунной системе, структурное подобие между ними и неорганическим пирофосфатом. На моделях клеточного иммунного ответа показано, что дифосфонаты предотвращают развитие как системной, так и локальной форм реакции гиперчувствительности замедленного типа и не оказывают цитотоксического действия на иммунные клетки [34, 35].

На том же иммуномодулирующем эффекте основано применение Ксидифона, тем же частично объясняется противовоспалительное действие при заболеваниях почек [10, 33, 37, 38].

В процессе клинических исследований выявлено, что Ксидифон обладает нежелательной для организма человека способностью стабилизировать образующиеся в патологических условиях перекиси, однако ежедневный прием витамина Е (в физиологических дозах) в течение всего курса лечения Ксидифоном полностью снимает данное побочное действие препарата [39].

Ксидифон может быть использован как в комплексном лечении МКБ, так и при профилактике ее рецидивов в случае биохимического подтверждения наличия кальция в составе камней. Необходимо помнить, что у пациентов со сниженной функцией почек следует корректировать режим дозирования.

Для профилактики МКБ повторные курсы Ксидифоном проводят через 1,5–2,0 месяца. Длительное применение Ксидифона необходимо сочетать с периодическим (по месяцу через 2 месяца) назначением витамина Е, физиологических доз витамина D (короткими курсами), препаратов, содержащих магний (калия и магния аспарагинат), а при тяжелых заболеваниях костей и суставов у взрослых – с периодическим приемом нестероидных противовоспалительных средств [40, 41].

Таким образом, Ксидифон в настоящее время занял прочное место как лечебный препарат в терапии и профилактике МКБ. Интерес к данному препарату (и другим дифосфонатам) не ослабевает в связи с многообразием физиологических и лечебных эффектов, которые продолжают изучаться.


About the Autors


Pronkin Evgeny Arturovich – PhD in Medical Sciences, Department of Urology RNSMU n.a. N.I. Pirogov. e-mail: dr.pronkin@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа