В настоящее время во всем мире наблюдается значительный рост цереброваскулярной патологии. Среди разнообразных неврологических симптомов, развивающихся вследствие сосудистых поражений головного мозга, особое место занимают когнитивные нарушения, оказывающие значительное влияние на качество жизни пациентов [2, 5, 6, 13]. Они отмечаются примерно у 50 % больных с нарушениями мозгового кровообращения и в ряде случаев приводят к выраженной социально-бытовой дезадаптации. В связи с неуклонной тенденцией к увеличению количества случаев цереброваскулярных заболеваний изучение этиологии, патогенеза и методов коррекции сосудистых когнитивных нарушений (СКН) является актуальным вопросом неврологической практики.

Патофизиологические механизмы развития СКН

Артериальная гипертензия (АГ),дислипидемия, гипергликемия, дисфункция эндотелия (ДЭ) играют важнейшую роль в формировании СКНпри цереброваскулярной патологии[1, 9, 14]. Особое место в их рядузанимает ДЭ, представляющая собойдисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных,ангиопролиферативных факторов(оксида азота, простациклина, тканевого активатора плазминогена,С-типа натрийуретического пептида,эндотелиального гиперполяризующего фактора), с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромбических, пролиферативных факторов (эндотелина, супероксид-аниона, тромбоксана А2, ингибитора тканевого активатора плазминогена), с другой [2, 7].Дисфункция эндотелия может способствовать развитию атеросклерозаи атеротромбоза, повышению агрегационной способности моноцитов итромбоцитов, модуляции гиперкоагуляции и изменению уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).Эндотелий непрерывно вырабатываетоксид азота (NO) с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS)из L-аргинина, что необходимо дляподдержания нормального тонуса сосудов [27]. Являясь мощным ангиопротектором, оксид азота подавляетпролиферацию гладкой мускулатурысосудов и моноцитов [30], тем самымпредотвращая патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование АГ и атеросклероза. Кроме того, NO обладаетантиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов [33].

При цереброваскулярных заболеваниях происходит снижение синтеза NO при повышенном образовании свободных радикалов. Оксидативный стресс играет роль “пускового механизма”, оказывая негативное влияние на целостность и функционирование клеток. Свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП играют роль в инициализации атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток. Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атероскле-розе, когда выработка супероксидного радикала эндотелиальными клетками и макрофагами повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия с ним NО с образованием пероксинитрата, тоже обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом снижается защитный эндотелиальный эффект [21]. Таким образом, ДЭ является, с одной стороны, одним из важных патогенетических механизмов развития сосудистых заболеваний головного мозга, с другой – самостоятельным фактором риска развития этой патологии [3–4]. В последнем случае ДЭ может вызывать каскад биохимических реакций, приводящих к повреждению белого вещества головного мозга.

Повреждения белого вещества головного мозга включают демиелинизацию подкорковых образований и атеросклеротические изменения мелких прободающих артерий и артериол в белом веществе [8, 11]. Изменения в системе мелких сосудов, объединенные термином “микроангиопатии”,носят функциональный и структурный характер. Характерной особенностью структурных изменений явля-
ется утолщение базальной мембраныкапилляров. Наиболее значительными функциональными нарушениямиявляются повышение проницаемостисосудистой стенки, гемодинамические нарушения, изменение вязкостикрови, нарушение функции тромбоцитов. Толщина базальной мембраны коррелирует с давлением внутрикапиллярной системы. Базальнаямембрана – это не только механиче-
ская опора стенки сосудов, но и богатый, сложный комплекс адгезивных,трофических и сигнальных факторов. Вероятно, даже незначительныеотклонения в ее составе могут создавать риск развития микрососудистой патологии. Можно полагать, что изменения в базальной мембране могут быть причиной нарушения функции идаже разрывов мелких сосудов головного мозга.

Патология мелких сосудов включает артериолосклероз (истончение и повреждение стенки артериол, вызванные фибро- или липогиалинозом), амилоидную ангиопатию церебральных сосудов (повреждение сосудистой стенки депозитами β-амилоидного пептида). Эти повреждения могут приводить к окклюзии с развитием мелких (лакунарных) инсультов или разрыву и внутримозговым геморрагиям. Изменения белого вещества головного мозга, а также микроангиопатии – “болезнь малых сосудов” – являются предикторами СКН. При болезни малых сосудов преобладают т. н. тихие инсульты (silent strokes) – инфаркты мозговой ткани, которые не дают симптомов, но вносят существенный
вклад в развитие когнитивных нарушений. Клинически это проявляется“замедленностью мышления”: пациентам требуется больше времени иусилий для выполнения различныхумственных упражнений, им труднососредоточиться [6, 17]. Характернынарушения произвольного внимания: пациентам трудно переключиться содного этапа деятельности на другойили они отвлекаются от намеченнойпрограммы. Следствием указанныхнарушений являются персеверациии (навязчивые, непроизвольныеповторения только что выполненногодействия) и повышенная импульсивность. У лиц пожилого возраста с хронической ишемией головного мозгамогут развиваться нарушения оперативной памяти.

Патология крупных церебральныхартерий (атеротромбоз, кардиогеннаятромбоэмболия) приводит к крупноочаговым инфарктам мозга корковой локализации. Дисфункция эндотелия как наиболее ранняя фаза повреждения крупного сосуда связана прежде всего с дефицитом синтеза NO –важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, и снижением скорости мозгового кровотока. При этом ведущую роль в формировании когнитивного дефицита играет поражение глубинных отделов белого вещества головного мозга и базальных ганглиев, что приводит к нарушению связей лобных долей головного мозга и подкорковых структур (феномен разобщения), а также определяет особенности клинической картины [11, 15–17]. Когнитивные нарушения при патологии крупных церебральных артерий представляют собой разнородную по характеру и выраженности группу нейропсихологических синдромов. Поскольку когнитивные функции обеспечиваются интегративной деятельностью всего головного мозга, они могут возникать при различной локализации ишемического очага. При этом характер нарушений напрямую зависит от локализации инфаркта мозга, а выраженность – от его размера. В их патогенезе важную роль играют также инфаркты корковой локализации, особенно в стратегически важных для когнитивной деятельности ассоциативных зонахлобной коры, зонах стыка теменно-височно-затылочной коры и структур гиппокампового круга. В некоторых случаях возможно возникновение постинсультных когнитивных расстройств, связанных с перенесенным единичным инфарктом мозга достаточно крупных размеров с локализацией в “стратегических” областях. К этим областям относятся гиппокамп, таламус, базальные ганглии (особенно головка хвостатого ядра), глубинные отделы височных и лобных долей, лимбическая система, мозолистое тело.

Принципы диагностики когнитивных нарушений

Когнитивные нарушения при сосудистой патологии разнообразны повыраженности и клиническим проявлениям. Выявление ДЭ уже на раннихэтапах постановки диагноза позволит выработать правильную стратегию терапии, способной обеспечитьзамедление или регресс появившейся симптоматики. У всех пациентовс цереброваскулярной патологией,особенно длительно страдающих АГ,рекомендуется определение биохимических показателей крови, позволяющих судить о степени выраженности ДЭ. Эндотелиальная дисфункция может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное)образование в эндотелии различныхбиологически активных веществ.
Одним из методов оценки выраженности ДЭ является определение содержания в крови маркеров или исследование факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с его дисфункцией. К таким факторам (медиаторам повреждения эндотелия) относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, цитокины (интерлейкин-1b (ИЛ-1b), фактор некроза опухоли α, ИЛ-8 и др.), уровень NO [22, 26, 33]. Целесообразно проводить ультразвуковое дуплексноесканирование магистральных артерий головы для определения степени стеноза сосудов, тесты ультразвуковой оценки сосудистой реакции в ответ на введение ацетилхолина или изменение объема кровотока (проба с реактивной гиперемией), что также может косвенно свидетельствовать о повреждении эндотелия. Кроме этого должны проводиться суточное мониторирование артериального давления, электрокардиографическое исследование.

Проведение дополнительных лабораторных и инструментальных методов обследования с учетом знания универсальных патофизиологических механизмов является обязательным условием современного подхода к диагностике и терапии когнитивных нарушений. Предположительное выявление когнитивных нарушений должно проводиться при помощи простейших методик уже на амбулаторном этапе участковыми врачами и врачами общей практики, чтопозволит сократить число пациентов с деменцией, своевременнопроводить терапию и профилактику развития тяжелого когнитивного дефицита.

Необходимым является проведениенейропсихологического обследованияс целью ранней диагностики когнитивных нарушений еще до возникновения дезадаптации в повседневной жизни.

В медицинской практике используются следующие нейропсихологические тесты:
• Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС).
• Шкала деменции Маттиса.
• Батарея тестов для оценки лобнойдисфункции.
• Тест рисования часов.

Особое значение для диагностики когнитивных нарушений и определения предикторов развития деменции являются нейровизуализационные методики (компьютерная [КТ] и магнитно-резонансная [МРТ] томография). С их помощью определяют участки повреждения белого вещества мозга: перивентрикулярный лейкоареоз, который выглядит как перивентрикулярные участки пониженной плотности на КТ и гиперинтенсивный сигнал Т2 на МРТ. Размеры лейкоареоза увеличиваются с нарастанием когнитивных нарушений и достигают наибольшей выраженности при деменции [6].

Принципы терапии когнитивных нарушений

Стратегия терапии пациентов с дисфункцией эндотелия и синдромом когнитивных нарушений должна бытьиндивидуальной и направленной напатогенетические факторы, которые определяются при клиническоми инструментальном исследованиях.Основными принципами терапииявляются предотвращение возникновения или прогрессирования патологического процесса, улучшение когнитивных функций и общетерапевтические меры.

Ведущая концепция превентивнойтерапии основана на оценке и коррекции т. н. факторов риска цереброваскулярной патологии. Объединяющимначалом для таких факторов является то, что рано или поздно, прямо иликосвенно все они вызывают повреждение сосудистой стенки, прежде всегоее эндотелиального слоя. Оценка ДЭ требует пересмотра терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики или уменьшения повреждений сосудистой стенки. Вследствие большого числа патогенетических механизмов не существует единого и стандартизированного метода лечения данной категории больных. Профилактика изменений в малых, диффузно распространенных
недоступных церебральных сосудах неможет быть такой же (хирургическоевмешательство, эндоваскулярныепроцедуры), как при патологии крупных сосудов. Лечение должно бытьнаправленно на защиту микрососудистого церебрального русла от повреждения. Понимание механизмов, лежащих в основе нарушений микрососудистого русла, вместе с возможностью МРТ-технологий определять степень воздействия поврежденого эндотелия на состояние мелких сосудов головного мозга формирует фундамент для адекватной, патогенетически обоснованной терапии ДЭ.

Терапия ДЭ и когнитивной дисфункции должна учитывать несколько направлений действия [23–25]:
1. Воздействие на факторы, усугубляющие течение сосудистых заболеваний: адекватное лечение АГ, воздействие на гиперхолестеринемию, повышенную агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, коррекция сахарного диабета, мерцательной аритмии; отказ от курения, злоупотребления алкоголем и др.
2. Улучшение кровоснабжения мозга.
3. Улучшение метаболизма нервныхклеток, находящихся в условиях ишемии и гипоксии.

Коррекция АГ и атеросклерозадолжна быть обязательной частьютерапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности [3, 7, 14]. На сегодняшний день имеются противоречивые данные овлиянии различных групп и отдельных антигипертензивных препаратов(АГП) на эндотелий. Реакция мозговых сосудов на АГП зависит от ихисходного состояния, которое у больных варьирует в широком диапазоне. Например, церебральные сосуды могут становиться ареактивными или реагировать на вазодилататоры вазоконстрикцией (парадоксальная реакция) [10, 29]. Короткие курсы лечения (2–4 недели), чрезмерный и быстродостигнутый гипотензивный эффект могут ухудшать церебральную гемодинамику у больных, т. к. измененная ауторегуляция мозгового кровотока не может компенсировать уменьшение перфузии мозга в этих условиях. Для защиты эндотелия наиболее часто используют некоторые группы
антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АII), блокаторы кальциевых каналов. Воздействуя на эндотелий, ИАПФ увеличивают выработку тканевого брадикинина и блокируют образование АII – индуктора окcидативного стресса [7]. Основным механизмом действия на систему NO-блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ является блокада АТ1-рецепторов, приводящая к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания NO и его накоплению. Блокаторы кальциевых каналов в эксперименте и клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения продукции NO [27, 30]. Улучшение кровообращения в системе мелких мозговых сосудов может быть обеспечено с помощью препаратов, восстанавливающих функцию эндотелия и улучшающих микроциркуляцию (периндоприл, статины, Вессел Дуэ Ф).

В настоящее время лекарственныесредства, потенциально способныевоздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на четыреосновные группы:
1. Замещающие естественные протективные эндотелиальные субстанции(стабильные аналоги простагландина I2, нитровазодилаторы, альтеплаза).
2. Ингибиторы или антагонистыэндотелиальных констрикторныхфакторов (ИАПФ, АII, ингибиторысинтетазы тромбоксана A2).
3. Цитопротективные вещества иантиоксиданты.
4. Гиполипидемические средства.

С учетом современных взглядов на ДЭ при СКН целесообразно в комплексное лечение заболевания включать антиоксиданты и антигипоксанты, восстанавливающие функциональное состояние эндотелия [21, 26]. Они ингибируют модификацию ЛПНП, уменьшают их поступление в артериальную стенку и таким образом препятствуют развитию атеросклероза. Антиоксиданты защищают ЛПНП от перекисного окисления, а значит, и от интенсивного захвата макрофагами, уменьшая образование пенистых клеток, повреждение эндотелия и возможность инфильтрации интимы липидами. Свободные перекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу. Этот эффект лежитв основе положительного влияния препаратов этого класса на тонусрегулирующую функцию эндотелия. Одним из наиболее известных антиоксидантов является витамин Е – α-токоферол. Проведен целый ряд исследований, в которых продемонстрировано, что витамин Е в дозе 400–800–1000 МЕ/сут (100 МЕ соответствует 100 мг токоферола) снижает чувствительность ЛПНП к окислению и защищает от развития ДЭ и прогрессирования атеросклероза. Большие дозы витамина С (1 г/сут) обладают антиоксидантным действием, значительно уменьшают чувствительность ЛПНП к окислению. Аналогичный эффект в отношении ЛПНП оказывает и β-каротин – (провитамин А), который ингибирует окисление ЛПНП. В то же время данные о применении этих лекарственных средств для лечения когнитивных нарушений отсутствуют. Следовательно, наибольший интерес для коррекции ДЭ представляют препараты с комплексными антиоксидантными, антигипоксическими и нейропротективными свойствами.

Одним из таких препаратов является Актовегин. В его состав входят30 % органических веществ (липиды,аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты обмена жиров иуглеводов, олигосахариды) и микроэлементы (кремний, натрий, кальций, фосфор, магний, медь) [12, 15, 31]. Макро- и микроэлементы в нейропротекторах природного происхождения (Актовегине) значительнолучше усваиваются и распознаются клетками, в т.ч. нейронами, и входят в состав простетических групп многих ферментов, в частности, супероксиддисмутазы, которая играет ключевую роль в антиоксидантной защите клеток и тканей. По данным экспериментальных исследований Актовегин обладает высокой супероксиддисмутазной активностью. Крометого, магний входит в состав глутатионпероксидазы, принимающей участие в дальнейшем метаболизме Н2О2, приводящем к образованию глутатиона [31].

Под влиянием препарата значительно улучшается диффузия кислорода в нейрональных структурах, что позволяет уменьшать выраженность вторичных трофических расстройств. Отмечается также значительное улучшение церебральной и периферической микроциркуляции на фоне улучшения аэробного обмена и высвобождения простациклина и оксида азота. Вазодилатация и снижение периферического сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма в клетках сосудов [16, 25]. Под действием Актовегина отмечается выраженная реакция со стороны именно микрососудистого эндотелия.

Особое значение в механизме действия препарата придают его активирующему влиянию на энергетический метаболизм клеток различных органов. Это связано прежде всего со способностью препарата повышать захват и утилизацию глюкозы и кислорода, приводя к улучшению аэробной продукции энергии в клетке. Происходит улучшение оксигенации в микроциркуляторной системе. Одновременно улучшается анаэробный энергообмен в эндотелии сосудов. В результате улучшается перфузия органов и снижается периферическое сопротивление [32]. Активации кислородногоэнергообмена практически во всех органах, находящихся в состоянии метаболической недостаточности, способствуют усиление обмена высокоэнергетических фосфатов в клетке, активация ферментов окислительного фосфорилирования и ускорение синтеза углеводов и белков, а также распада продуктов анаэробного гликолиза. Исследования на здоровых респондентах показали, что в условиях гипоксии препарат не только увеличивает потребление кислорода, но и способствует его накоплению, т. е. максимальный эффект проявляется именно в условиях кислородной недостаточности [15, 28].

Актовегин обладает инсулиноподобным действием. Активная фракция препарата (инозитолфосфоолигосахариды) активирует имеющиеся в мембране переносчики глюкозы. Его действие сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, что способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии [34]. При поражениях гиппокампа, зарегистрированных у пациентов с СКН, препарат применяют для улучшения энергетического статуса клеток путем стимулирования роста гиппокампальных клеток [28, 31]. С патофизиологической точки зрения не вызывает сомнения, что обладающий антигипоксантным и антиоксидантным действием препарат может применяться при заболеваниях центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых играют роль гипоксия, ишемия, дисфункция эндотелия и оксидативный стресс.

В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях при анализе эффективности препарата в отношении когнитивных функций у пациентов с цереброваскулярной патологией было выявлено, что уже через2 недели после начала терапии отмечено статистически достоверное улучшение памяти, внимания и мышления.Клиническое улучшение состояниякогнитивных функций, по данным нейропсихологического тестирования, сопровождалось нормализацией электроэнцефалограммы и увеличением амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300, причем даже разовое введение препарата приводило к улучшению электрофизиологических показателей функции головного
мозга [15, 28].

В настоящее время препараты различных лекарственных групп исследуются на предмет их активностив отношении системы синтеза NO. Представляется весьма перспективным применение лекарственных средств, улучшающих метаболизм мозговой ткани и обладающих нейропротективными свойствами. В их состав входят производные спорыньи (Вазобрал), барвинка (винкамин, винпоцетин), гинкго билоба. Применяют препараты других групп (Инстенон, циннаризин, нимодипин). В качестве метаболических средств используются препараты цитиколин (Цераксон), холина альфосцерат (Глиатилин), пирацетам, пиритинол (Энцефабол), Церебролизин [10].

Цераксон (цитиколин – цитидин5′-дифосфохолин или ЦДФ-холин)представляет собой соединение изцитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком [18–20]. Он является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в процессе синтеза фосфолипидов. Цитиколин уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего всостав клеточной мембраны и при ишемии распадающегося с образованием жирных кислот, а также высокотоксичных свободных радикалов. Холин, входящий в состав цитиколина, служит основой для образования ацетилхолина, дефицит которого в головном мозге имеет большое значение в развитии расстройств нейромедиаторного гомеостаза и появления когнитивной дисфункции. При ишемии или травме головного мозга, токсическом воздействии, а также при физиологическом старении отмечается снижение содержания фосфолипидов в мозговой ткани, причем лимитирующими звеньями в этомпроцессе служат как ослабление биосинтеза, так и усиление деградации фосфатидилхолина за счет активации ведущего фермента катаболизма фосфолипидов – фосфолипазы А2. Еще одним существенным аспектом действия цитиколина является наличие у него свойств антиагреганта, и, хотя детальные механизмы этого эффекта остаются недостаточно выясненными, подобное действие придает ему дополнительное преимущество в терапии ДЭ при цереброваскулярной патологии.

Заключение

Таким образом, в настоящее время происходит накопление новых данных о специфических механизмах ДЭ при СКН и, следовательно, переосмысление действия традиционных нейропротекторных препаратов с точки зрениявоздействия на эндотелий, раскрываются механизмы вазо- и органопротективного действий этих препаратов за счет модуляции продукции NO. Все этооткрывает новые горизонты научного поиска, формирует новые терапевтические стратегии при различных цереброваскулярных заболеваниях, ведущим клиническим проявлением которыхявляются когнитивные нарушения.