Резорба в лечении костных метастазов рака молочной железы


Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Сторожакова А.Э., Палий А.Л.

Обсуждается проблема лечения метастатического поражения костей. Внедрение в клиническую практику бисфосфонатов, действие которых направлено на специфическую коррекцию нарушений минерального обмена и избирательное воздействие на метастатически измененную кость, открыло новые возможности для паллиативной помощи онкологическим больным. Представлены результаты исследования 24 больных диссеминированным раком молочной железы (РМЖ), в котором изучали эффективность применения золедроновой кислоты (Резорбы). Результаты исследования показали эффективность и хорошую переносимость отечественного препарата Резорба у больных РМЖ с множественными метастазами в кости.

Адекватное лечение метастатического поражения костей является одной из актуальных проблем в паллиативной онкологии. По данным аутопсии, частота метастатического поражения костей скелета при раке молочной железы (РМЖ) и предстательной железы (РПЖ) составляет 73 и 68 % соответственно, при раке щитовидной железы – 42 %, раке легкого – 36 %, раке почки – 35 %; раке яичников – 9 %, раке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и злокачественных лимфомах – по 5 %. Около 60 % больных РМЖ имеют либо определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения и до 75 % – в более поздний период, большинство из которых составляют метастазы в кости [5, 12].

Продолжительность жизни онкологических больных с костными метастазами определяется наличием других органных метастазов и чувствительностью опухоли к специфическому противоопухолевому лечению. Пятилетняя выживаемость больных РМЖ, РПЖ, раком щитовидной железы составляет около 20–45 %, при раке почки, легкого – лишь 5 %. Медиана выживаемости пациентов с костными метастазами колеблется от 6 до 48 месяцев в зависимости от типа опухоли, а при использовании современных методов лечения может быть и значительно больше [5, 12].

Костные метастазы существенно отягчают состояние пациентов. Поэтому особое значение приобретает качество жизни больных. Более половины из них имеют т. н. скелетные осложнения.

К скелетным осложнениям относятся следующие:

• патологические переломы костей, в т. ч. компрессионные переломы тел позвонков (со снижением высоты тела позвонка на 25 % и более между двумя рентгенологическими исследованиями);

• компрессия спинного мозга;

• появление или усиление болей, связанных с метастазами в кости.

Частота указанных осложнений варьируется в зависимости от характера опухоли и интенсивности проводимого лечения. Патологические переломы костей возникают в среднем через 11 месяцев после установления диагноза метастатического поражения костей [3].

Патогенез боли при метастазах связан с нарушением структуры и нормальной анатомии кости (микротрещинами в костной трабекуле, растяжением периоста, вовлечением нервных окончаний) и воздействием на рецепторы боли биологически активных веществ, вырабатываемых опухолевыми клетками [6].

Высок риск скелетных осложнений у больных РМЖ с остеолитическими метастазами. Ежегодное число скелетных осложнений у них составляет около 4, включая 2 патологических перелома, на 100 пациенток. Развитие скелетных осложнений не только снижает качество жизни больных с диссеминированными злокачественными новообразованиями с метастазами в кости, зачастую приводя к инвалидизации, но и препятствует продолжению специфического противоопухолевого лечения, снижая продолжительность жизни таких больных.

С экономической точки зрения предотвращение развития костных осложнений, снижение их частоты и увеличение времени до их развития представляются, очевидно, более целесообразным, чем лечение костных осложнений и социальная адаптация пациентов с осложнениями костных метастазов.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования в области биологии развития костных метастазов позволили ученым разработать новый класс препаратов, названных бисфосфонатами. Бисфосфонаты по своей химической структуре являются аналогами пирофосфатов костного матрикса, устойчивых к расщепляющему действию ферментов (щелочной фосфатазы). Бисфосфонаты снижают активность остеокластов, что приводит к подавлению резорбции костной ткани. Кроме того, в ряде исследований показана способность бисфосфонатов потенцировать противоопухолевый эффект цитостатиков, гормонов и лучевой терапии [4]. Внедрение в клиническую практику бисфосфонатов, действие которых направлено на специфическую коррекцию нарушений минерального обмена и избирательное воздействие на метастатически измененную кость, открыли новые возможности для помощи онкологическим больным.

Бисфосфонаты первого поколения, в частности клодронат (клодроновая кислота), в связи с низкой биодоступностью при пероральном введении требовали использования больших доз (до 3200 мг), что было неудобно для больных и вызывало побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, эзофагит, боли в животе, диарея). Внутривенное введение клодроната в дозе 1500 мг требовало медленного многочасового введения для предупреждения почечной токсичности. Первые азотосодержащие бисфосфонаты – памидронат (памидроновая кислота) и алендронат (алендроновая кислота), созданные в 1980-х гг., оказались более активными ингибиторами костной резорбции, чем бисфосфонаты первого поколения [4, 12].

Золедроновая кислота [1-Гидрокси-2(1H-имидазол-1-ил)этилиден] бис[фосфоновая кислота] – бисфосфонат третьего поколения. В молекуле золедроновой кислоты содержится два атома азота (у других бисфосфонатов – один), что делает препарат не только активным в отношении зон дефектов в костях, вызванных метастазами, но и действующим против самих опухолевых клеток. В настоящее время использование бисфосфонатов преимущественно в виде внутривенных ежемесячных инъекций является международным стандартом лечения онкологических больных с костными метастазами независимо и одновременно с проведением других видов терапии [7, 8].

Применение бисфосфонатов должно начинаться сразу же после обнаружения костных метастазов и продолжаться неопределенно долго – в зависимости от переносимости, при регулярном мониторировании функции почек (определении уровня креатинина перед каждым очередным введением препарата). Рекомендации ASCO по использованию бисфосфонатов при метастазах РМЖ и миеломной болезни, а также консенcусные рекомендации по применению бисфосфонатов при РПЖ и раке легкого содержат указания на необходимость именно внутривенного использования современных бисфосфонатов с момента обнаружения костных метастазов в течение длительного времени одновременно с химио- и гормонотерапией [7, 8].

Большинство практических онкологов отдают предпочтение препаратам золедроновой кислоты, избирательно действующей на костные метастазы. Проникая в костную ткань, она концентрируется вокруг остеокластов и в лакунах резорбции, задерживает созревание и миграцию остеокластов, вызывает их апоптоз, снижает секрецию лизосомальных ферментов (кроме Р450), что приводит к нарушению адгезии опухолевых клеток в кости и прекращению опухолевой резорбции костной ткани. В отличие от других бисфосфонатов золедроновая кислота обладает способностью угнетать новообразование сосудов в опухоли (антиангиогенный эффект) и вызывать апоптоз опухолевых клеток. Противоопухолевое действие золедроновой кислоты ранее было доказано в исследованиях в отношении клеток РМЖ и миеломы. В 2007 г. появились аналогичные данные в отношении клеток РПЖ и рака легкого. В ряде клинических исследований показано потенцирующее действие золедроновой кислоты на противоопухолевый эффект цитостатиков, применяемых в химиотерапии опухолей [1, 5, 9, 11].

Особый интерес представляет изучение прямого противоопухолевого действия бисфосфонатов. В экспериментах показана возможность влияния золедроновой кислоты на опухолевый рост in vitro и in vivo путем как прямого воздействия на адгезию и инвазию опухолевых клеток, так и непрямого воздействия на ангиогенез, а также возможность синергизма золедроновой кислоты и классических противоопухолевых препаратов, таких как таксаны [2].

Первый российский дженерик и пока единственный, имеющий успешный опыт клинического применения – Резорба (“Фарм-Синтез” ЗАО). Резорба выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий; 1 флакон содержит 4 мг золедроновой кислоты –дозу, необходимую для однократного введения. Лиофилизат перед введением разводят в 100 мл физиологического раствора и вводят внутривенно не менее 15 минут.

Нежелательные явления при лечении Резорбой обычно незначительны и преходящи. Побочные эффекты Резорбы принципиально не отличаются по частоте и выраженности от таковых других внутривенных бисфосфонатов, т. е. являются характерными для всей лекарственной группы [4].

Повышение температуры, боли в мышцах и спине, гриппоподобный синдром чаще отмечаются в первые двое суток после инфузии Резорбы, легко купируются приемом неспецифических противовоспалительных средств. Золедроновая кислота выводится в неизмененном виде через почки; на фоне терапии Резорбой может отмечаться повышение уровня сывороточного креатинина, а у больных почечной недостаточностью – ухудшение состояния функции почек. При лечении Резорбой возможны реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота). Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение и симптомы стихают в течение 24–48 часов.

Исследование эффективности Резорбы проводилось в Ростовском НИИ онкологии в 2006–2010 гг.

Материал и методы

Было проведено лечение 124 больным с диссеминированным РМЖ в возрасте от 28 до 70 лет, имевшим множественные метастазы в кости, которые сопровождались выраженным болевым синдромом и значительным ограничением объема движений (табл. 1).

Таблица 1

С целью купирования боли всем больным назначали ненаркотические анальгетики. У большинства пациенток костные метастазы сочетались с поражением внутренних органов и/ или кожи (табл. 2).

Таблица 2

Все больные параллельно с терапией Резорбой подвергались цитостатической терапии комбинациями химиопрепаратов, включавших антрациклины и таксаны в стандартных дозах (доксорубицин 50 мг/м², паклитаксел 175 мг/м², доцетаксел 75 мг/м²). Резорбу вводили в дозе 4 мг внутривенно капельно 1 раз в 4 недели. Перед введением контролировали уровень сывороточного креатинина.

До лечения и спустя 3–4 месяца от начала лечения Резорбой больным проведено исследование костей с помощью остеосцинтиграфии, спиральной компьютерной томографии или рентгенографии.

Результаты

Уже после первого введения Резорбы 103 (83,3 %) больных отметили значительное уменьшение болевого синдрома, снижение потребности в анальгетиках и увеличение объема движений. У 98 (79,2 %) больных наблюдались репаративные изменения в очагах остеолиза, у 26 (20,8 %) пациенток деструктивные изменения в костях сохранялись на прежнем уровне, что было расценено как стабилизация процесса [5]. Нарастания степени метастатического поражения костей отмечено не было.

Переносимость Резорбы была удовлетворительной у всех больных. У 37 (30 %) женщин отмечены побочная реакция в виде гипертермии и усиление болей в первые сутки после введения препарата. Других нежелательных эффектов на фоне лечения Резорбой не наблюдалось.

У 15 (12,5 %) больных в течение 6-месячного периода от момента начала лечения Резорбой имели место скелетные осложнения в виде усиления боли в метастатически измененных костях, в 10 (8,3 %) случаях проводилась паллиативная лучевая терапия на зоны поражения. Медиана времени до первого скелетного осложнения не достигнута. Проведенный анализ показывает эффективность и хорошую переносимость отечественного препарата золедроновой кислоты Резорба у больных РМЖ с множественными метастазами в кости.

Доступность препарата в аптечной сети, включение в список по льготному обеспечению многим пациентам с костными метастазами дает возможность успешного лечения и сохранения удовлетворительного качества жизни.


Литература


1. Boissier S, Ferrers M, Peyruchaud O, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion an early event in the formation of bone metastase. Cancer Res2000;60:2949–54.


2. Braun JE, Thomson C, Ellis S, et al. Bone resorption predicts for skeletal complications in metastatic bone disease. Br J Cancer2003;89:2031–37.


3. Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. ClinCancer Res 2006;12(20):6243–49.


4. Coleman RE. Potential use of bisphosphonates in the prevention of metastasis in early–stage breast cancer. Clin Breast Cancer2007;7(1):29–35.


5. Harvey MA, L. von Reyn Cream. Biology of bone Metastases: Causes and Consequences. JClin Breast Cancer 2007;7(l):7–13.


6. Roodman DG. Mechanism of bone metastases. N Eng J Medicine 2004;350:1655–64.


7. Rosen LS, Gordon D, Tchekmodyian S, et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double–blind, randomized trial. J Clin Oncol2003;21:3150–57.


8. Rosen LS, Gordon DH, Dugan et al. Zolendronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer 2004;100:36–43.


9. Senartne SG, Pirianov G, Mansi JL, et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. BrJCancer2000;82:1459–68.


10. Алиев М.Д., Болотина Л.В., Тепляков В.В. и др. Применение зометы в лечении метастатического поражения скелета // Современная онкология 2004. № 3. С. 113–16.


11. Кондратьева А.П., Поддубная И.В. Роль бисфосфонатов в лечении рака молочной железы. Кафедра онкологии РМАПО, Москва // Современная онкология. 2004. Т. 6. № 2. С. 63–4.


12. Матвеев Б.П., Карякин О.Б., Матвеев В.Б. и др. Зомета в лечении больных распространенным раком предстательной железы // Современная онкология 2004. № 3. С. 111–13.


Похожие статьи


Бионика Медиа