English
Введение
Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее нейродегенеративноезаболевание, кардинальными проявлениями которого являются треморв покое, ригидность, брадикинезияи утрата постуральных рефлексов.В дополнение к двигательным симптомам БП сопровождается массой недвигательных проявлений, включающих вегетативные нарушения, расстройства сна, депрессию, психози деменцию. Средний возраст началаБП составляет 60 лет, с возрастом распространенность и заболеваемость БПувеличиваются, в популяции старше 60 лет этим заболеванием страдают от1 до 2 % населения [1]. Первичнойпатологией БП является дегенерация дофаминергических нейроновв компактной части черного веществас последующим истощением нигростриарного дофамина и развитиемтелец Леви, белковых внутрицитоплазматических включений. Последние исследования показывают, что БП также сопровождается экстенсивной патологией, не имеющей дофаминергической природы и затрагивающей норадренергические нейроны в голубом пятне (locus coeruleus), холинергические нейроны в базальном ядре Меньера, серотонергические нейроны в срединном шве и нейроны вегетативной нервной системы [2]. Судьбоносная работа Braak и соавт. продемонстрировала, что при БП патологические изменения развиваются как относительно прогнозируемая, топографически ограниченная последовательность событий, которые начинаются в обонятельных структурах и продолговатом мозге, распространяются на черное вещество и в конечном счете поражают неокортикальные структуры [3]. Хотя точные патогенетические механизмы, приводящие к гибели клеток при БП, не вполне понятны, известен ряд факторов, включающих митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс, эксайтотоксичность, дисфункцию убиквитин-ротеосомного пути и апоптоз [4–6]. У 5–10 % больных БПотмечается генетическое наследование,и к настоящему времени описана связьзаболевания с 11 разными генами [7,8]. Однако выясняется, что большинство генных мутаций, наблюдаемыхв родственных группах больных БП,не имеют отношения к подавляющему
большинству больных БП со спорадически развившимся заболеванием[9]. Исключением являются мутации LRRK2, отмеченные у 41 % североафриканских арабов со спорадической БП и у 13,3 % евреев-ашкенази со спорадической БП [10, 11]. В эпидемиологических исследованиях обнаруженыассоциации между разнообразнымифакторами окружающей среды (пестицидами, гербицидами, проживаниемв сельской местности) и риском БП,но доказать, что какой-либо из этих факторов определенно вызывает БП, до настоящего времени не удалось [12].Таким образом, причина большинстваслучаев спорадической БП неизвестна, и, вероятно, она является результатом сложного взаимодействия генетической чувствительности и факторов окружающей среды.
большинству больных БП со спорадически развившимся заболеванием[9]. Исключением являются мутации LRRK2, отмеченные у 41 % североафриканских арабов со спорадической БП и у 13,3 % евреев-ашкенази со спорадической БП [10, 11]. В эпидемиологических исследованиях обнаруженыассоциации между разнообразнымифакторами окружающей среды (пестицидами, гербицидами, проживаниемв сельской местности) и риском БП,но доказать, что какой-либо из этих факторов определенно вызывает БП, до настоящего времени не удалось [12].Таким образом, причина большинстваслучаев спорадической БП неизвестна, и, вероятно, она является результатом сложного взаимодействия генетической чувствительности и факторов окружающей среды.
В настоящее время проводят симптоматическое лечение БП и основныефармакологические методы включаютв дофамин-заместительную терапиюлеводопой, синтетическими агонистами дофамина и лекарственными препаратами, увеличивающими запасы дофамина, подавляя его метаболизм (ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы и ингибиторы моноаминоксидазы В – MAO-B).
Лечение БП определяется симптомами и является высокоиндивидуальнымв зависимости от особых потребностей каждого больного. Будущие цели разработки новых противопаркинсонических средств должны включать предотвращение прогрессирования болезни,смягчение или профилактику двигательных осложнений медикаментозной терапии, упрощение схем леченияи создание препаратов для восстановительного лечения, направленного наобразование новых нейронов или стимуляцию роста выживающих клеток.Недавно благодаря новым дизайнамклинических исследований появился
подход к оценке противопаркинсонических препаратов на наличие у нихвозможных нейропротективных илимодифицирующих течение болезниэффектов. Цель данной статьи – рассмотреть данные по эффективности, безопасности и возможным модифицирующим течение болезни эффектам разагилина при БП.
подход к оценке противопаркинсонических препаратов на наличие у нихвозможных нейропротективных илимодифицирующих течение болезниэффектов. Цель данной статьи – рассмотреть данные по эффективности, безопасности и возможным модифицирующим течение болезни эффектам разагилина при БП.
Ингибиторы МАО-В при БП
Интерес к ингибиторам МАО-Вкак препаратам для лечения БП обусловлен их способностью замедлятьраспад стриарного дофамина. МАО –фермент, погруженный в наружнуюмембрану митохондрий и участвующий в окислительном дезаминировании моноаминных нейромедиаторов(дофамина, серотонина, норадреналина) и биогенных аминов (тирамина) [13, 14]. Описаны две изоформыфермента: MAO-A и MAO-B. МАО-Алокализована главным образом в периферических органах, где на нее приходится ~ 80 % от общей активностиМАО в желудочно-кишечном тракте.МАО-В – основная изоформа в головном мозге и в большом количествеприсутствует в базальном ганглии [15,16]. В головном мозге человека МАО-Аи МАО-В распределяются следующимобразом: МАО-А локализована в норадренергических нейронах голубогопятна, тогда как МАО-В присутствует в серотонергических нейронах ядрашва и глиальных клетках.
Пропаргиламины являются селективными ингибиторами МАО-В и одобрены для лечения БП. Эти вещества включают пропаргиловую цепь, которой в разнообразных in vitro- и in vivo-моделях обусловлены нейропротективные эффекты [17–21]. Селегилин (Депренил, Элдеприл®) – это мети-
ламфетамин с пропаргиловым остатком, селективно и необратимо ингибирующий МАО. В США селегилин был одобрен для лечения БП в 1979 г.Исследование DATATOP (антиокислительная терапия паркинсонизма Депренилом и токоферолом) показало, что селегилин является безопасными эффективным препаратом на ранних стадиях БП, задерживает назначение лечения леводопой по сравнениюс плацебо [22, 23]. Однако интерпретацию возможного нейропротективного эффекта селегилина осложняютлегкие симптоматические эффектыэтого препарата [24]. Селегилин метаболизируется до L-метамфетамина иL-амфетамина, высказываются предположения о возможных токсичныхэффектах этих производных [25, 26].
ламфетамин с пропаргиловым остатком, селективно и необратимо ингибирующий МАО. В США селегилин был одобрен для лечения БП в 1979 г.Исследование DATATOP (антиокислительная терапия паркинсонизма Депренилом и токоферолом) показало, что селегилин является безопасными эффективным препаратом на ранних стадиях БП, задерживает назначение лечения леводопой по сравнениюс плацебо [22, 23]. Однако интерпретацию возможного нейропротективного эффекта селегилина осложняютлегкие симптоматические эффектыэтого препарата [24]. Селегилин метаболизируется до L-метамфетамина иL-амфетамина, высказываются предположения о возможных токсичныхэффектах этих производных [25, 26].
Разагилин
Разагилин (Азилект®) – пропаргиламин второго поколения, являющийся высокоселективным, необратимымингибитором МАО-В. Разагилин –вторичный цикличный бензиламини производное индана. Поскольку разагилин не обладает амфетаминоподобной основой, он не образует амфетамин или метамфетаминовые метаболиты. Разагилин метаболизируется цитохромом P450 с образованиемосновного метаболита, 1-(R)аминоиндана, обладающего, как было показано, нейропротективными эффектамиin vitro [27]. Разагилин выпускаетсяв форме таблеток 1 мг и предназначен для приема 1 раз в сутки.
Фармакология разагилина
В ряде исследований in vitro иin vivo показано, что разагилин обладает высокой специфичностью в отношении изоформы МАО-В. В экспериментальных моделях на животных,основанных на дозе, требуемой для50 %-ного подавления ферментативной активности (ЭД50), активностьподавления МАО-В разагилином в60–65 раз превышала эффективностьподавления МАО-В [28–30] селегилином. С точки зрения специфичностиразагилина в отношении ингибирования МАО-В он сходен с селегилином.В небольшом исследовании на трехздоровых испытуемых, получавшихразагилин в дозе 1 мг/сут в течение10 дней, с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием меченого 11C-L-Депренилапоказана полная блокада разагилиномучастков связывания МАО-В [31].
Измерения активности разагилина в отношении МАО-В, основанные наиспользовании значений ЭД50, показали, что при хроническом ежедневномназначении крысам активность разагилина ~ 5-кратно превосходит активность селегилина. Клинически релевантная степень подавления МАО-Всоставила около 80 %, и изучение значений ЭД80 показало, что активность разагилина ~ 10-кратно превышает
активность селегилина [30].
активность селегилина [30].
В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев и больных БП разагилин быстро подавляет МАО-В и обладает дозозависимым эффектом. В исследованиина здоровых испытуемых, получавшиходнократные дозы разагилина 1, 2,5 и 10 мг, через час после назначения дозы ингибирование МАО-Вв тромбоцитах составило 33, 55, 79 и 99 % соответственно[32]. В исследовании на больных БП период полувыведения разагилина составил 1,34часа, медиана времени до достиженияСмакс. – 0,5 часа и объем распределения – 182 л [34].
Метаболизм разагилина осуществляется посредством CYP1A2-опосредованного деалкилированиядо 1-R-аминоиндана. Средний клиренс разагилина после приема внутрьсоставляет 994,3 л/ч. Необходимособлюдать осторожность при лечениибольных с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Child–Pugh), поскольку у них увеличиваются средняя максимальная концентрация в плазме и средняя площадь под кривой. Не следует назначать разагилин больным со среднетяжелой и тяжелой печеночной недостаточностью (> 7 баллов по шкалеChild–Pugh) [34].
Нейропротективные эффекты разагилина
Хотя этиопатогенез БП до конца неясен, имеющиеся к настоящему времени данные показывают, что определенную роль в гибели нейронов при БП играет сигнальный апоптоз, в связис чем возник интерес к использованиюантиапоптозных препаратов в качественейропротективного лечения при БП[35–37]. Показано, что пропаргиламины обладают антиапоптозными эффектами в клеточной культуре и исследованиях на животных. Антиапоптозныйэффект обусловлен пропаргиловойцепью и не зависит от ингибированияМАО-В [20, 23, 38]. На клеточном уровне нейропротективные эффекты пропаргиламинов осуществляются посредством предотвращения ядерной транслокации GADPH (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы), сохраненияпотенциала митохондрий, активацииантиапоптозных молекул и подавленияпроапоптозных факторов [39].
Нейропротективные свойстваразагилина продемонстрированыв нескольких исследованиях in vitroи in vivo. In vitro разагилин обеспечивает защиту от ряда токсинов, включая МPTP (1-метил-4-фенил-1, 2, 3,6-тетрагидропиридин), 6-гидроксидофамин (6-OHDA), и недостаточностисывороточного фактора, а также фактора роста (см. обзор [38]). Разагилинповышал выживаемость фетальныхмезенцефалических дофаминергических нейронов в культуре [40]. В исследовании с использованием линии дофаминергических клеток SH-SY5Y разагилин защищал от апоптоза, вызванного N-метил (R)салсолинолом, стабилизировал потенциал митохондриальных мембран и индуцировал антиапоптозный фактор Bcl-2 [41]. В модели БП на грызунах с ипсилатеральным поражением черного вещества, вызванным инъекцией 6-OHDA, лечение разагилином защищало дофаминергические нейроны и уменьшало двигательную стереотипию [42]. Нейропротективные эффекты разагилина обнаружены также в крысиной модели БП с использованием микроинъекций лактацистина (ингибитора убиквитин-протеосомной системы) в срединный пучок переднего мозга [43]. Недавно проведенное исследование в трансгенной мышиной модели с мультисистемной атрофией и нейродегенеративной болезнью Паркинсона-плюс, показало, что лечение разагилином приводило к значимому уменьшению потери нейронов, вызванной 3-NP, в полосатом теле, компактной части черного вещества, коре мозжечка, ядрахваролиева моста и нижних оливах [44].Обнаружено, что нейропротективные эффекты разагилина распространяются и на недофаминергическиедвигательные нейроны. Введениеразагилина защищало от немедленныхпоследствий закрытой травмы черепа мыши [45]. Лечение разагилиномкрыс с окклюзией средней мозговой артерии привело к сокращению объема инфаркта, улучшению когнитивнойфункции и уменьшению некротизированного участка в головном мозге [46].В мышиной модели с наследуемымбоковым амиотрофическим склерозомразагилин в комбинации с рилузоломувеличил время выживаемости приблизительно на 20 % [47].
В сравнительных исследованияхразагилина и селегилина разагилинявлялся более активным нейропротектором [43, 48]. Кроме того, в недавнопроведенном исследовании на экспериментальной модели БП у животныхпоказано, что в дополнение к нейропротективным эффектам, проявленным обоими веществами, разагилинтакже оказывал восстановительныйэффект при дегенерации нигростриарной системы [43].
Клиническая эффективность разагилина при БП
Монотерапия разагилином на раннейстадии БП. Исследование TEMPO представляло собой 6-месячное рандомизированное плацебо-контролируемоедвойное слепое клиническое испытание по определению эффективности,безопасности и переносимости разагилина при назначении ранее нелеченным больным на ранней стадии БП [49]. Четыреста четыре больных на ранней стадии БП были рандомизированы к получению плацебо, разагилина в дозе 1 мг/сут или разагилинав дозе 2 мг/сут. В исследование включили больных БП старше 35 лет с IIIили более высокой степенью тяжести болезни по шкале Hoehn и Yahr. В исследование не включили пациентов с атипичным или вторичным паркинсонизмом, больных с оценкой ниже23 баллов по Краткой шкале оценкипсихического статуса, с клиническизначимой депрессией или сопутствующими медицинскими проблемами.Основным критерием эффективности являлось изменение по шкале оценкиБП (UPDRS). Дополнительные критерии включили изменение оценок по двигательному компоненту шкалыUPDRS, по компоненту активности в повседневной жизни (ADL) и Шкаледепрессии Beck.
Анализ 26-недельных результатов показал значимое улучшение общей оценки по шкале UPDRS и оценкипо двигательному компоненту шкалыв группах лечения разагилином в дозах1 и 2 мг по сравнению с группой плацебо (P < 0,00001). Среднее изменениескорректированной общей оценки пошкале UPDRS за период после исходного обследования составило 4,2 ЕД в группе лечения разагилином 1 мги 3,56 ЕД в группе лечения разагилином 2 мг. В группах активного леченияпроцент больных-респондеров (больных с ухудшением оценки по шкале UPDRS менее чем на 3 ЕД) был выше,чем в группе плацебо (плацебо – 49 %,разагилин 1 мг – 66 %, разагилин 2 мг – 67 %) [49].
После первых 6 месяцев исследование TEMPO было продлено, и его общая продолжительность составилагод [50]. Во время 2-й фазы исследования испытуемые, рандомизированные к получению плацебо, былипереведены на лечение разагилином вдозе 2 мг/сут, тогда как испытуемые,
первоначально принимавшие разагилин, продолжали принимать активныйпрепарат. Дизайн лечения представлял собой исследование с добавлением группы с отсроченным началомлечения. При этом постулировалось,что если лечение разагилином обладает не просто симптоматическим, нои модифицирующим течение болезниэффектом, то группа, лечение которойбыло начато с задержкой, не должна достичь такого же улучшения, чтои группа с ранним началом лечения.Основным критерием эффективностиявлялось изменение общей оценки пошкале UPDRS за время после исходного обследования до 52-й недели.
первоначально принимавшие разагилин, продолжали принимать активныйпрепарат. Дизайн лечения представлял собой исследование с добавлением группы с отсроченным началомлечения. При этом постулировалось,что если лечение разагилином обладает не просто симптоматическим, нои модифицирующим течение болезниэффектом, то группа, лечение которойбыло начато с задержкой, не должна достичь такого же улучшения, чтои группа с ранним началом лечения.Основным критерием эффективностиявлялось изменение общей оценки пошкале UPDRS за время после исходного обследования до 52-й недели.
Сто семьдесят один испытуемый,участвовавший в первой части исследования, продолжил участие и во второй.В конце 52-й недели среднее изменениеобщей оценки по шкале UPDRS в трех группах лечения составило 3,01 (разагилин 1 мг/сут); 1,97 (разагилин 2 мг/сут);4,17 (разагилин 2 мг/сут, группа с отсроченным началом лечения). У испытуемых, получавших разагилин с начала исследования, увеличение общейоценки по шкале UPDRS было меньшим, чем в группе с отсроченнымначалом лечения (-0,82 ЕД в группелечения разагилином 1 мг; -0,29 ЕД вгруппе лечения разагилином 2 мг) [50].Результаты исследования TEMPO свидетельствуют о возможном модифицирующем течение болезни эффектеразагилина, который был далее изученв исследовании ADAGIO (см. ниже).
Разагилин в качестве вспомогательной терапии при БП. Эффективность разагилина в качестве вспомогательной терапии больных на поздней стадии БП с двигательными флуктуациями была изучена в двух крупных плацебо-контролируемых исследованиях: LARGO и PRESTO [54, 55]. Исследование PRESTO (разагилин при БП: эффективность и безопасность в лечении “выключения”) представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием указанной категории больных. В исследовании, проведенном в клиниках США и Канадыс участием 472 больных БП, былиопределены эффективность, переносимость и безопасность разагилина.В исследование включили больныхс оценкой 5 баллов или менее в состоянии “выключения” по Hoehn и Yahr,у которых состояние “выключения”ежедневно продолжалось не менее 2,5часов, получавших оптимальную и стабильную дозу леводопы в течение покрайней мере 2 недель до скрининга.Испытуемые были рандомизированык лечению разагилином в дозе 0,5 мг/сут, разагилином в дозе 1 мг/сут илиплацебо. Основным критерием эффективности являлось изменение общего среднесуточного времени “выключения”; дополнительные конечныеточки включали изменение оценкипо компоненту АDL шкалы UPDRS, измеренной в периоды “выключения”, по сравнению с исходным значением;изменение оценки по двигательномукомпоненту шкалы UPDRS, измеренной в периоды “включения”, и оценки состояния больного, выполненнойисследователем по шкале Общегоклинического впечатления (CGI-I).В обеих группах лечения разагилином продемонстрировано статистически значимое уменьшение времени“выключения” по сравнению с плацебо. В группе лечения разагилиномв дозе 1 мг/сут время “выключения”продолжалось на 0,94 часа меньше, чемв группе плацебо, а в группе леченияразагилином в дозе 0,5 мг/сут время“выключения” было меньше на 0,49часа. В пролеченных разагилином группах также продемонстрировано значимое улучшение оценки по компоненту UPDRS-ADL во время “выключения”, оценки по двигательному компоненту шкалы UPDRS во время “выключения” и оценки по шкале CGI-I. В период лечения в обеих группах, принимавших разагилин, увеличилось суточное время “включения”. Убольных, получавших разагилин в дозе1 мг/сут, время “включения” увеличилось больше, чем у больных, получавших разагилин в дозе 0,5 мг/сут, ив большинстве случаев это увеличениене сопровождалось вторичным усилением дискинезии. Дискинезия какнежелательное явление была описанау приблизительно 18 % больных, принимавших разагилин, и у 10 % пациентов группы плацебо [51].
Во втором исследовании, LARGO (сохраняющийся эффект при вспомогательной терапии разагилином,назначаемым один раз в сутки), – 18-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом двойномслепом с двойным плацебо, приняли участие 74 клиники, расположенные в Европе, Израиле и Аргентине. Дизайн исследования предусматривалсравнение эффективности и безопасности разагилина и плацебо, назначаемых в дополнение к леводопе,а также сравнение эффектов энтакапона и плацебо. В исследование включили больных на средней и поздней стадиях БП с двигательными флуктуациями, которые проводили в положении “выключения” не менее часа в сутки,состояние которых оставалось клинически стабильным в течение по крайней мере 14 дней, предшествовавших исходной оценке. Шестьсот восемьдесят семь испытуемых были рандомизированы к приему разагилина 1 мг/сут или энтакапона 200 мг с каждойдозой леводопы или соответствующегоплацебо. Первичной конечной точкойявлялось среднее изменение суточноговремени “выключения” по сравнениюс исходным значением. По сравнениюс плацебо разагилин и энтакапон значимо уменьшали время “выключения”на 1,18 часа; (р = 0,0001) и 1,2 часа (р <0,0001) соответственно. В обеих группах лечения наблюдали соответствующее увеличение суточного времени“включения”, причем в большую частьвремени в состоянии “включения”у больных отсутствовали беспокоящиеих дискинезии. Кроме того, отмечалосьнебольшое, но значимое уменьшениедозы леводопы, назначаемой с разагилином (~ 24 мг/сут) и энтакапоном(~ 19 мг/сут), по сравнению с увеличением дозы леводопы на 5 мг/сут в группе плацебо (р = 0,0003 и р = 0,0024 по сравнению с плацебо соответственно). В группах лечения разагилином и энтакапоном значимо улучшились оценки по вторичным конечным точкам, включая оценку по шкале CGI, оценку по двигательному компоненту шкалы UPDRS (в состоянии “включения”) и оценку UPDRS-ADL (в состоянии“выключения”) [52].
Безопасность и переносимость
Три перечисленных выше клинических исследования III фазы (TEMPO, PRESTO и LARGO) продемонстрировали хорошую переносимость разагилина [49–52]. В первые 6 месяцевисследования TEMPO частота нежелательных явлений в группах активного лечения и группе плацебо быласходной. Наиболее часто наблюдавшиеся нежелательные явления включали инфекцию (18 %) и головнуюболь (12 %). В период исследования было зарегистрировано 20 серьезныхнежелательных явлений (к которымотносили госпитализацию или впервые диагностированное злокачественное заболевание): 4 случая – в группеплацебо, 6 – в группе лечения разагилином 1 мг и 10 – в группе леченияразагилином 2 мг. У двоих испытуемых из группы лечения разагилином2 мг развился рак кожи (меланома иплоскоклеточный рак) [49]. Во времявторой части исследования TEMPO (вкоторой все больные принимали разагилин) наиболее часто наблюдавшиесяпобочные эффекты включали инфекцию (10,8 %), головную боль (5,4 %),непреднамеренную травму (4,9 %) иголовокружение (4,6 %). Серьезныенежелательные явления включали 17госпитализаций и 5 впервые диагностированных новообразований, включая меланому (1), базальноклеточныйрак (1) и плоскоклеточный рак (2) [50]. В долгосрочной продленной частиисследования TEMPO наиболее частонаблюдавшиеся нежелательные явления включали инфекцию, случайнуютравму, головокружение, нарушениясна и тошноту [53]. В исследованииPRESTO в группе, получавшей разагилин, отмечено больше случаев потеримассы тела, рвоты, анорексии, дискинезии и затрудненного сохраненияравновесия по сравнению с группой плацебо. Желудочно-кишечные нежелательные реакции являлись дозозависимыми. Разагилин не вызывал неблагоприятных изменений артериальногодавления или пульса. В период исследования в группе лечения разагилиномразвились три случая меланомы [51]. Висследовании LARGO частота нежелательных явлений в группах активноголечения и группе плацебо была одинаковой. Частота нежелательных дофаминергических явлений во всех трехгруппах была одинаковой. В группах
лечения разагилином и энтакапономпо 2 % больных перенесли постуральную гипотензию [52].
лечения разагилином и энтакапономпо 2 % больных перенесли постуральную гипотензию [52].
Во всех трех исследованиях показатели отмены лечения были низкими. Висследовании TEMPO группы леченияразагилином и плацебо не различалисьстатистически значимо по досрочной отмене лечения [49]. В открытой продленной части исследованияTEMPO показатели отмены леченияиз-за нежелательных явлений в группе с ранним и отсроченным началомлечения были одинаковыми (11,4против 10,5 %) [53]. В исследованииLARGO в группе лечения разагилиномпоказатели досрочной отмены лечения и досрочной отмены лечения из-занежелательных явлений были ниже,чем в группах лечения энтакапоном и плацебо [52].
Серотонергические препараты
У больных, которым одновременноназначали неселективные ингибиторыМАО и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС),описано развитие серотонинового синдрома, характеризующегося острымиизменениями психического статуса,вегетативной дисфункцией, миоклонусом и гиперрефлексией. Высказанопредположение о возможности развития серотонинового синдрома и присопутствующем использовании ингибиторов МАО-В и СИОЗС [54], хотяописанные случаи отмечаются редко.В результате обзора исследований,проведенного группой изучения болезни Паркинсона, возможный серотониновый синдром был обнаружен у 11 из 4568 больных (0,24 %), принимавших и селегилин, и СИОЗС. Лишь двое больных перенесли серьезные симптомы (0,04 %), и не было зарегистрировано ни одного случая смерти [55].
В исследованиях TEMPO и LARGOвыбор разрешенных антидепрессантов, в т. ч. СИОЗС, был ограничени включал сертралин, пароксетин,циталопрам, тразодон и амитриптилин. Нежелательных взаимодействийне наблюдалось [49, 52]. При постлицензионном надзоре над препаратомАзилект были обнаружены нефатальные случаи серотонинового синдромау больных, которым лечение антидепрессантами и разагилином проводилось одновременно. В настоящее времясправочная информация об Азилектевключает рекомендацию не допускатьодновременного назначения разагилина и антидепрессантов [34]. На практике этой рекомендации следовать сложно с учетом высокой распространенности депрессии у больных БП. Поэтомупри одновременном лечении больныхразагилином и антидепрессантаминеобходимы клиническая оценка ибдительность и пациентов необходимоинформировать о возможных лекарственных взаимодействиях, а такжесимптомах серотонинового синдрома.
Тирамин и разагилин
Тирамин, симпатомиметик непрямого действия, присутствующийв выдержанном сыре и консервированном мясе, в желудочно-кишечнойсистеме под действием МАО подвергается метаболизму. У больных, принимающих неселективные ингибиторыМАО (транилципромин, фенельзин) и употребляющих продукты с высокимсодержанием тирамина, может развиться “сырный эффект”, тираминоваяпрессорная реакция [56]. Посколькув кишечнике большая часть МАО присутствует в виде изоформы МАО-А,развитие такого эффекта при использовании селективного ингибитора
МАО-В, например разагилина, маловероятно. Однако такая селективностьснижается с повышением дозы, и сучетом этого Федеральное управлениеСША по надзору над качеством пищевых продуктов, косметических средстви медикаментов потребовало ввестипредупреждение для больных, принимающих разагилин, о необходимости ограничить потребление с пищей тирамина. В трех исследованиях разагилина III фазы с участием больных БП(TEMPO, PRESTO, LARGO) специальные пищевые ограничения отсутствовали и были отмечены хорошаяпереносимость разагилина, а такжеотсутствие тираминовых прессорныхреакций [49–55].
МАО-В, например разагилина, маловероятно. Однако такая селективностьснижается с повышением дозы, и сучетом этого Федеральное управлениеСША по надзору над качеством пищевых продуктов, косметических средстви медикаментов потребовало ввестипредупреждение для больных, принимающих разагилин, о необходимости ограничить потребление с пищей тирамина. В трех исследованиях разагилина III фазы с участием больных БП(TEMPO, PRESTO, LARGO) специальные пищевые ограничения отсутствовали и были отмечены хорошаяпереносимость разагилина, а такжеотсутствие тираминовых прессорныхреакций [49–55].
Сразу после завершения исследований TEMPO и PRESTO (в течение 24часов после приема последней дозы)72 больным, принимавшим разагилин,и 38 пациентам, принимавшим плацебо, проведены провокационные пробы:дозы тирамина составляли от 50 до75 мг. В исследовании TEMPO ни
у кого из 55 испытуемых (38 принимали разагилин, 17 – плацебо) не быладостигнута заданная конечная точка(повышение систолического артериального давления при трех последовательных измерениях на 30 мм рт. ст. илиболее либо уменьшение частоты сердечных сокращений до уровня менее40 ударов в минуту в течение 10 минут).В исследовании PRESTO после провокационной тираминовой пробы у 3 из34 больных, принимавших разагилин,и у 1 из 21 пациента, принимавшегоплацебо, развилось бессимптомное, нормализовавшееся без лечения повышение систолического артериальногодавления более чем на 30 мм рт. ст. притрех последовательных измерениях, несопровождавшееся брадикардией илиизменениями ЭКГ [57].
у кого из 55 испытуемых (38 принимали разагилин, 17 – плацебо) не быладостигнута заданная конечная точка(повышение систолического артериального давления при трех последовательных измерениях на 30 мм рт. ст. илиболее либо уменьшение частоты сердечных сокращений до уровня менее40 ударов в минуту в течение 10 минут).В исследовании PRESTO после провокационной тираминовой пробы у 3 из34 больных, принимавших разагилин,и у 1 из 21 пациента, принимавшегоплацебо, развилось бессимптомное, нормализовавшееся без лечения повышение систолического артериальногодавления более чем на 30 мм рт. ст. притрех последовательных измерениях, несопровождавшееся брадикардией илиизменениями ЭКГ [57].
В недавно проведенном исследовании у здоровых испытуемых оценивали чувствительность к тирамину при одновременном назначении тираминаи разагилина. В исследовании былопредусмотрено семь групп лечения,в каждой из которых испытуемых рандомизировали к назначению ингиби-
тора МАО или плацебо. Были протестированы следующие ингибиторыМАО: фенельзин 45 мг/сут, селегилин 10 мг/сут и возрастающие дозыразагилина от 1 до 6 мг/сут. Основныекритерии исхода – отношение количества тирамина, необходимого дляспецифичного повышения артериального давления в отсутствие ингибитора МАО, к количеству тирамина,необходимого для достижения такогоэффекта в присутствии ингибитораМАО. Максимальное отношение былозарегистрировано для фенельзина.Различие между исходами при назначении разагилина против плацебо иразагилина против селегилина не былозначимым, следовательно, разагилинв рекомендуемых дозах является селективным ингибитором МАО, не уступающим в этом отношении селегилину[58]. Результаты этого исследованиянедавно были рассмотрены FDA, после чего было отменено требование о присутствии в справочной информацииобведенного в рамку предупреждения,связанного с тирамином [34].
тора МАО или плацебо. Были протестированы следующие ингибиторыМАО: фенельзин 45 мг/сут, селегилин 10 мг/сут и возрастающие дозыразагилина от 1 до 6 мг/сут. Основныекритерии исхода – отношение количества тирамина, необходимого дляспецифичного повышения артериального давления в отсутствие ингибитора МАО, к количеству тирамина,необходимого для достижения такогоэффекта в присутствии ингибитораМАО. Максимальное отношение былозарегистрировано для фенельзина.Различие между исходами при назначении разагилина против плацебо иразагилина против селегилина не былозначимым, следовательно, разагилинв рекомендуемых дозах является селективным ингибитором МАО, не уступающим в этом отношении селегилину[58]. Результаты этого исследованиянедавно были рассмотрены FDA, после чего было отменено требование о присутствии в справочной информацииобведенного в рамку предупреждения,связанного с тирамином [34].
Другие лекарственные взаимодействия
Разагилин является субстратом для изофермента CYP1A2, поэтому у больных, принимающих лекарственные препараты, ингибирующие CYP1A2,максимальная суточная доза разагилина должна составлять 0,5 мг.
В период лечения разагилиномпротивопоказаны меперидин, трамадол, метадон, пропоксифен и препараты зверобоя продырявленного. Одновременное применение симпатомиметиков, средств для общего наркоза и местной анестезии не противопоказано.
Потенциальные модифицирующие течение БП эффекты разагилина
В настоящее время целью исследования БП является идентификация нейропротективных или модифицирующих течение заболевания препаратов. Протестировано несколько перспективных лекарственных препаратовкандидатов, однако полученныерезультаты либо не выявили существенного эффекта, либо их интерпретацию затрудняют отсутствие надежных биомаркеров прогрессирования болезни и потенциальные симптоматические эффекты лекарственных препаратов [59]. Как обсуждалось выше,нейропротективные эффекты разагилина продемонстрированы в исследованиях in vitro и in vivo. Результаты исследования TEMPO свидетельствуют о потенциально модифицирующемзаболевание эффекте разагилина, а воткрытой продленной части исследования TEMPO продемонстрирован благоприятный эффект раннего лечения разагилином, сохранявшийся до6,5 лет [53]. Исследование ADAGIO(задержка прогрессирования заболевания при назначении Азилекта 1 разв сутки) было проведено для того,чтобы дополнительно изучить возможности разагилина как нейропротективного или модифицирующего течениезаболевания препарата. ADAGIO былопервым проспективным многоцентровым плацебо-контролируемым двойным слепым исследованием, в которомдля изучения разагилина при назначении ранее нелеченным больным БП наранней стадии болезни использовалиметод отсроченного начала лечения.Дизайн отсроченного начала лечения был использован для того, чтобыизбежать затрудняющих трактовкурезультатов симптоматических эффектов лекарственных препаратов, которые присутствовали в исследованияхс использованным ранее дизайном. Эта модель предусматривает две фазыисследования. В первой фазе ранее неполучавших лекарственный препаратбольных рандомизируют к получению активного препарата или плацебо в течение фиксированного периода времени. Во второй – больных, принимавших плацебо, переводят на лечение исследуемым препаратом, послечего все участвовавшие в исследованиигруппы получают активный препарат.Если исследуемый препарат обладаеттолько симптоматическими эффектами, следует ожидать, что различиемежду группами, ставшее очевиднымв первой фазе, не сохранится во второй. Однако если активный препаратобладает не только симптоматическими, но и модифицирующими течениеболезни эффектами, различие междудвумя группами будет сохраняться доокончания второй фазы, т. е. группа с отсроченным началом лечения“не догонит” группу с ранним началомлечения [60].
ADAGIO – 18-месячное исследование, состоявшее из двух фаз, каждаяиз которых продолжалась в течение36 недель. В 4 группы лечения былирандомизированы 1176 больных дляполучения: 1) плацебо в I фазе с последующим лечением разагилином 1 мг/сут во II фазе; 2) плацебо в I фазе с последующим лечением разагилином2 мг/сут во II фазе; 3) разагилина 1 мг/сутв I и II фазах; 4) разагилина 2 мг/сутв I и II фазах. В исследовании были изучены три первичные конечные точки эффективности: 1) скорость прогрессирования оценки по шкале UPDRSв плацебо-контролирумой фазе с 12-йпо 36-ю неделю в группе плацебои группе лечения разагилином, 2) оценка изменения в обеих группах общейоценки по шкале UPDRS за периодмежду исходным обследованием и 72-й неделей; 3) неменьшая эффективность лечения в группе с ранним началом лечения по сравнению с группойс отсроченным началом лечения, оцениваемая по углу наклона, в активной фазе исследования (с 48-й по 72-юнеделю). Разагилин в дозе 1 мг/сутсоответствовал всем трем иерархическим первичным конечным точкам:обеспечивал более медленное ухудшение, измеренное по изменению угланаклона в первой фазе (0,09 ± 0,02 против 0,14 ± 0,01 ЕД в неделю; р = 0,01); меньшее ухудшение средней общей оценки по шкале UPDRS в период между исходной оценкой и 72-й неделей (2,82 ± 0,53 против 4,50 ± 0,56 ЕД;р = 0,02); неменьшую эффективностьлечения, оцениваемую по углу наклона, в активной фазе исследования (0,85± 0,02 против 0,85 ± 0,02 ЕД в неделю;р < 0,0001). Однако разагилин в дозе2 мг не обеспечил достижения всех трехпервичных конечных точек эффективности. Анализ по подгруппам в группе, получавшей дозу 2 мг, показал, что испытуемым с исходной оценкой UPDRS, соответствующей самойвысокой квартили (больные с наиболее тяжелой формой заболевания), раннее начало лечения разагилиномобеспечивало значимое преимуществопо сравнению с отсроченным началомлечения разагилином. Эти результаты свидетельствуют о том, что у больныхс более легкой формой БП более высокая доза разагилина могла маскироватьвозможный модифицирующий течение заболевания эффект этого препарата [61].
Различие результатов, полученныхпри использовании двух доз разагилина, сложно объяснить. К тому же неясна клиническая значимость различияоценок по шкале UPDRS, составляющего 1,7 ЕД. В будущем необходимопровести исследования с целью подтверждения благоприятного эффектаразагилина в дозе 1 мг; и чтобы дифференцировать симптоматические имодифицирующие течение заболевания эффекты более высокой дозы разагилина, следует рассматривать исследования разагилина у больных БП,находящихся на более поздней стадиизаболевания. Кроме того, чтобы определить, сохраняются ли преимуществараннего начала лечения разагилиномпри прогрессировании заболевания,необходимы долгосрочные данные.
Выводы
Разагилин является сильнодействующим, селективным и необратимымингибитором МАО-В с подтвержденной эффективностью на раннихи поздних стадиях БП. Разагилин обладает несколькими преимуществами посравнению с селегилином, включаяприем один раз в сутки, более благоприятный профиль побочных эффектов, более эффективное подавление МАО-В и отсутствие амфетаминовых метаболитов. Показаны также нейропротективные свойства разагилинав клеточной культуре и экспериментальных моделях БП на животных.Результаты исследования ADAGIOсвидетельствуют о том, что разагилин в дозе 1 мг/сут может обладатьмодифицирующим течение заболевания эффектом на ранней стадии БП.Однако эти наблюдения не получили подтверждения при назначениидозы 2 мг/сут.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить этирезультаты и определить, насколькоустойчивыми являются начальныепреимущества разагилина и замедляют ли они прогрессирование болезнив долгосрочной перспективе.
