English
Cочетание пегилированногоинтерферона альфа (ПЭГ-ИФН) и рибавирина (РБВ)в настоящее время представляетсобой стандарт в лечении хронического гепатита (ХГС) и обеспечивает стойкий вирусологический ответ(СВО) в среднем в 50–60 % случаев.Эффективность лечения определяется главным образом генотипом HCV (40–50 % при инфицировании генотипом 1 и 70–80 % – α генотипом 2/3), атакже исходным уровнем виремии и еединамикой в ходе лечения, возрастом,расой, генетическим полиморфизмомгена IL-28B, выраженностью фиброзапечени, приверженностью пациента лечению и некоторыми другими фак-торами. Индивидуализация лечения(оптимизация длительности терапии и доз препаратов в зависимости от вышеперечисленных факторов), повышениеприверженности пациента лечению(своевременная профилактика и коррекция нежелательных явлений, психологическая поддержка) обеспечивают повышение его эффективности, нов целом почти у 40 % пациентов с ХГСпротивовирусная терапия оказывается неэффективной.
В настоящее время изучается рядпрепаратов с различным механизмомдействия (иммуномодуляторы, терапевтические вакцины, новые молекулыинтерферонов, ингибиторы репликации вируса и блокаторы проникновения вируса в клетку). Наибольшийинтерес сегодня представляют препараты с прямым противовирусным действием, которые подавляют или блокируют ключевые внутриклеточные этапы репликации вируса, преждевсего ингибиторы протеазы и полимеразы вируса.
Механизм действия ингибиторов протеазы связан с блокадой расщепления вирусного полипротеина на структурные и неструктурные компоненты,необходимые для функционированиявируса, а ингибиторов полимеразы –с нарушением репликации вирусной РНК.
Наиболее изученным к настоящемувремени ингибитором протеазы является телапревир, который проходит III фазу клинических исследований.
Телапревир (VX-750) представляетсобой производное α-кетоамида, соединенное ковалентной обратимой связью с протеазой NS3/NS4A.
В США и Европе подведены итогидвух крупных рандомизированныхисследований (PROVE-1 и PROVE-2)эффективности телапревира в различных дозах и сочетаниях с ПЭГ-ИФН альфа-2а (Пегасис) и РБВ (Копегус) у не леченных ранее больных, инфицированных генотипом 1 HCV (рис. 1) [1, 2].
В группе больных, получавших телапревир в течение первых 12 недель в дополнение к ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 48 или 24 недель, СВО был достоверно выше (67 и 61 % соответственно), чем при стандартной терапии ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 48 недель (41 %). Данные исследования продемонстрировали статистически достоверное преимущество тройной терапии (телапревир + ПЭГ-ИФН + РБВ) по сравнению со стандартным режимом (ПЭГ-ИФН + рибавирин). Кроме того, использование телапревира, возможно, позволит сократить общую длительность лечения у больных с генотипом 1 вируса с 48 до 24 недель. В исследовании PROVE-2 даже 12-недельный курс тройной терапии оказался эффективнее стандартного 48-недельного курса ПЭГ-ИФН и РБВ: частота СВО составила 60 и 46 % соответственно. В то же время в группе больных, не получавших РБВ, частота СВО оказалась существенно ниже – 36 %.
Особенный интерес представляют результаты применения тройной терапии у больных с генотипом 1 HCV и неэффективностью предыдущего курса лечения ПЭГ-ИФН и РБВ (исследование PROVE-3). Результаты лечения телапревиром (в течение 12 недель) в сочетании с ПЕГ-ИФН альфа-2а и РБВ (в течение 24 недель) продемонстрировали, что СВО наблюдался у 51 % пациентов. При этом укороченный курс лечения (в течение 24 недель) по эффективности не уступал стандартному (48 недель) – 51 и 53 % соответственно (рис. 2) [3]. Таким образом, тройная терапия по эффективности (51 и 53 %) значительно превосходила повторный курс лечения ПЭГ-ИФН и РБВ (14 %) у этой категории больных.
В том же исследовании показано,что результаты лечения различалисьв зависимости от исхода предыдущейтерапии. Более высокая эффективность отмечена в группе больных срецидивом после лечения по сравнению с больными без ответа на лечение (рис. 3) [3].
В исследовании PROVE-3 анализировались результаты повторной терапии взависимости от исходной тяжести поражения печени. Было продемонстрировано, что во всех группах пациентовэффективность лечения была ниже убольных с мостовидным фиброзом или циррозом печени (рис. 4).
Нежелательные явления при приеме телапревира включают кожную сыпь (в 10 % случаев обусловливает преждевременное прекращение лечения), тошноту, рвоту, анемию.
Сейчас изучаются другие ингибиторы протеазы вируса, по своему строению отличающиеся от телапревира (препараты “второго поколения”), среди которых внимание привлекает R7227 (ITMN-191) – макроциклический нековалентный селективный ингибитор NS3/4А протеазы вируса.
В одном исследовании было показано, что назначение R7227 в течение14 дней больным ХГС привело к снижению уровня виремии в среднем на 3,8 log10 МЕ/мл [4].
В экспериментальных и клинических исследованиях отмечен высокий риск развития резистентных штаммов вируса при монотерапии ингибиторами протеазы. При этом, как правило, для развития резистентности достаточно формирования одной мутации, что указывает на низкий генетический барьер к резистентности, характерный для этих препаратов. Кроме того, с учетом наличия множества общих мутаций имеется большой риск развития перекрестной резистентности между препаратами [5]. Отмечено, что резистентные штаммы вируса сохраняются в течение длительного времени (месяцы, годы) после прекращения приема препарата.
Риск резистентности существенно ниже при сочетании ингибиторовпротеазы с ПЭГ-ИФН и рибавирином.Ингибиторы протеазы неэффективныу больных, инфицированных генотипом 3 вируса, вследствие исходнойгенетической резистентности этоговарианта HCV к их действию. Дляпреодоления резистентности и усиления противовирусного действия такжеобсуждается сочетание ингибиторовпротеазы с ингибиторами полимеразы вируса.
При этом выделяют две группы ингибиторов полимеразы вируса: аналоги нуклеозидов и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы вируса. К настоящему времени наиболее изучены аналоги нуклеозидов, среди которых выделяют R7128 – аналог цитидина, встраивающийся вместо него в синтезируемую цепь РНК вируса и таким образом блокирующий ее дальнейший рост.
Препарат отличается высоким генетическим барьером к развитию резистентности и эффективен при всехгенотипах вируса. Так, в течение 14дней приема препарата не было отмечено развития резистентных штаммоввируса у больных ХГС, при этом уровень виремии снизился в среднем на2–3 log10 ME/мл [6]. Применение R7128 в дозе 1000 и 1500 мг/сут в составе комбинированной терапии с ПЭГ-ИФН альфа-2а (Пегасис) и РБВ у первичных больных с генотипом 1 вируса или больных с генотипом 2/3, не ответивших на предыдущий курс ПЭГ-ИФН и РБВ, ассоциировалось с достижением быстрого вирусологического ответа в 85–90 % случаев (рис. 5).
СВО отмечен у 65 % (13/20) пациентов с генотипом 2/3 вируса, не ответивших на предыдущий курс лечения ПЭГ-ИФН и РБВ [7]. Среди нежелательных явлений, связанных с приемом R7128, были выделены головная боль, повышение температуры, слабость и тошнота.
В настоящее время проходит исследование комбинации R7128 + R7227 (INFORM-1) у больных ХГС, инфицированных генотипом 1 HCV. В течение 14 дней комбинированной терапииингибиторами протеазы и полимеразы у первичных больных, получавшихбольшие дозы препаратов, уровеньвиремии снизился на 5,1 log10 МЕ/мл,а неопределяемый уровень виремии(< 15 МЕ/мл) наблюдался в 63 % случаев. У пациентов без какого-либоответа на предыдущий курс леченияПЕГ-ИФН и РБВ (вирус сохранялся вкрови на протяжении всего предыдущего курса лечения) уровень виремииснизился в среднем на 4,9 log10 МЕ/мл,а неопределяемый уровень виремии(< 15 МЕ/мл) наблюдался в 25 % случаев. При этом в ходе лечения развития резистентных штаммов вирусаи серьезных нежелательных явленийотмечено не было [8]. Следующим этапом изучения эффективности сочетания R7128 и R7227 станет их совместное применение с ПЭГ-ИФН альфа-2аи РБВ, т. е. квадротерапия (исследование INFORM-2).
Таким образом, в течение 5–10 летмы можем ожидать существенного прогресса в лечении ХГС, связанного свнедрением в клиническую практикунового класса препаратов (STAT-C),которые напрямую подавляют репликацию вируса и действуют на определенные его мишени. В ближайшей перспективе эти препараты будут использоваться в сочетании с ПЭГ-ИФН и РБВ.При этом в большинстве клиническихисследований новые противовирусныепрепараты применяются вместе с ПЭГ-ИФН альфа-2а. Главными вопросами,связанными с применением препаратов с прямым противовирусным действием, являются профиль их безопасности и переносимость, риск развитиярезистентных штаммов вируса и увеличение стоимости лечения.
