Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированной мочекаменной болезни. Часть 1


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.6.37-46

Листратов А.И., Остроумова О.Д., Комарова А.Г.

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 3) ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, Москва, Россия
Мочекаменная болезнь (МКБ) является значимой патологией в клинической практике. К одной из важнейших причин камнеобразования относятся лекарственные средства (ЛС). Препараты приводят к лекарственно-индуцированной (ЛИ) МКБ путем кристаллизации в моче и влияния на различные метаболические процессы. Ранее одним из ведущих препаратов - индукторов камнеобразования считался триамтерен, но в настоящее время МКБ на фоне применения данного ЛС имеет лишь историческое значение. Сульфаниламиды были одними из первых ЛС, приводящих к литогенезу, не утративших своего значения и в настоящее время в связи с широким применением в лечении осложнений ВИЧ-инфекции, таких как токсоплазмоз. На сегодняшний день ведущую роль в качестве препаратов - индукторов МКБ играют противовирусные препараты, особенно используемые в терапии ВИЧ-инфекции. Наиболее часто к нефролитиазу приводит индинавир, несколько меньшая роль принадлежит атазанавиру и другим препаратам данной группы. Таким образом, ВИЧ-инфицированные пациенты могут принимать несколько препаратов - индукторов МКБ. Клинически ЛИ МКБ на фоне применения данных препаратов чаще всего манифестирует картиной типичной почечной колики. Также ЛС, которые кристаллизуются в моче, могут приводить к острому почечному повреждению. Для диагностики камней, содержащих препарат, возможно использовать ультразвуковое исследование и компьютерную томографию. Основа лечения - отмена препарата-индуктора, увеличение потребления жидкости, в некоторых случаях необходимо хирургическое лечение. Мерами профилактики служат прием дополнительных объемов жидкости, оценка кристаллурии в динамике. Уникальность данного обзора в следующем: данные о препаратах- индукторах были объединены из различных источников и структурированы согласно единому плану.

Введение

Мочекаменная болезнь (МКБ) - это хроническое системное заболевание, являющееся следствием метаболических нарушений и/или влияния факторов внешней среды, проявляющееся образованием камней в верхних мочевых путях [1]. МКБ является значимой проблемой в клинической практике, т.к. распространенность данного заболевания в популяции неуклонно возрастает, клиническая картина почечной колики чрезвычайно выражена, кроме того, процесс литогенеза ассоциирован с увеличением риска развития хронической болезни почек (ХБП), а также сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа (СД2) [2]. В связи с этим в последнее время все больше внимания уделяется модифицируемым этиологическим факторам данного заболевания. К одним из них относятся лекарственные средства (ЛС), и в таком случае применяется термин «лекарственно-индуцированная» (ЛИ) МКБ [3]. ЛС приводят к нефролитиазу путем двух механизмов - кристаллизации препарата в моче и влияния на различные метаболические процессы [3]. К основным препаратам - индукторам МКБ, которые кристаллизуются в моче, относятся триамтерен, сульфаниламиды, противовирусные препараты, антибактериальные препараты [3]. Несколько меньшая роль принадлежит таким ЛС, как кремнийсодержащие препараты, метотрексат, гвайфенезин и эфедрин [3]. Путем влияния на мета-болизм к литогенезу приводят добавки кальция, витаминов D и С, собственно ингибиторы карбоангидразы и противоэпилептические препараты с такими свойствами, а также фуросемид. Аллопуринол приводит к МКБ путем смешанного механизма, как влияя на метаболические процессы, так и накапливаясь в моче [4]. В первой части статьи будут рассмотрены триамтерен, сульфониламиды и противовирусные препараты.

Лекарственные средства, приводящие к ЛИ МКБ путем кристаллизации в моче

Триамтерен. Калийсберегающий диуретик триамтерен является одним из хорошо известных и давно изученных этиологических факторов МКБ [1]. В основном сообщения о нефролитиазе на фоне его применения активно появлялись в конце прошлого века. Несмотря на широкое использование начиная с 1961 г., лишь в 1979 г. В. Ettinger et al. [5] описали первый случай триамтерен-индуцированной МКБ у 52-летней женщины, принимавшей триамтерен в дозе 300 мг/сут в комбинации с гидрохлоротиазидом. До момента отмены у пациентки триамтерена произошло отхождение около 50 небольших камней желтогорчичного цвета [5].

Распространенность. Частота нефролитиаза, ассоциированного с приемом триамтерена, по оценкам крупных исследований, ранее проведенных в США и во Франции, составляла 0,4% [6, 7]. По другим данным, распространенность триамтерен-индуцированного нефролитиаза варьируется от 1 на 1500 до 1 на 2000 пациентов [8]. Кристаллы в моче присутствуют примерно у половины пациентов и здоровых добровольцев, принимавших триамтерен, через 2-4 часа после приема его внутрь [9]. Однако, несмотря на то что кристаллурия наблюдается у многих пациентов, принимавших данный препарат, лишь у некоторых из них развивались камни. Предполагается, что это связано с наличием индивидуальных предрасполагающих факторов (см. далее подраздел «Факторы риска») [10]. В настоящее время распространенность данной нежелательной реакции (НР) снижается, что связано с информированием специалистов о литогенном потенциале триамтерена и активным использованием других классов антигипертензивных препаратов [10].

Механизм действия. Кристаллизация препарата в моче, к которой предрасполагают выведение его преимущественно через почки и плохая растворимость. Согласно литературным данным, из 181 случая триамтерен-содержащих камней 36% состояли преимущественно либо полностью из данного ЛС, что было диагностировано с помощью инфракрасной спектроскопии [6]. Остальные камни содержали минимальное количество триамтерена и обычные компоненты камней, такие как оксалат кальция, мочевая кислота и белки. Похожие данные приводит М. Daudon et al. [7]. Согласно данным этого автора, лишь 25% камней, обнаруженных у 75 пациентов, состояли исключительно из триамтерена и небольшого количества белков. В остальных случаях триамтерен был одним из компонентов камня наряду с оксалатом или фосфатом кальция, и/или мочевой кислотой в различных пропорциях. Однако ядро камня состояло из данного ЛС в 72% случаев. Согласно данным хроматографии, «лекарственная» часть камней состояла из смеси триамтерена и его метаболитов, свободного гидрокситриамтерена или главным образом в виде сульфата [7, 11].

Факторы риска. Среди пациентов, у которых развивается кристаллурия на фоне приема триамтерена, лишь у небольшой части происходит образование камней. Это предполагает наличие факторов риска, увеличивающих вероятность развития данной НР. К таким факторам риска относятся МКБ в анамнезе, доза ЛС, снижение рН мочи [6, 7, 12].

У 181 пациента, описанного в исследовании В. Ettinger et al. [6], часто наблюдались оксалатные или уратные камни в анамнезе. Особенно часто наличие МКБ в анамнезе было отмечено в той подгруппе пациентов, у которых камни содержали лишь небольшое количество триамтерена по сравнению с теми больными, у которых камни состояли преимущественно из ЛС (35 и 19% соответственно). Другие авторы также подтверждают, что пациенты с МКБ в анамнезе были более предрасположены к формированию камней, состоящих из триамтерена [12].

Еще одним фактором служит высокая доза препарата. Использование триамтерена в дозах, не превышавших 100 мг/сут, редко ассоциировалось с литогенезом. Камни большей частью наблюдались при приеме высокой дозы триамтерена (150-200 мг/сут) [6, 7, 9].

Низкий (<6,0) рН мочи, который снижает тубулярную реабсорбцию триамтерена, также способствует триамтерен-ассоциированному литогенезу [9]. Снижение частоты кристаллурии в щелочной моче, вероятнее всего, объясняется именно этим фактом, нежели незначительным увеличением растворимости триамтерена и его метаболитов в щелочной среде [13]. Необходимо заметить, что в литературе имеются данные, согласно которым закисление мочи приводит к формированию уратных кристаллов и камней. В результате триамтерен-содержащие камни, как уже упоминалось выше, часто также содержат и мочевую кислоту [6].

Лечение не отличается от такового при МКБ при действии других препаратов-индукторов [2]. Большая роль принадлежит методам профилактики.

Профилактика. Следует избегать назначения триамтерена пациентам с МКБ в анамнезе, особенно при наличии у них уратных камней, что предполагает наличие постоянного закисления мочи. В таком случае предпочтительно назначение других калийсберегающих диуретиков, например амилорида [14]. Следует избегать одновременного применения триамтерена и нестероидных противовоспалительных средств, а также тиазидных диуретиков [3].

Необходимо отметить, что триамтерен, традиционно упоминающийся в литературе среди препаратов - индукторов МКБ и активно изучавшийся в данном аспекте в прошлом, в настоящее время имеет ограниченное значение в качестве причины нефролитиаза и представляет в основном исторический интерес.

Следующая группа препаратов-индукторов (сульфаниламиды) схожа с триамтереном в плане давности изучения проблемы, но в отличие от него не потеряла актуальности в качестве индукторов МКБ и в настоящее время.

Сульфаниламиды. Сульфаниламиды первого поколения использовались в антибактериальной терапии в течение более чем 60 лет и были первыми ЛС, в отношении которых появились данные о ЛИ нефролитиазе [3]. Большинство случаев МКБ, индуцированной приемом сульфаниламидов, наблюдалось до 1980-х гг., затем появление других антибактериальных препаратов привело к снижению частоты осложнений терапии сульфаниламидами. Однако в настоящее время вновь наблюдается увеличение частоты назначения сульфаниламидов, как следствие - индуцированной их приемом ЛИ МКБ. Это связано, в частности, c распространением оппортунистических инфекций у пациентов с ВИЧ-инфекцией, для лечения которых используются сульфаниламиды [15]. Наиболее изученным препаратом данной группы в контексте ЛИ МКБ является сульфадиазин.

Сульфадиазининдуцированная МКБ. Сульфадиазин является последним представителем сульфаниламидов первого поколения. Он широко применяется в лечении токсоплазменного энцефалита у ВИЧ-инфицированных пациентов и у пациентов с трансплантацией органов, получавших длительную иммуносупрессивную терапию [16, 17]. Данный препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Распространенность. Распространенность НР со стороны мочевыводящей системы на фоне применения сульфадиазина при приеме в высоких дозах для лечения токсоплазмоза у пациентов с ВИЧ-инфекцией составляет 1,9-7,5% [15]; для сравнения: распространенность данной патологии в прошлые десятилетия составляла 1-4% [15]. Однако помимо СПИД-ассоциированного токсоплазмоза суль-фадиазин в высоких дозах используется в лечении токсоплазмоза, связанного с другими заболеваниями, и также может приводить к литогенезу [18, 19].

Механизм действия. Механизмом камнеобразования служит кристаллизация препарата и его метаболитов в моче [3]. Прием сульфадиазина приводит к интратубулярной кристаллизации его плохо растворимого метаболита N-ацетилсульфадиазина. В результате обструкции N-ацетилсульфадиазином происходит быстрое образование камней, часто двустороннее. За прошедшие 40 лет M. Daudon et al. [3] наблюдали 51 случай камнеобразования, ассоциированного с приемом сульфадиазина, в котором камни состояли из N-ацетилсульфадиазина, в 93% случаев данный метаболит находился в ядре камня. Среди данных пациентов 39 человек страдали СПИДом.

Факторы риска. К факторам риска со стороны пациента, которые предрасполагают к преципитации сульфаниламидов, в частности сульфадиазина, относятся сниженный объем мочеиспускания, снижение рН мочи и МКБ в анамнезе [20]. Быстрое ацетилирование сульфадиазина в печени также играет роль в формировании камней, состоящих из ацетисульфадиазина.

К факторам риска, связанным с препаратом, относятся выведение препарата преимущественно через почки, низкая растворимость препарата и его метаболитов, особенно ацетилированных, в моче, а также продолжительная терапия сульфадиазином в высокой дозе [3]. В случаях тяжелого токсоплазмоза сульфадиазин применяется в очень высоких (4-8 г/сут) дозах, что может приводить к тяжелой обструкции мочевых путей [15]. Кроме того, кристаллы метаболита сульфадиазина имеют игольчатую форму, что способствует их быстрой агрегации и формированию агломератов, которые могут приводить к обструкции почечных трубочек [3].

Клиническая картина и диагностика сульфаниламид-индуцированного нефролитиаза не отличаются от таковых при МКБ, возникшей под действием других этиологических факторов [2]. Описаны также случаи острого почечного повреждения (ОПП) на фоне применения данного ЛС [17]. Для диагностики именно сульфадиазин-содержащего состава камня возможно применение различных физических методов, таких как масс-спектрометрия [3].

Лечение МКБ на фоне приема данных препаратов не изменялось с середины ХХ в. К основным методам лечения относятся отмена сульфониламида, если таковая возможна, увеличение объема мочеиспускания и подщелачивание мочи, т.к. данные ЛС лучше растворяются в щелочной моче [20]. Для этого возможно применение гидрокарбоната натрия. Активная гидратация и повышение рН мочи особенно необходимы при обструкции мочевыводящих путей [17]. В случаях тяжелой обструкции может потребоваться стентирование мочевыводящих путей или нефростомия [3].

Профилактика. Ведущую роль в пропрофилактике играют большой объем диуреза и повышение рН мочи. Однако необходимо избегать защелачивания мочи у пациентов, принимающих ингибиторы протеаз, т.к. это способствует кристаллизации последних. Для таких пациентов лучшей мерой профилактики преципитации как сульфаниламидов, так и противовирусных ЛС является повышенное потребление жидкости — до 2 л/сут [24]. Кроме того, следует избегать назначения сульфаниламидов и отдавать предпочтение другим схемам антибиотикотерапии, особенно в отношении пациентов с МКБ в анамнезе или с установленными катетерами [20].

Другие сульфониламиды. Распространенность МКБ на фоне остальных представителей оценить затруднительно, в литературе описаны лишь отдельные случаи литогенеза на фоне приема препаратов данного класса [20-22]. На фоне применения этих ЛС литогенез встречается реже, чем на фоне сульфадиазина. Это связано с тем, что при использовании остальных представителей группы сульфаниламидов их дозы, как правило, меньше, чем при лечении сульфадиазином.

М. Roedel et al. [20] описали случай развития МКБ на фоне приема триметоприма-сульфаметоксазола. Сульфаметоксазол часто ассоциирован с кристаллурией. Компонентом кристаллов является метаболит N-ацетилсульфаметоксазол [23]. Однако литогенный потенциал сульфаметоксазола низкий в связи с ромбовидной формой кристаллов [24].

В настоящее время также появляются данные о развитии МКБ у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и псориатическим артритом на фоне применения сульфасалазина в высоких дозах (4-8 г/сут) в качестве противовоспалительной терапии [21, 25]. Сульфасалазин состоит из сульфапиридина, связанного с 5-аминосалициловой кислотой.

Поскольку сульфасалазин метаболизируется бактериями, находящимися в желудочно-кишечном тракте, были разработаны новые препараты, содержащие лишь 5-аминосалициловую кислоту, такие как месалазин.

M. Hasan et al. [26] описали случай месалазинового нефролитиаза у 32-летней женщины, принимавшей данное ЛС по поводу язвенного колита в течение нескольких лет. M. Daudon et al. [3] также наблюдали шесть случаев месалазин-индуцированной МКБ.

В литературе имеются данные и о сульфагуанидин-индуцированном нефролитиазе, а также о бессимптомной кристаллурии на фоне применения данного ЛС [27].

Механизм действия. Механизмом камнеобразования для всех представителей сульфаниламидов служит кристаллизация препарата в моче [3]. С помощью метода инфракрасной спектрометрии подтверждено, что метаболит сульфасалазина являлся главным компонентом камня [21, 25]. Кроме того, в литературе имеются данные, согласно которым другими компонентами камней, состоящих из метаболита сульфаметоксазола, могут быть цистин и оксалат [23].

Диагностика. Диагностика нефролитиаза, индуцированного различными представителями сульфаниламидов, не отличается от таковой при МКБ, возникшей при действии других этиологических факторов [3]. Кроме того, для диагностики сульфаметоксазол-индуцированной МКБ может быть особо полезным применение инфракрасного анализа для дифференцировки с метаболически-индуцированными камнями [23].

Лечение общее как для сульфадиазина, так и для остальных сульфаниламидов [20].

Профилактика. Меры профилактики соответствуют таковым, используемым при применении сульфадиазина (см. выше) [24]. Необходимо отметить, что эффективным методом может быть защелачивание мочи, что значимо увеличивает растворимость 5-аминосалициловой кислоты.

Антиретровирусные препараты, применяемые в лечении ВИЧ-инфекции

Внедрение в клиническую практику ингибиторов протеаз было большим достижением в лечении ВИЧ-инфекции. Однако спустя некоторое время после начала применения первых представителей данной группы ЛС, таких как индинавир, стали появляться данные о частом возникновении камней в почках на фоне данной терапии и индинавир стал считаться самым частым препаратом - индуктором МКБ. Другим ингибитором протеаз, приводящим к литогенезу, является атазанавир. Реже МКБ описана при применении таких ЛС, как нелфинавир, ампинавир, ритонавир, дарунавир [3].

Индинавир-индуцированная МКБ. Распространенность нефролитиаза на фоне применения данного препарата варьируется от 7 до 40% [28-33]. Также высока распространенность кристаллурии. Согласно литературным данным, кристаллурия является очень частой находкой для пациентов, принимающих индинавир [34]. В проспективном исследовании, которое М. Daudon et al. [35] проводили в течение почти 2 лет, кристаллы индинавира в образцах мочи, взятых спустя 3 часа после первого утреннего приема препарата, обнаруживались в 34% случаев.

Патофизиологические механизмы. Частая распространенность кристаллурии и нефролитиаза при применении индинавира объясняются физико-химическими свойствами и особенностями фармакокинетики препарата. Около 20% данного ЛС выводится почками как в неизменном виде, так и в форме метаболитов [36]. Растворимость индинавира сильно зависит от рН мочи и в условиях его обычных значений находится на нижней границе. При повышении рН растворимость препарата прогрессивно снижается, что сопровождается его кристаллизацией [34]. Кристаллизализация и кристаллурия приводят к нефролитиазу. M. Daudon et al. [28], изучая 136 камней с помощью инфракрасной спектроскопии, обнаружили, что индинавир входит в состав камней в форме индинавира моногидрата и составляет от 3 до 97% камней. Состав камня также был подтвержден с помощью масс-спектрометрии [28]. Индинавир - единственная (вместе с несколькими белками) составляющая камней в 67% случаев. В 93% препарат находился в ядре камня. Примерно в 30% случаев также обнаруживались метаболические компоненты, такие как кальция оксалат и/или фосфат.

Кроме того, авторы описывают, что в четырех случаях камни наряду с индинавиром также содержали N-ацетилсульфадиазин [28].

Так как кристаллы индинавира довольно крупные (100—500 мкм) и имеют игольчатую форму, они формируют большие пластинки или лучистые образования [29]. Это в свою очередь приводит к формированию камней и тубулярной обструкции [37].

Факторы риска. Факторы риска индинавир-индуцированной МКБ — это прием препарата в высокой дозе и большая продолжительность лечения [3]. Кроме того, ВИЧ-инфицированным пациентам часто назначается сопутствующая терапия другими препаратами-индукторами МКБ, такими как ацикловир и сульфаниламиды. Со стороны пациента к факторам риска относятся дегидратация в связи с высокой температурой окружающей среды или диареей, которая часто встречается у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД); печеночная недостаточность, обусловленная гепатитом В или С, которая приводит к снижению метаболизма препарата в печени и увеличению почечного клиренса [3].

Важнейшее значение в индинавир-индуцированном нефролитиазе имеет рН мочи. В водных растворах растворимость данного ЛС составляет >300 мг/л при значениях рН ниже 5,0; 35 мг/л при рН 6,0 и лишь 20 мг/л при рН 7,0 [38]. На основе фармакокинетических свойств индинавира можно сделать вывод, согласно которому спустя 3 часа после приема внутрь 800 мг препарата его концентрация в моче будет составлять 200—300 мг/л в случае, если суточный объем мочеиспускания будет составлять 1500 мл [28]. При обычных значениях рН мочи данные концентрации будут на пограничных значениях растворимости. Согласно литературным данным, кристаллы обнаруживаются в 56% случаев в образцах мочи с рН>6,5 по сравнению с 22% в случае рН<5,5, что подтверждает связь рН мочи с кристаллурией [35].

Клинические проявления: типичная почечная колика, боли в спине и в лонной области или дизурия [31]. Согласно некоторым авторам, в отдельных случаях индинавир-индуцированная МКБ может приводить к ОПП, что вызвано формированием крупных кристаллов и обструкцией мочевыводящих путей [39, 40].

Диагностика. Большинство камней, сформированных из ингибиторов протеаз, в т.ч. индинавира, рентгеннеконтрастные или слабоконтрастные, что связано с их рыхлой структурой и низкой плотностью. Их можно диагностировать с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), часто косвенно, т.к. камни приводят к пиелокаликоэктазии, либо с помощью компьютерной томографии без контрастирования [41]. В биохимическом анализе крови часто наблюдается транзиторное повышение уровня креатинина [31]. В общем анализе мочи может наблюдаться кристаллурия. Доказать, что камень состоит из препарата, возможно с помощью различных физических методов, таких как масс-спектрометрия [3].

Лечение МКБ на фоне приема индинавира преимущественно консервативное, включает увеличение потребления жидкости и обезболивание. У большинства пациентов наблюдается спонтанное отхождение индинавир-содержащих камней на фоне консервативной терапии [29]. Это вызвано тем, что камни из индинавира чаще небольшие — от 2 до 6 мм в диаметре, гладкие. Необходима временная отмена препарата. В большинстве случаев консервативная терапия является успешной.

В редких случаях тяжелой обструкции мочевыводящих путей необходимо хирургическое лечение. В когортном исследовании (n=781), проведенном J.S. Herman, урологическое вмешательство потребовалось лишь 14% пациентам [31]. В другом исследовании среди 126 пациентов с индинавир-индуцированной МКБ 4 пациентам выполнялась уретроскопия [3]. Ударно-волновая литотрипсия неэффективна, но может быть применена в случае индинавир-содержащих камней, имеющих в своем составе кальций [29]. После спонтанного отхождения камня либо его экстракции симптомы регрессируют, уровень креатинина нормализуется. Однако в некоторых случаях после отмены препарата функция почек остается сниженной [40].

Профилактика. Если не проводить профилактических мероприятий длительно, частота рецидивов высока [29]. Наиболее безопасным и эффективным методом профилактики индинавир-индуцированного литогенеза является прием дополнительного объема жидкости в объеме как минимум 1,5 л/сут, причем следует выпивать 150 мл жидкости во время и после приема препарата 2 раза за 2 часа [16]. Согласно литературным данным, предпочтителен прием кислотосодержащих напитков, например колы, которая содержит фосфорную кислоту [28]. Во время терапии индинавиром необходимо в динамике оценивать результаты общего анализа мочи на предмет кристаллурии, также рекомендуется УЗИ почек в динамике.

Атазанавир-индуцированная МКБ. Атазанавир является высокоактивным антивирусным препаратом, широко применяемым в лечении ВИЧ-инфекции. Часто применяется в сочетании с ритонавиром, в данном случае препаратом-индуктором считается именно атазанавир, т.к. именно этот препарат обнаруживался в составе камней.

Распространенность. Отдельные случаи атазанавир-индуцированного литогенеза с образованием камней, содержащих массу препарата, появились уже спустя несколько лет после его внедрения в клиническую практику [42—44]. Дальнейшие эпидемиологические исследования продемонстрировали большую частоту камнеобразования у пациентов при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром. В ретроспективном многоцентровом исследовании 1134 пациента, которым проводилось лечение по данной схеме, C. Couzigou et al. [45] описали 11 (1%) пациентов с симптомным уролитиазом, ассоциированным с приемом атазанавира в комбинации с ритонавиром.

К.М. Chan-Tack et al. [46], анализируя данные из системы отчетов о НР ЛС FDA (Food and Drug Administration), идентифицировали 30 случаев нефролитиаза у пациентов, получавших терапию по протоколу на основе атазанавира. В большой когорте ВИЧ-инфицированных пациентов, которые находились под наблюдением в течение 48 месяцев, N. Rockwood et al. [47] оценивали распространенность МКБ в 7,3 на 1000 пациенто-лет среди 1206 пациентов, получавших терапию атазанавиром в комбинации с ритонавиром. Y. Hamada et al. [48] выявили образование камней у 31 из 465 пациентов, получавших атазанавир, распространенность составила 23,7 случая на 1000 пациенто-лет. V. De Lastours et al. [49] обнаружили кристаллы атазанавира в моче у 7 (8,9%) из 78 пациентов, получавших данный препарат на протяжении в среднем 2,5 месяцев.

Патофизиологический механизм: кристаллизация препарата в моче [46], что подтверждается с использованием инфракрасной спектроскопии. С помощью данного метода идентифицирован состав камней, которые состояли из атазанавира, причем в большинстве случаев из ЛС было сформировано ядро камня [28].

Факторы риска. К факторам риска атазанавир-индуцированного нефролитиаза, согласно литературным данным, относятся МКБ в анамнезе, в т.ч. на фоне применения индинавира, длительная терапия атазанавиром, повышение уровня свободного билирубина [45, 46, 50, 51]. Факторы риска атазанавир-индуцированной МКБ изучались, в частности, в проспективном исследовании «случай—контроль», в котором сравнивались 30 ВИЧ-инфицированных пациентов, которых терапия атазанавиром привела к формированию камней, с 90 пациентами контрольной группы без нефролитиаза [50]. В исследуемой группе 97% пациентов получали терапию атазанавиром в комбинации с ритонавиром, в группе контроля данная терапия была назначена 59% пациентов. Применение индинавира в анамнезе, предшествовавшая МКБ, в т.ч. на фоне применения индинавира, встречалось в исследуемой группе статистически значимо чаще. Средний уровень свободного билирубина был статистически значимо выше в исследуемой группе по сравнению с контрольной (49 и 31 ммоль/л соответственно) [50]. После поливариантного анализа независимыми факторами риска атазанавир-индуцированной МКБ были признаны МКБ любой этиологии в анамнезе, длительная терапия и высокий уровень свободного билирубина сыворотки. Уровень билирубина коррелировал с концентрацией атазанавира в плазме. Это объясняется тем, что атазанавир ингибирует метаболический путь UGT1A1 (UDP-glucuronosyltransferase - uridine-diphosphoglucuronate glucurono-syltransferase, русск.: уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза, УДФ-глюкуронозилтрансфераза), обеспечивающий метаболизм билирубина, а также ряда ЛС [51]. Пациенты, которые принимали атазанавир и были носителем мутантного аллеля гена UGT1A1, имели более высокие уровни билирубина и замедленный клиренс атазанавира [52]. Кроме того, индинавир также является ингибитором данного метаболического пути, что, согласно авторам проведенных исследований, объясняет тот факт, что лица с индинавир-индуцированной МКБ особенно склонны к литогенензу и на фоне терапии атазанавиром [53]. Роль ранее перенесенной МКБ в развитии нефролитиаза при применении атазанавира также подтверждена в другом исследовании [45]. Наконец, K.M. Chan-Tack et al. [46] также отмечают ведущую роль ранее существовавшей МКБ в развитии атазанавир-ассоциированного нефролитиаза. Согласно их данным, 5 пациентов из 30, у которых развилась МКБ, имели такое заболевание в анамнезе [46].

Кроме того, различные авторы изучали роль заболеваний печени в литогенезе на фоне применения азатанавира. У 5 пациентов из 11, у которых наблюдалась атазанавир-индуцированнная МКБ, обнаружен гепатит С без нарушений функции печени [45]. Согласно другим исследованиям, 5 пациентов из 30 были инфицированы гепатитом В или С [46].

Риск развития нефролитиаза на фоне приема данного ЛС дополнительно увеличивается в случае применения протоколов фармакотерапии, включающих ритонавир, т.к. последний увеличивает концентрацию атазанавира путем ингибирования его печеночного метаболизма. Это может объяснить, почему риск развития МКБ при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром больше, чем при использовании атазанавира без ритонавира. Поэтому для снижения риска МКБ более предпочтителен режим фармакотерапии в виде монотерапии атазанавиром [50].

Клиническая картина. Промежуток времени между началом терапии атазанавиром и появлением симптомов ЛИ МКБ довольно длинный, составляет около 2 лет [16]. Такой же промежуток времени - 1,9 года, наблюдался в упоминавшемся многоцентровом исследовании, проведенном во Франции [45]. По данным K.M. Chan-Tack et al. [46], медиана между началом терапии атазанавиром и появлением камней составила 1,7 года. Медиана времени появления симптомов от начала терапии атазанавиром совместно с ритонавиром до появления симптомов МКБ составила 2,2 года [48]. Согласно другим исследованиям, продолжительность времени до появления симптомов может быть еще больше и достигать 3,2 года [50].

В большинстве случаев атазанавир-индуцированный нефролитиаз проявляется такими симптомами, как почечная колика или боль в лонной области, которые часто сопровождаются гематурией, иногда наблюдается ОПП вследствие обструкции мочевыводящего тракта [46]. Во французском национальном исследовании у 90% из 30 пациентов с диагностированным атазанавир-индуцированным нефролитиазом наблюдалась почечная колика и в 83% - макрогематурия. В 4 случаях камни образовывались в обеих почках, функция почек была снижена в 13 случаях [50]. Имеются данные, согласно которым у 4 пациентов из 30 ЛИ МКБ дебютировала ОПП, которое регрессировало после коррекции обструкции [46].

Диагностика осуществляется с помощью тех же методов, применяемых при индинавир-индуцированной МКБ [41].

Лечение. Атазанавир в сочетании с ритонавиром отменялся в большинстве случаев атазанавир-индуцированной МКБ, чтобы предотвратить снижение функции почек. Рецидивы очень редки. Среди 13 пациентов, терапия которым была прекращена, ни в одном из случаев не наблюдалось рецидивов МКБ. У трети из 18 пациентов, терапия которым была продолжена, снова наблюдалось образование камней [48].

В отличие от индинавира, в случае которого гладкие камни часто отходят спонтанно, в случае атазанавир-индуцированного нефролитиаза часто требуется урологическое вмешательство для удаления твердых камней, содержащих данный препарат. Многим пациентам потребовались литотрипсия или стентирование мочевыводящих путей [46].

Профилактика. Рекомендуется избегать назначения атазанавира пациентам с МКБ в анамнезе, особенно тем, кто получает индинавир, а также пациентам с нарушением функции печени, в т.ч. вызванным вирусом гепатита В или С [45, 53].

Прочие ингибиторы протеаз. Другие препараты, применяемые в лечении ВИЧ-инфекции, гораздо реже, чем индинавир и атазанавир, приводят к МКБ. Это связано с тем, что остальные препараты имеют минимальный (<3%) почечный клиренс [54]. Относительно этих препаратов литературные данные ограниченны.

Распространенность. Существуют некоторые работы, оценивавшие распространенность МКБ на фоне различных ингибиторов протеаз. Согласно N. Rockwood et al. [47], в большой когорте ВИЧ-инфицированных пациентов среди 4449 пациентов, получавших терапию такими ЛС, как лопинавир, дарунавир (оба ЛС в комбинации с ритонавиром), распространенность нефролитиаза составила лишь 1,9 на 1000 пациенто-лет. Согласно клиническому исследованию, проведенному в Токио, в котором сравнивали атазанавир-индуцированную МКБ и МКБ на фоне применения других ингибиторов протеаз, в группе сравнения из 775 пациентов было диагностировано лишь 4 случая нефролитиаза [48]. По данным T. Doco-Lecompte et al. [55], среди 165 пациентов, получавших терапию лопинавиром в комбинации с ритонавиром, у четверых наблюдалась МКБ. Однако необходимо отметить, что в данном случае состав камней не анализировался и их химическая структура не была определена.

Авторы одного из исследований изучали склонность к развитию кристаллурии у асимптомных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеаз [49]. По результатам данной работы, у 7,8% пациентов, получавших терапию дарунавиром в комбинации с ритонавиром, найдены кристаллы в моче. В группе лопинавира кристаллурии обнаружено не было. Соответственно, средняя концентрация дарунавира в моче была выше и превосходила таковую в плазме, в то время как концентрация лопинавира была меньше [49].

Также имеются описания отдельных случаев литогенеза на фоне применения других препаратов группы ингибиторов протеаз. Например, первый случай МКБ описан в 2002 г. D.S. Engeler et al. [56], сообщивших о 37-летней женщине, страдавшей также гепатитом С. Сначала она получала терапию индинавиром, затем нелфинавиром. У данной пациентки развилась рецидивирующая МКБ.

Патофизиологический механизм. Кристаллизация препарата в моче [56].

Факторы риска. Как и для других препаратов-индукторов, фактором риска со стороны препарата является выведение ЛС почками [3]. В случае если препарат имеет минимальную почечную экскрецию, вероятность нефролитиаза на фоне его применения крайне мала, это актуально, например, для ампренавира [54]. Риск кристаллурии или нефролитиаза на фоне данного препарата низкий, что связано с тем, что данное ЛС почти полностью метаболизируется в печени, экскреция его с мочой минимальна. На фоне приема ампренавира описан единственный клинический случай МКБ у пациентки с нелфинавир-индуцированным нефролитиазом в анамнезе. Необходимо упомянуть, что рецидив на фоне терапии ампренавиром произошел спустя 6 лет терапии [54]. Возможно, в данном случае имеет место индивидуальная предрасположенность.

Аналогична ситуация и с саквинавиром, первым доступным ингибитором протеаз для лечения ВИЧ-инфекции.

Данный препарат преимущественно метаболизируется в печени, менее 5% ЛС выводятся с мочой в неизменном виде [57]. В литературе имеется описание единичного клинического случая саквинавир-индуцированной МКБ, однако и в данном случае лекарственную этиологию литогенеза можно поставить под сомнение, т.к. химический состав камня не анализировался [58].

Клиническая картина. Соответствует таковой при МКБ-индуцированной ингибиторами протеаз, упоминаемой выше [46]. Возможны рецидивы на фоне применения различных ЛС данной группы. Ранее был приведен случай формирования как нелфинавир-, так и ампренавир-содержащих камней на фоне терапии сначала одним, затем вторым препаратом [54].

Диагностика. Для определения состава камня возможно использовать различные методы. Например, D.S. Engeler et al. [56] с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии определили, что в случае рецидивирующей МКБ на фоне лечения последовательно нелфинавиром и индинавиром камень состоял на 99% из нелфинавира и на 1% из индинавира.

Лечение и профилактика соответствуют таковым при МКБ, индуцированной другими препаратами-индукторами МКБ [3].

Прочие противовирусные препараты. К другим препаратам - индукторам нефролитиаза группы противовирусных препаратов, по данным литературы, относятся такие ЛС, как тенофовир, ралтегравир, эфавиренз, фоскарнет, ацикловир [59-63].

Распространенность. Такие препараты редко приводят к МКБ. Литературные данные ограничены описанием отдельных клинических случаев нефролитиаза на фоне применения этих противовирусных ЛС [5963]. Кроме того, в случае с тенофовир-индуцированной МКБ лекарственную этиологию литогенеза можно поставить под сомнение, т.к. химический состав камня не анализировался [59].

Патофизиологический механизм: кристаллизация препарата и/или его метаболитов в моче [56]. Здесь необходимо упомянуть такие противовирусные препараты, как фоскарнет и ацикловир. Данные ЛС приводили к нарушению функции почек путем кристаллизации в почечной паренхиме. Кристаллы фоскарнета обнаруживались в клубочках и начальных сегментах нефрона, ацикловира — в почечных трубочках [62, 63]. На данный момент в литературе отсутствует информация о камнях, содержащих эти препараты.

Факторы риска. Выведение препарата с мочой. Интересны два описанных в литературе случая эфавиренз-индуцированного нефролитиаза [61, 64]. Несмотря на то что менее 1% препарата выводится с мочой, тем не менее данное ЛС может приводить к литогенезу и обструкции мочевыводящих путей. Доза препарата служит фактором риска для нефролитиаза на фоне терапии фосканетом и ацикловиром [62, 63].

Клиническая картина. Нефролитиаз на фоне данных препаратов, описанный в литературе, проявляется обструкцией мочевыводящих путей, которая приводит к почечной колике либо ОПП [60]. Вероятно, именно поэтому литературные сведения о МКБ, индуцированной этими противовирусными препаратами, ограничены случаями, проявившимися яркой клинической картиной.

Диагностика. Для подтверждения лекарственной этиологии литогенеза возможно определение состава камня. Например, M. Vassallo et al. [60] сообщают о случае ралтегравир-индуцированного нефролитиаза у пациента, получавшего антиретровирусную терапию в различных режимах. В данном случае камни состояли на 27% из ралтегравира, на 2,3% из ритонавира и на 1,6% из дарунавира.

Лечение. В некоторых случаях МКБ требовала хирургических вмешательств, таких как литотомия и стентирование уретры [60].

Профилактика. Некоторые авторы подчеркивают необходимость оценки кристаллурии как полезного инструмента для динамического контроля пациентов, принимающих препараты, способные кристаллизироваться в моче [3].

Заключение

Таким образом, к наиболее значимым препаратам — индукторам МКБ относятся антивирусные препараты, применяемые в терапии ВИЧ-инфекции. Сульфаниламиды, ранее несколько отошедшие на второй план, в настоящее время вновь считаются значимой причиной нефролитиаза. Следовательно, особое внимание в контексте ЛИ МКБ надлежит уделять пациентам с ВИЧ-инфекцией в силу того, что им может назначаться одновременно несколько препаратов-индукторов нефролитиаза на длительный срок, а также из-за наличия других факторов риска данного заболевания, таких как дегидратация, гепатит В и С. Информирование как специалистов, которые занимаются терапией ВИЧ-инфекции, так и врачей многих других специальностей необходимо для профилактики такого заболевания, как МКБ.


Литература


1. Клинические рекомендации. Мочекаменная болезнь. Минздрав России, Общероссийская общественная организация «Российское общество урологов». Пересмотр 2020 г.


2. Alelign T., Petros B. Kidney Stone Disease: An Update on Current Concepts. Adv Urol. 2018;2018:3068365. Doi: 10.1155/2018/3068365.


3. Daudon M., Frochot V., Bazin D., Jungers P. Drug-Induced Kidney Stones and Crystalline Nephropathy: Pathophysiology, Prevention and Treatment. Drugs. 2018;78(2):163-201. Doi: 10.1007/s40265-017-0853-7.


4. DobrekL. Kidney stone disease with special regard to drug-induced kidney stones - a contemporary synopsis. Wiad Lek. 2020;73(9 cz. 2):2031-39. Doi: 10.36740/WLek202009226.


5. Ettinger B., Weil E., Mandel N.S., Darling S. Triamterene-induced nephrolithiasis. Ann Intern Med. 1979;91(5):745-46. Doi: 10.7326/00034819-91-5-745.


6. Ettinger B., Oldroyd N.O., Sorgel F. Triamterene nephrolithiasis. JAMA. 1980;244(21):2443-45. 7. Daudon M., Protat M.F., Re'veillaud R.J. Triamterene and renal calculi


8. Jick H., Dinan B.J., Hunter J.R. Triamterene and renal stones. J Urol. 1982;127(2):224-25. Doi: 10.1016/s0022-5347(17)53708-8.


9. Fairley K.F., Birch D.F., Haines I. Abnormal urinary sediment in patients on triamterene. Lancet. 1983;1(8321):421-22. Doi: 10.1016/s0140- 6736(83)91542-8.


10. Woolfson R.G., Mansell M.A. Does triamterene cause renal calculi? BMJ. 1991;303(6812):1217- 18. Doi: 10.1136/bmj.303.6812.1217.


11. Sorgel F, Ettinger B., Benet L.Z. The true composition of kidney stones passed during triamterene therapy. J Urol. 1985;134(5):871- 73. Doi: 10.1016/s0022-5347(17)47497-0.


12. Carey R.A., Beg M.M., McNally C.F., Tannenbaum P. Triamterene and renal lithiasis: a review. Clin Ther. 1984;6(3):302-9.


13. Sica D.A., Gehr T.W. Triamterene and the kidney. Nephron. 1989;51(4):454-61. Doi: 10.1159/000185375.


14. Spence J.D., Wong D.G., Lindsay R.M. Effects of triamterene and amiloride on urinary sediment in hypertensive patients taking hydrochlorothiazide. Lancet. 1985;2(8446):73-5. Doi: 10.1016/ s0140-6736(85)90180-1.


15. Becker K., Jablonowski H., Haussinger D. Sulfadiazine-associated nephrotoxicity in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Medicine (Baltimore). 1996;75(4):185-94. Doi: 10.1097/00005792-199607000-00002.


16. Izzedine H., Lescure F.X., Bonnet F. HIV medication-based urolithiasis. Clin Kidney J. 2014;7(2):121- 26. Doi: 10.1093/ckj/sfu008.


17. Guitard J., Kamar N., Mouzin M., et al. Sulfadiazine-related obstructive urinary tract lithiasis: an unusual cause of acute renal failure after kidney transplantation. Clin Nephrol. 2005;63(5):405-7. Doi: 10.5414/cnp63405.


18. Catalano-Pons C., Bargy S., Schlecht D., et al. Sulfadiazine-induced nephrolithiasis in children. Pediatr Nephrol. 2004;19(8):928-31. Doi: 10.1007/s00467-004-1519-8.


19. Kabha M., Dekalo S., Barnes S., et al. Sulfadiazine-Induced Obstructive Nephropathy Presenting with Upper Urinary Tract Extravasation. J Endourol Case Rep. 2016;2(1):159-61. Doi: 10.1089/ cren.2016.0093.


20. Roedel M.M., Nakada S.Y., Penniston K.L. Sulfamethoxazole-induced sulfamethoxazole urolithiasis: a case report. BMC. Urol. 2021;21(1):133. Doi:10.1186/s12894-021- 00894-5.


21. Yanagisawa R., Kamijo T., Nagase Y. A case of drug induced urolithiasis composed of acetyl sulphapyridine associated with ulcerative colitis


22. Otto H., Allesch V. Urinary concrements due to long-term sulfonamides


23. de Liso F., Garigali G., Ferraris Fusarini C., et al. How to identify sulfamethoxazole crystals in the urine. Clin Chim Acta. 2016;452:106-8. Doi: 10.1016/j.cca.2015.11.006.


24. Albala D.M., Prien E.L. Jr., Galal H.A. Urolithiasis as a hazard of sulfonamide therapy. J Endourol. 1994;8(6):401-3. Doi: 10.1089/ end.1994.8.401.


25. De Koninck A.S., Groen L.A., Maes H., et al. An Unusual Type of Kidney Stone. Clin. Lab. 2016;62(1-2):235-39. Doi: 10.7754/clin. lab.2015.150605.


26. Hasan M.N., Tiselius H.G. Mesalamine: a rare constituent of urinary tract concretions. Urolithias. 2013;41(3):271-72. Doi: 10.1007/s00240- 013-0553-z.


27. Daudon M., Re'veillaud R.J. Drug-induced crystalluria: myths and realities


28. Daudon M., Estepa L., Viard J.P., et al. Urinary stones in HIV-1-positive patients treated with indinavir. Lancet. 1997;349(9061):1294-95. Doi: 10.1016/s0140-6736(05)62506-8.


29. Kopp J.B., Miller K.D., Mican J.A., et al. Crystalluria and urinary tract abnormalities associated with indinavir. Ann Intern Med. 1997;127(2):119-25. Doi: 10.7326/0003-4819-127-2-19970715000004.


30. Boubaker K., Sudre P., Bally F., et al. Changes in renal function associated with indinavir. AIDS. 1998;12(18):F249-54. Doi: 10.1097/00002030-199818000-00003.


31. Herman J.S., Ives N.J., Nelson M., et al. Incidence and risk factors for the development of indinavir- associated renal complications. J Antimicrob Chemother. 2001;48(3):355-60. Doi: 10.1093/ jac/48.3.355.


32. Gulick R.M., Mellors J.W., Havlir D., et al. 3-year suppression of HIV viremia with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med. 2000;133(1):35-9. Doi: 10.7326/0003-4819133-1-200007040-00007.


33. Saltel E., Angel J.B., Futter N.G., et al. Increased prevalence and analysis of risk factors for indinavir nephrolithiasis. J Urol. 2000;164(6):1895-97.


34. Daudon M., Jungers P. Drug-induced renal calculi: epidemiology, prevention and management. Drugs. 2004;64(3):245-75. Doi: 10.2165/00003495-200464030-00003.


35. Daudon M., Estepa L., Viard J.P., et al. Indinavir crystalluria in HIV-positive patients treated with indinavir sulfate. In: Rodgers A.L., Hibbert B.E., Hess B., et al, editors. Urolithias. 2000;I:335-37.


36. Balani S.K., Arison B.H., Mathai L., et al. Metabolites of L-735,524, a potent HIV-1 protease inhibitor, in human urine. Drug Metab Dispos. 1995;23(2):266-70.


37. Hanabusa H., Tagami H., Hataya H. Renal atrophy associated with long-term treatment with indinavir. N Engl J Med. 1999;340(5):392-93. Doi: 10.1056/NEJM199902043400515.


38. Chen I.W., Vastag K.J., Lin J.H. High-performance liquid chromatographic determination of a potent and selective HIV protease inhibitor (L-735,524) in rat, dog and monkey plasma. J Chromatogr B Biomed Appl. 1995;672(1):111-17. Doi: 10.1016/0378-4347(95)00191-k.


39. Tashima K.T., Horowitz J.D., Rosen S. Indinavir nephropathy. N Engl J Med. 1997;336(2):138- 40. Doi: 10.1056/NEJM199701093360215.


40. Reilly R.F., Tray K., Perazella M.A. Indinavir nephropathy revisited: a pattern of insidious renal failure with identifiable risk factors. Am J Kidney Dis. 2001;38(4):E23. Doi: 10.1053/ ajkd.2001.27732.


41. Schwartz B.F., Schenkman N., Armenakas N.A, Stoller M.L. Imaging characteristics of indinavir calculi. J Urol. 1999;161(4):1085-87.


42. Pacanowski J., Poirier J.M., Petit I., et al. Atazanavir urinary stones in an HIV-infected patient. AIDS. 2006;20(16):2131. Doi: 10.1097/01. aids.0000247571.88256.90.


43. Anderson P.L., Lichtenstein K.A., Gerig N.E., et al. Atazanavir-containing renal calculi in an HIV- infected patient. AIDS. 2007;21(8):1060-62. Doi: 10.1097/QAD.0b013e3280c56ae1.


44. Moriyama Y., Minamidate Y., Yasuda M., et al. Acute renal failure due to bilateral ureteral stone impaction in an HIV-positive patient. Urol Res. 2008;36(5):275-77. Doi: 10.1007/s00240- 008-0147-3.


45. Couzigou C., Daudon M., Meynard J.L., et al. Urolithiasis in HIVpositive patients treated with atazanavir. Clin Infect Dis. 2007;45(8):e105-8. Doi: 10.1086/521930.


46. Chan-Tack K.M., Truffa M.M., Struble K.A., Birnkrant D.B. Atazanavir-associated nephrolithiasis: cases from the US Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System. AIDS. 2007;21(9):1215-18. Doi: 10.1097/ QAD.0b013e32813aee35.


47. Rockwood N., Mandalia S., Bower M., et al. Ritonavir-boosted atazanavir exposure is associated with an increased rate of renal stones compared with efavirenz, ritonavir-boosted lopinavir and ritonavir-boosted darunavir. AIDS. 2011;25(13):1671-63. Doi: 10.1097/ QAD.0b013e32834a1cd6.


48. Hamada Y., Nishijima T., Watanabe K., et al. High incidence of renal stones among HIV- infected patients on ritonavir-boosted atazanavir than in those receiving other protease inhibitorcontaining antiretroviral therapy. Clin Infect. Dis. 2012;55(9):1262-69. Doi: 10.1093/cid/ cis621.


49. de Lastours V., Ferrari Rafael De Silva E., Daudon M., et al. High levels of atazanavir and darunavir in urine and crystalluria in asymptomatic patients. J Antimicrob Chemother. 2013;68(8):1850-56. Doi: 10.1093/jac/dkt125.


50. Lafaurie M., De Sousa B., Ponscarme D., et al. Clinical features and risk factors for atazanavir (ATV)-associated urolithiasis: a case-control study. PLoS One. 2014;9(11):e112836. Doi: 10.1371/ journal.pone.0112836.


51. Smith D.E., Jeganathan S., Ray J. Atazanavir plasma concentrations vary significantly between patients and correlate with increased serum bilirubin concentrations. HIV. Clin Trials. 2006;7(1):34-8. Doi: 10.1310/0KX0-H9VH-99EE-5D0L.


52. Johnson D.H., Venuto C., Ritchie M.D., et al. Genomewide association study of atazanavir pharmacokinetics and hyperbilirubinemia in AIDS Clinical Trials Group protocol A5202. Pharmacogenet Genomics. 2014;24(4):195- 203. Doi: 10.1097/FPC.0000000000000034.


53. Hirsch M.S., Steigbigel R.T., Staszewski S., et al. Long-term efficacy, safety, and tolerability of indinavir-based therapy in protease inhibitor- naive adults with advanced HIV infection. Clin Infect Dis. 2003;37(8):1119-24. Doi: 10.1086/ 378063.


54. Feicke A., Rentsch K.M., Oertle D., Strebel R.T. Same patient, new stone composition: amprenavir urinary stone. Antivir Ther. 2008;13(5):733-34.


55. Doco-Lecompte T., Garrec A., Thomas L., et al. Lopinavir-ritonavir (Kaletra) and lithiasis: seven cases. AIDS. 2004;18(4):705-6. Doi: 10.1097/00002030-200403050-00022.


56. Engeler D.S., John H., Rentsch K.M., et al. Nelfinavir urinary stones. J Urol. 2002;167(3):1384-85.


57. Barry M., Gibbons S., Back D., Mulcahy F. Protease inhibitors in patients with HIV disease. Clinically important pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet. 1997;32(3):194-209. Doi: 10.2165/00003088-19973203000003.


58. Green S.T., McKendrick M.W., Schmid M.L., et al. Renal calculi developing de novo in a patient taking saquinavir. Int J STD AIDS. 1998;9(9):555.


59. Cicconi P., Bongiovanni M., Melzi S., et al. Nephrolithiasis and hydronephrosis in an HIV- infected man receiving tenofovir. Int J Antimicrob Agents. 2004;24(3):284-85. Doi: 10.1016/j. ijantimicag.2004.04.005.


60. Vassallo M., Dunais B., Naqvi A., et al. Raltegravir-induced nephrolithiasis: a case report. AIDS. 2012;26(10):1323-24. Doi: 10.1097/QAD.0b013e328353fda1.


61. Izzedine H., Valantin M.A., Daudon M., et al. Efavirenz urolithiasis. AIDS. 2007;21(14):1992. Doi: 10.1097/QAD.0b013e3282ef792f.


62. Maurice-Estepa L., Daudon M., Katlama C., et al. Identification of crystals in kidneys of AIDS patients treated with foscarnet. Am J Kidney Dis. 1998;32(3):392-400. Doi: 10.1053/ ajkd.1998.v32.pm9740154.


63. Becker B.N., Fall P., Hall C., et al. Rapidly progressive acute renal failure due to acyclovir: case report and review of the literature. Am J Kidney Dis. 1993;22(4):611-15. Doi: 10.1016/ s0272-6386(12)80939-5.


64. Wirth G.J., Teuscher J., Graf J.D., Iselin C.E. Efavirenz-induced urolithiasis. Urol Res. 2006;34(4):288-89. Doi: 10.1007/s00240- 006-0052-6.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Ольга Дмитриевна Остроумова, д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии и полиморбидной патологии, Российская медицин¬ская академия непрерывного профессионального образования; профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; ostroumova.olga@mail.ru


ORCID / eLibrary SPIN:
А.И. Листратов (Listratov A.I.), https://orcid.org/0000-0002-0401-1132
О.Д. Остроумова (Ostroumova O.D.), https://orcid.org/0000-0002-0795-8225; eLibrary SPIN: 3910-6585
А.Г. Комарова (Komarova A.G.), https://orcid.org/0000-0002-8633-7012


Похожие статьи


Бионика Медиа