Течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) характеризуется периодически возникающими обострениями различной тяжести, ухудшающими респираторную функцию, вызывающими декомпенсацию сопутствующей патологии и нередко являющимися причиной летального исхода. Причинами обострений ХОБЛ являются бактерии (50–60 %), вирусы (20–25 %), неинфекционные факторы (25–30 %). С учетом этого следует выделять инфекционные и неинфекционные обострения заболевания, имеющие неодинаковый прогноз и требующие различной терапевтической тактики.

Инфекционное обострение ХОБЛ можно определить как декомпенсацию респираторного статуса вследствие превышения порога микробной нагрузки бронхиальной слизистой оболочки, проявляющуюся усилением кашля, одышки, объема и гнойности мокроты, нарушающую качество жизни больных в отсутствие других этиологических факторов. В связи с этим основной целью антибактериальной терапии (АБТ) у больных ХОБЛ является эрадикация этиологически значимого микроорганизма. Показано, что эффективность АБТ при обострениях ХОБЛ определяется эрадикационной способностью антибактериального препарата (АБП). Имеется зависимость между степенью микробной эрадикации и длительностью периода до следующего обострения. При полной эрадикации возбудителя время, требующееся для достижения количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, оказывается более длительным, что обеспечивает более продолжительную ремиссию. В случаях неполной эрадикации микроорганизмов назначение АБП лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, однако ремиссии в этих случаях оказываются менее продолжительными [1]. С учетом вышеизложенного назначение адекватного АБП можно расценивать не только как способ купирования текущего, но и профилактику последующих обострений ХОБЛ.

Основными группами АБП, использующимися при лечении инфекционных обострений ХОБЛ, являются β-лактамы, макролиды и респираторные фторхинолоны, сравнительной эффективности (клинической и бактериологической) которых посвящены многочисленные исследования.

В ряде исследований показана зависимость между степенью микробной эрадикации и клинической эффективностью АБП у больных ХОБЛ. В открытом рандомизированном исследовании оценивалась сравнительная клиническая и бактериологическая эффективность азитромицина и амоксициллина/клавуланата (АМК) у 142 больных обострением ХОБЛ. Бактериологическая эффективность азитромицина составляла 67 %, клиническое излечение или улучшение наблюдалось также у 67 % больных. В то же время при лечении АМК эрадикация достигнута у 99 % больных, что сопровождалось значительно более выраженным клиническим эффектом у 97 % пациентов [2]. Результаты данного исследования не только подтверждают зависимость между бактериологическим и клиническим эффектами АБП, но и свидетельствуют о большей эффективности АМК у больных обострением ХОБЛ. При оценке продолжительности безрецидивного периода у больных обострением ХОБЛ, леченных различными АБП (АМК, азитромицином, кларитромицином), показано, что АМК улучшают долговременный прогноз при ХОБЛ по сравнению с макролидами и увеличивают длительность безрецидивного периода заболевания. Клиническая эффективность АМК обусловлена более высокой эрадикационной способностью по сравнению с макролидами [3].

По данным мета-анализа сравнительных исследований применения АМК, респираторных фторхинолонов и макролидов при обострении хронического бронхита, было сделано следующее заключение: все эти АБП могут считаться эквивалентными для лечения острого бактериального обострения хронического бронхита [4].

Среди больных инфекционным обострением ХОБЛ особую категорию представляют пациенты, плохо отвечающие на АБТ. Доля подобных пациентов составляет 10–20 %, что требует не только понимания причин неэффективности АБТ, но и целенаправленного выявления и учета основных факторов риска при построении программы АБТ, а при необходимости – ее коррекции [5].

К основным факторам риска плохого ответа на АБТ больных инфекционным обострением ХОБЛ следует отнести:

• пожилой или старческий возраст больного;
• выраженную бронхиальную обструкцию;
• наличие сопутствующих заболеваний;
• частые обострения в анамнезе и лечение глюкокортикоидами;
• низкая приверженность лечению;
• высокий риск антибиотикорезистентности;
• риск побочных эффектов на АБТ.

Пожилой и старческий возраст

Пожилой и старческий возраст фигурирует как один из прогностических факторов плохого ответа на АБТ больных обострением ХОБЛ, что находит отражение в различных клинических рекомендациях [6]. При этом необходимо учитывать, что в подобных ситуациях прогностически неблагоприятным является не столько пожилой возраст, сколько ряд ассоциированных с возрастом факторов, каждый из которых приобретает самостоятельное значение, определяющее тяжесть обострения и ответ больных на АБТ. Речь идет о высокой частоте сопутствующей патологии, требующей вынужденной полипрагмазии, которая в свою очередь повышает риск лекарственных взаимодействий, в т. ч. и с АБП. Кроме того, пожилой возраст является одним из факторов риска антибиотикорезистентности респираторных патогенов, прежде всего Streptococcus pneumoniae. У пожилых больных чаще возникают побочные нежелательные явления на фоне АБТ, что не позволяет завершить курс АБТ, снижает ее эффективность и негативно сказывается на приверженности больных лечению. Между тем этиологическая структура возбудителей инфекционных обострений ХОБЛ приблизительно одинакова в различных возрастных группах и включает главным образом Haemophilus influenzae, S. pneumoniae, Moraxella catharrhalis, реже – грамотрицательные микроорганизмы Enterobactericae. У пожилых больных с наличием бронхоэктазов имеется высокий риск колонизации Pseudomonas aeruginosa [7].

Выраженная бронхиальная обструкция

В ряде исследований показана зависимость между выраженностью бронхиальной обструкции и характером микрофлоры у больных ХОБЛ. Так, при объеме форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) выше 50 % от должного преобладающими этиологически значимыми микроорганизмами являются S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, в то время как при ОФВ1 ниже 50 % от должного наряду с вышеуказанными патогенами этиологическое значение приобретают грамотрицательные микроорганизмы, в т. ч. P. aeruginosa. У больных с показателем ОФВ1 ≤ 35 % среди выделяемых респираторных патогенов до 63 % составляют β-лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae [8]. Таким образом, выраженная бронхиальная обструкция является не только неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о тяжести обострения, но и фактором плохого ответа на АБТ.

Антибиотикорезистентность

Вероятность резистентности микроорганизмов (пенициллинорезистентность S. pneumoniae, H. influenzae, продуцирующая β-лактамазы) определяется региональными особенностями, а также наличием факторов риска, что следует учитывать в случаях плохого ответа больных обострением ХОБЛ на АБТ.

По данным многоцентровых исследований состояния резистентности основных респираторных патогенов в России ПеГАС-I и ПеГАС-II [9], в 1999–2005 гг. продолжал регистрироваться высокий уровень резистентности S. pneumoniaeи Н. influenzae– основных респираторных патогенов при инфекционных обострениях ХОБЛ – к тетрациклину и ко-тримоксазолу, несмотря на значительное ограничение назначения вышеуказанных АБП больным с инфекциями нижних дыхательных путей. Частота выделения пневмококков, не чувствительных к пенициллину, в нашей стране не превышает 10 %. Также невысокой остается резистентность S. pneumoniae к макролидам – частота выявления штаммов, не чувствительных к 14и 15-членным препаратам, составляет 6–9 %, к 16-членным – менее 4,5 %. При этом, однако, необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности к β-лактамам и макролидам. Вместе с тем сохраняется низкий уровень резистентности S. pneumoniae к амоксициллину, АМК, левофлоксацину.

Ключевой проблемой АБТ в отношении другого ведущего бактериального патогена при инфекционном обострении ХОБЛ – H. influenzae, является продукция β-лактамаз. В России подобные штаммы выделяются с относительно невысокой частотой [10]. Однако у определенных категорий пациентов при тяжелом обострении ХОБЛ она превышает 20 % [11, 12]. Высокий уровень продукции β-лактамаз характерен еще для одного значимого возбудителя обострений ХОБЛ – M. catarrhalis [13, 14], а также более редких возбудителей Staphylococcus aureus и грамотрицательных энтеробактерий.

При выборе АБП у больных инфекционным обострением ХОБЛ важно учитывать все факторы риска антибиотикорезистентности, к которым относятся пожилой возраст, коморбидность, частое назначение АБП, пребывание в домах длительного проживания. В ситуациях с высоким риском антибиотикорезистентности предпочтительнее назначение защищенных пенициллинов (АМК) или респираторных фторхинолонов. К преимуществам АМК следует отнести минимальную селективную активность в формировании резистентных штаммов S. pneumoniae и H. influenzae в отличие от макролидов и фторхинолонов [15].

По мнению большинства исследователей, при наличии факторов, увеличивающих вероятность выделения антибиотикорезистентных микроорганизмов (частые обострения ХОБЛ – 4 и более в течение года; ОФВ1 < 30 % от должного; предшествующая АБТ или системная терапия глюкокортикоидами, а также высокая тяжесть обострения заболевания), рекомендуется микробиологическое исследование мокроты.

Полученные данные о выделении у больных ХОБЛ штаммов S. pneumoniae, H. influenzaeи M. catharrhalisс новым фенотипом [16], предположение об этиологической роли в развитии обострения именно таких штаммов (“new strain”) указанных микроорганизмов позволяют предполагать, что плохой ответ на АБТ, по крайней мере у части больных, может быть обусловлен именно этим. Однако полученные данные требуют подтверждения и пока не могут служить основанием для изменения стратегии АБТ у больных ХОБЛ.

Сопутствующие заболевания

Особенностью течения ХОБЛ, как и любой другой хронической патологии, является возникновение обострений заболевания, каждое из которых усугубляет его прогрессирование, тем самым ускоряя и утяжеляя развитие дыхательной недостаточности, а при тяжелых обострениях представляет угрозу для жизни пациента и является причиной летальных исходов. Кроме того, у большинства больных ХОБЛ имеется сочетанная внелегочная патология – чаще всего сердечно-сосудистые заболевания, которые нередко декомпенсируются на фоне обострений ХОБЛ, что в свою очередь ухудшает прогноз и затрудняет ведение данной категории пациентов.

Насколько наличие коморбидности определяет показания к АБТ у больных респираторными инфекциями, указывают результаты регрессионного анализа 2654 эпизодов респираторных инфекций у больных в возрасте 65 лет и старше. Коморбидный фон у больных инфекциями нижних дыхательных путей пожилого и старческого возраста стал в Нидерландах основанием для использования АБП общепрактикующими врачами у 84 % больных острым бронхитом и 52 % больных обострением хронического бронхита. Наиболее часто АБП назначались при обострениях ХОБЛ мужчинам, а также лицам с сопутствующим сахарным диабетом и сердечной недостаточностью [17].

Низкая комплаентность больных

Среди факторов плохого ответа на АБТ большое значение придается низкой комплаентности больных. Комплаентность (от англ. сompliance) может быть определена как мотивированная приверженность больного выполнению различных врачебных рекомендаций, в т. ч. в отношении приема лекарств со строгим соблюдением назначенного режима дозирования препарата.

Некомплаентность пациентов, которым назначается АБТ, является известным и общепризнанным фактом. Около 30 % амбулаторных больных не выполняют назначенный режим АБТ, причем режим приема АБП нарушали 14,9 % пациентов при однократном и 27,0 % – при трехкратном и более приемах препарата [18, 19]. Имеются данные, что 54 % американских пациентов не завершают предписанного врачом курса АБТ, преждевременно прекращая лечение или уменьшая дозу АБП по мере улучшения самочувствия. При этом 56 % больных не выполняют режим дозирования, что, вероятно, связано с необходимостью приема препарата более 2 раз в сутки; 82 % пациентов предпочитают прием АБП 1 или 2 раза в сутки и только 5 % выполняют назначение препарата в течение 2 недель [20].

Среди разнообразных причин некомплаентности основными следует считать неудобный режим дозирования (кратность приема, длительность лечения и др.), развитие нежелательных явлений, личностные особенности пациентов, неконструктивное взаимодействие врача с больным.

С этих позиций пути предупреждения и преодоления некомплаентности должны включать:

• создание мотивации у больного;
• разработку образовательных программ;
• назначение эффективного АБП с удобным режимом дозирования;
• создание АБП, обеспечивающих максимальный эффект и хорошую переносимость при минимальной кратности и длительности приема;
• создание новых лекарственных форм, обеспечивающих лучшую переносимость при сохраняющейся высокой эффективности.

Особенности клинического течения ХОБЛ

К факторам риска плохого ответа на АБТ больных обострением ХОБЛ относится высокая частота обострений за предыдущий год – показатель, который является прогностически неблагоприятным. Процент больных с неэффективностью АТ возрастает по мере увеличения частоты обострений за предшествующие два года, а также у больных, получавших системные глюкокортикоиды по поводу тяжелых обострений заболевания.

Высокий риск побочных эффектов АБП

Развитие клинически значимых побочных явлений (токсических, аллергических и др.) на фоне АБТ практически неизбежно влечет отмену АБП, что в свою очередь не позволяет обеспечивать эрадикацию респираторных патогенов, тем самым снижает эффективность лечения и способствует утяжелению состояния больных на фоне прогрессирования инфекционно-воспалительного процесса. При этом обычно требуется назначение нового АБП, выбор которого может быть достаточно затруднительным. Развитие побочных эффектов имеет также негативные экономические последствия (увеличение длительности лечения, сроков пребывания в больнице, затрат на лечение, в т. ч. на купирование возникших нежелательных явлений). Кроме того, каждый нежелательный эффект АБТ снижает комплаентность больных.

Поскольку группа экспертов ВОЗ, специализирующихся на выработке рекомендаций по применению АБП, считает АМК препаратом выбора при лечении больных инфекционным обострением ХОБЛ [21]; важной клинической проблемой представляется его переносимость. Между тем, по данным клинических исследований, частота нежелательных реакций при использовании АМК у взрослых варьировалась от 13 до 56 %, причем отмена препарата, чаще всего из-за нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), регистрировалась в 4–9 % случаев [22–25].

При этом частота побочных эффектов достоверно увеличивается у пациентов пожилого возраста при наличии хронических сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, злокачественные новообразования, хронические болезни почек, воспалительные поражения кишечника) [26].

Известно, что частота развития нежелательных реакций при приеме АМК зависит от содержания в препарате клавулановой кислоты. Кроме того, при пероральном приеме на переносимость могут оказывать влияние фармакокинетические параметры, в частности скорость и степень абсорбции клавуланата из кишечника. В связи с этим одним из возможных путей повышения переносимости АМК может быть разработка лекарственных форм, обеспечивающих более полное всасывание активных ингредиентов из ЖКТ. С помощью современных инновационных технологий удалось создать особую лекарственную форму АМК, позволяющую, с одной стороны, улучшать фармакокинетические свойства, с другой – повышать переносимость АБП со стороны ЖКТ. Этого удалось достичь благодаря уменьшению содержания в лекарственной форме клавулановой кислоты по отношению к амоксициллину, а также сокращению времени контакта клавулановой кислоты со слизистой ЖКТ за счет увеличения степени и скорости абсорбции.

Как показало исследование, включившее здоровых добровольцев, при приеме новой лекарственной формы АМК – диспергируемых таблеток – отмечена меньшая вариабельность всасывания клавулановой кислоты по сравнению с традиционно используемой лекарственной формой (таблетки, покрытые оболочкой) [27].

В исследовании, включившем 200 пациентов с обострением ХОБЛ и внебольничной пневмонией, показано, что при сравнимой высокой терапевтической эффективности обычной таблетированной и диспергируемой форм АМК при приеме последнего значительно реже выявлялись побочные эффекты (15 против 31 %), в частности диарея (6 против 17 %) [28]. Приведенные результаты исследования свидетельствуют о том, что при использовании новой формы АМК удается снизить частоту нежелательных побочных реакций со стороны кишечника и тем самым сократить долю больных инфекционным обострением ХОБЛ, плохо отвечающих на АБТ.

Таким образом, ведение больных инфекционным обострением ХОБЛ требует от курирующего врача обязательного учета всех прогностических факторов плохого ответа на АБТ, что должно способствовать не только выбору адекватного АБП в соответствующих ситуациях, но и возможной коррекции лечения в случае неэффективности АБТ у данной категории пациентов.

Информация об авторе:
Дворецкий Леонид Иванович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2
ГОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития, Москва.
E-mail: dvoretski@mail.ru