Особенности микронутриентного статуса пациентов с хроническим панкреатитом


Ю.А. Кучерявый

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Рассматривается значение микронутриентного статуса при хроническом панкреатите (ХП). Подчеркивается, что экзокринная недостаточность поджелудочной железы у больных ХП способствует дефициту микронутриентов с формированием трофологической (нутритивной, белково-энергетической) недостаточности, или мальнутриции. Обсуждается клиническое значение при ХП дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, E, K), витаминов группы В и фолиевой кислоты, цинка и других микроэлементов. Рассматриваются возможностинутритивной коррекции при ХП, прежде всего энтерального зондового питания. Критически обсуждаются перспективы использования при ХП антиоксидантов.

Введение

Мальдигестия (абсолютный дефицит секреции панкреатических ферментов) является типичным исходом хронического панкреатита (ХП) любой этиологии с длительным анамнезом, постнекротического острого панкреатита, состояний после резекции поджелудочной железы (ПЖ) или панкреатэктомии [9]. Традиционно считается, что экзокринная недостаточность ПЖ (ЭНПЖ) больных ХП может сопровождаться стеатореей, мальнутрицией [13], а также снижением качества жизни [2]. С учетом ключевой роли ПЖ в пищеварительно-транспортном конвейере разумно предполагать, что наличие ЭНПЖ не может не сказываться на обмене веществ пациента ввиду нарушения нормального переваривания и всасывания нутриентов, прогрессирующего дефицита макро- и микронутриентов и часто сопутствующего сахарного диабета [10, 39, 58]. К настоящему времени можно смело утверждать, что развитие дефицита питательных веществ и нутритивной недостаточности является недооцененно частым явлением при ХП, что в некоторой степени объясняется довольно сложной патофизиологией мальнутриции при этом заболевании, включая помимо мальдигестии и сахарного диабета разнообразные ограничения в питании, особенно при постпрандиальном усилении боли, специфику рациона питания, обусловленную хроническим алкоголизмом, и многое другое [39, 58, 64], о чем в контексте микронутриентного статуса будет подробно сказано в этой с татье.

Дефиниция трофологической недостаточности

Трофологическая (нутритивная, белково-энергетическая) недостаточность, или мальнутриция, – это синдром, характеризующийся дисбалансом между потребностями организма и поступлением питательных веществ, что наблюдается при недостаточном потреблении их с пищей, нарушении утилизации в организме, избыточной потере или расходе, а также при комбинации указанных выше причин [8, 10]. Значение этого синдрома в клинической практике в первую очередь обусловлено низкой толерантностью макроорганизма к повреждению и стрессу в условиях мальнутриции, примером которых может служить хирурическое вмешательство или хроническая патология.

Современное состояние проблемы оценки нутритивного статуса заключается в невозможности полноценного определения состояния питания ни одним из существующих тестов в отдельности; надлежащие выводы делаются только на основании комплексного учета антропометрических, инструментальных и лабораторных данных, а также особенностей анамнеза и результатов физикального обследования [10]. Базисную оценку нутритивного статуса необходимо проводить не позднее 48 часов с момента поступления больного в стационар и повторять в дальнейшем каждые 10 дней [1]. Однако применительно к больным ХП данное требование клиницистами амбулаторного звена и стационарной помощи в России, к сожалению, пока не выполняется. Об этом говорят результаты наших предшествующих исследований о незначительном внимании к оценке нутритивного статуса больных ХП [7]. При этом уже около десятилетия на русском языке видят свет публикации преимущественно нашей научной группы [6–8, 10] при единичных работах, проведенных в других учреждениях [3, 11, 12], каждая из которых прямо или косвенно говорит о важнейшем значении статуса питания для больных ХП.

Необходимо выделить две важнейшие для клинициста формы мальнутриции – манифестную (клиническую) или субклиническую. Во втором случае никаких очевидных симптомов дефицита микронутриентов, похудания, дефицита массы тела регистрироваться не будет. Можно полагать, что большинство пациентов с ХП характеризуются именно субклинической мальнутрицией. Клиницисту важно помнить, что за счет мобилизации эндогенных резервов с последующим постепенным истощением депо период компенсации дефицита питательных веществ при различной патологии человека может занимать многие месяцы и даже годы [8], в течение которых очевидных клинических признаков мальнутриции можно и не обнаружить. В связи с этим становится понятно, почему поиску серологических маркеров мальнутриции, особенно при ХП, в последнее время уделяется большое внимание [23, 26, 41, 59, 62].

Дефицит микронутриентов

Имеются множественные сообщения о развитии дефицита всех жирорастворимых витаминов, а также кальция, магния, тиамина, фолиевой кислоты и др. у больных ХП (табл. 1). Однако функциональное значение дефицита ряда нутриентов до сих пор не определено [28]. В табл. 2 представлены лабораторные и клинические маркеры дефицита различных микронутриентов, встречающегося при ХП.

Дефицит жирорастворимых витаминов (А, D, E, K) коррелирует с тяжестью стеатореи у больных ХП, но может быть обусловлен и другими помимо мальабсорции жира и витаминов механизмами, включая сокращение жира в рационе питания, повышенную потребность в антиоксидантах при хроническом воспалении. Ранее считалось, что чаще отмечается дефицит витамина E относительно витаминов А, D, и K [24, 33]. Однако в недавнем проспективном исследовании, включившем 40 пациентов с ХП, было показано, что наиболее часто встречался дефицит витамина K – в 63% случаев, дефицит витаминов D, Е и А, напротив, был зарегистрирован реже: в 53, 10 и 3% случаев соответственно [62].

Метаболическая патология костной ткани – общее последствие различных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая ХП [13]. Мальабсорбция кальция и витамина D3, а также сопутствующие курение и употребление алкоголя могут определять снижение плотности костной ткани и увеличивать риск переломов [24, 68]. Что интересно: особенности патофизиологии ХП, по всей видимости, определяют более выраженный, чем при болезни Крона и целиакии [68], дефицит витамина D, что подтверждается результатами двух недавних европейских исследований [15, 22]. Это крайне важно в связи с тем, что за последние годы значение витамина D все больше рассматривается в контексте не только патологии опорно-двигательной системы, а значительно шире – при сердечно-сосудистых, опухолевых и аутоиммунных заболеваниях, сахарном диебете и в связи с общей летальностью [36, 50], однако систематизация данных в мета-анализы пока характеризуется неоднозначностью фактов [17].

В недавно опубликованном датском исследовании отношение рисков (HR) для переломов костей любой локализации у больных ХП составило 1,7 (95% ДИ: 1,6–1,8) [15]. Остеопатия (остеопороз, остеомаляция, остеопения) может наблюдаться по крайней мере у 25% пациентов с ХП [24]. По результатам недавно опубликованного исследования E.C. Sikkens и соавт. (2013), остеопения и остеопороз наблюдались у 45 и 10% пациентов с ХП соответственно [62]. Неудивительно, почему множественные факты, свидетельствующие о возможности дефицита витамина D у больных ХП и при его последствиях, легли в основу рекомендаций проведения динамической денситометрии костной ткани при ХП [4].

Витамины группы В и фолиевая кислота. Дефицит панкреатических протеаз может определять дефицит витамина B12 у некоторых больных ХП, хотя в клинических исследованиях дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты встречается редко – в 5,7 и 3,6% случаев соответственно [28]. Витамин B12 в желудке образует комплекс с внутренним фактором Кастла (гаптокоррин, или R-белок) и всасывается в терминальном отделе подвздошной кишки. Гаптокоррин в норме расщепляется в тонкой кишке под действием панкреатических протеаз, высвобождая таким образом водорастворимый витамин B12, который всасывается в подвздошной, слепой и восходящей ободочной кишке [5]. Для пациентов с недостаточностью функции ПЖ (дефицитом протеаз) витамин B12 может оставаться связанным к гаптокоррином, не всасываясь в терминальном отделе подвздошной кишки [28]. Пациенты, продолжающие злоупотреблять алкоголем и имеющие сочетанный с ХП алкогольный цирроз, характеризующиеся отсутствием депо витамина B12 в печени, также подвержены риску развития тиаминовой (витамин B1), рибофлавиновой (витамин В2) и пиридоксиновой (витамин B6) недостаточности [5].

Цинк. Об интенсивном обмене цинка в ПЖ было сообщено еще в середине прошлого века [61]. Эндогенный цинк, как будет доказано позже, экскретируется ацинусами ПЖ [47]. Кроме этого ацинарные клетки ПЖ, по всей видимости, характеризуются более интенсивным обменом цинка (65Zn) по сравнению с островковыми клетками [46]. К началу 1990-х гг. были объяснены причины высоких концентраций цинка в панкреатическом секрете. Оказалось, что этот микроэлемент является ко-ферментом металлопротеиназ, таких как карбоксипептидазы и карбоксиангидразы, в связи с чем даже предполагалось, что ПЖ играет главную роль в гомеостазе цинка [44].

В то же время дефицит цинка определенно влияет на функцию ПЖ [26]. Ультраструктурные исследования ацинарных клеток ПЖ у крыс, получавших дефицитную по цинку диету, показали деструкцию зимогенных гранул и лизосом. Полученные данные позволили авторам утверждать, что цинк играет роль в поддержании структурной целостности ацинарных клеток ПЖ [38]. Интересно, что в другом экспериментальном исследовании у крыс, получавших крайне дефицитный по цинку рацион питания, были выявлены морфологические и функциональные повреждения ПЖ, подобные индуцированным этанолом [54]. С учетом того что у лиц, страдающих алкоголизмом, отмечается низкое потребление цинка [43], его дефицит может играть дополнительную роль в опосредованном этанолом повреждении ПЖ. Кроме того, в эксперименте с достижением тканевого дефицита цинка в паренхиме ПЖ отмечена увеличенная активность пропилгидроксилазы – фермента, принимающего участие в синтезе коллагена. Эти данные позволяют предполагать, что дефицит цинка в ПЖ может быть связан с депонированием коллагена и развитием фиброза ПЖ [51].

Дефицит цинка у человека, страдающего ХП, доказан многими исследованиями [14, 21, 26]. Особенно важны результаты недавней работы, оценивавшей содержание цинка не только в крови, но и в резецированной ткани ПЖ у пациентов с кальцифицирующим и некальцифицирующим ХП. Авторами было доказано, что дефицит цинка может определять развитие кальцинатов в ПЖ [14].

J.E. Dominguez-Munoz и соавт. при оценке уровня секреции цинка ПЖ в качестве функционального теста для больных ХП обнаружили высокую чувствительность и специфичность диагностики ЭНПЖ – 97 и 91% соответственно по сравнению с секретин-церулеиновым анализом [21]. Однако тот же метод обладает теми же недостатками, что и все другие стандартные прямые тесты оценки экзокринной функции ПЖ. Напротив, S. Pungapong и соавт. не обнаружили значимых отклонений содержания цинка в панкреатическом секрете больных ХП, что, возможно, объясняется различиями в методологии исследований и тяжести ХП [57].

В недавнем проспективном исследовании B.N. Girish и соавт. [26] 101 пациента с ХП (34 – алкогольный, 67 – тропический) было отмечено достоверное снижение содержания цинка в эритроцитах относительно контроля (здоровые люди; p<0,001), более выраженное при тропическом, чем при алкогольном, ХП (p=0,001), а также при сахарном диабете (p=0,036). Кроме того, авторами была обнаружена корреляционная связь уровня цинка с концентрацией панкреатической эластатзы в стуле (r=0,587, p<0,001), что подтверждает ранее опубликованные данные J.E. Dominguez-Munoz и соавт. [21]. Что наиболее интересно и важно для практических врачей – у пациентов с ХП, характеризовавшихся дефицитом цинка, не было отмечено ни симптомов недостаточности этого микроэлемента, ни взаимосвязи тяжести дефицита с ИМТ [26]. Таким образом, только лабораторное тестирование позволяет оценивать истинный дефицит этого микроэлемента у больных ХП. Продолжение цитируемой выше работы B.N. Girish и соавт., опубликованное спустя 3 года [27], позволило доказать ассоциацию дефицита цинка не только с тяжестью ЭНПЖ, но и со сниженной активностью компонентов антиоксидантной системы (супероксиддисмутазой).

Нутритивная коррекция при ХП

Главной целью нутритивной коррекции служит гарантирование достаточного поступления макро- и микронутриентов для уменьшения мальдигестии, мальабсорбции и других факторов риска, что в конечном итоге обеспечит профилактику или лечение нутритивной недостаточности. Лечение ЭНПЖ начинается с диетических рекомендаций и заместительной ферментной терапии препаратами панкреатина. Приблизительно 80% пациентов с ХП отвечают стабилизацией нутритивного статуса на стандартную комплексную терапию, включающую применение анальгетиков, панкреатических ферментов, модификацию питания и образа жизни [39]. В среднем 10–15% больных ХП нуждаются в нутритивной коррекции, в 5% случаев обоснованно энтеральное зондовое питание и лишь у 1% больных по показаниям выполняется парентеральное питание [13, 58].

Энтеральное питание

Масса исследований, проведенных преимущественно при остром панкреатите, свидетельствует, что энтеральное питание приводит к уменьшению выраженности острофазового воспалительного ответа [20], снижает риск сепсис-ассоциированных осложнений (особенно внепанкреатических), улучшает контроль уровня глюкозы [73], дает фармакоэкономический эффект [28], уменьшает продолжительность госпитализации и, возможно, снижает летальность [55]. На основании этих идей и предположения об общности патофизиологии острого и хронического панкреатитов проведены исследования по применению энтерального зондового питания и у больных ХП [64].

В клиническом исследовании больных некротизирующим панкреатитом зондовое питание определяло лучшую динамику выздоровления и меньшую необходимость в дополнительных вмешательствах по сравнению с пациентами, получавшими парентеральное питание [32]. В другом небольшом исследовании, включившем 58 пациентов с ХП, все из которых страдали выраженной панкреатической болью, при использовании энтерального зондового питания удалось не только улучшить показатели нутритивного статуса (табл. 3), но и достичь уменьшения выраженности боли у 79,3% больных вне зависимости от этиологии ХП [64]. Уменьшение числа пациентов с выраженной болью в животе (с 96 до 23%; p<0,05) на фоне энтерального зондового питания было отмечено и в другом небольшом ретроспективном исследовании, включившем 57 пациентов с ХП [66]. Важно отметить, что эффект уменьшения панкреатической боли после курса нутритивной поддержки с применением энтерального зондового питания может сохраняться некоторое время, поскольку рецидивы боли продолжаются при проспективном наблюдении у 20,7% больных (в среднем через 4 месяца, диапазон – 1–25 месяцев) [64]. Известен опыт и более длительного использования энтерального зондового питания 30 пациентов с ХП, составившего в среднем 4,6 месяца при среднем периоде наблюдения 7,5 месяцев. В 66,7% случаев отмечено уменьшение или купирование панкреатической боли на фоне только энтерального питания (p=0,0008) [53].

Что немаловажно для клиницистов – 72,4% больных отмечают хорошую переносимость зондового питания. Следует отметить и возможные осложнения – 24,1 и 15,5% больных страдали диареей и тошнотой соответственно; в 19,0 и 17,2% случаев отмечена обтурация или миграция назоинтестинального катетера для энтерального питания, требующие повторной установки [64]. Средняя прибавка в весе больных ХП на фоне энтерального зондового питания варьируется в пределах от 1 кг за период 47 дней (p=0,454) [64] до 4,3 – за период 113 дней (p<0,05) [66].

Предполагаемым объяснением эффекта купирования боли при использовании больными ХП энтерального питания служит возможное снижение сывороточного уровня холецистокинина, высокое содержание которого в сыворотке крови, вероятно, определяет персистирование боли у больных ХП [69]. Другими словами, у пациента с ХП, получающего скудное питание, постпрандиальная стимуляция секреторной активности ПЖ будет минимальной [20], вызывая уменьшение секреции холецистокинина.

В небольшом эксперименте у двух пациентов с ХП не было отмечено изменений секреции амилазы в ответ на интракишечное введение элементной молочной смеси [34]. С другой стороны, с учетом непрерывности секреции ПЖ очень сложно оценить эффект купирования боли при энтеральном питании за счет ослабления холецистокининового механизма [35]. Одним из возможных объяснений анальгетического эффекта длительного зондового питания остается положительное воздействие на моторику желудка и кишечника, нарушения которой могут объяснять персистирование боли или является одной из сопричин боли при ХП [66]. Элементные и полуэлементные смеси более эффективны в плане минимального воздействия на экзокринную секрецию ПЖ по сравнению со стандартным питанием [30]. Элементные молочные смеси при введении в желудок характеризуются низкой способностью к стимуляции секреции желудочного сока, что опосредованно уменьшает нагрузку на ПЖ [3].

Парентеральное питание

Парентеральное питание больными ХП используется нечасто, что обусловлено физиологичностью энтерального питания (естественное поступление нутриентов, низкий риск гипергликемии, сохранность тонкокишечного эпителия и его барьерной функции и т.д.) и известными рисками парентерального (повышенный риск катетер-ассоциированных инфекций и осложнений сепсиса). Таким образом, парентеральное питание должно использоваться больными ХП только в эксклюзивных случаях невозможности энтерального питания [60], к которым можно отнести ситуации с необходимостью желудочной декомпрессии, невозможностью низведения назоинтестинального зонда в тощую кишку, при наличии осложненных свищей в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Длительность использования этой методики обычно ограничена несколькими днями, например, с целью подготовки больного к оперативному вмешательству по поводу осложнений ХП [58]. До сих пор не проведены клинические исследования, в которых оценивался бы опыт длительного парентерального питания больных ХП с ЭНПЖ.

Антиоксиданты

Эффективность применения антиоксидантных витаминно-минеральных комплексов с целью улучшения качества жизни и уменьшения панкреатической боли активно обсуждается в последние годы [88]. Первыми исследованиями больных ХП было показано снижение цистеина, цистеинглицина, глутатиона [72], токоферола, витамина А и каротиноидов, селена [48], что позволяет предполагать взаимосвязь дефицита антиоксидантов с воспалением в ткани ПЖ. Действительно, в условиях оксидативного стресса свободные радикалы и продукты перекисного окисления могут разрушать клетки, за счет прямой деструкции клеточной мембраны нанести ущерб клеткам или за счет повреждения сигнальных проводящих путей [71]. Свободные радикалы и продукты перекисного окисления могут вызывать дегрануляцию тучных клеток с индукцией хемотаксиса, воспаления и боли [45]. В ряде исследований было отмечено наличие оксидативного стресса у больных алкогольным и идиопатическим ХП [37, 72]. Совокупность фактов позволила создать теорию (2012), объясняющую, что накопление свободных радикалов у больных ХП может усиливать повреждение железы и вызывать более интенсивные боли [29].

Недавнее рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Манчестере и сравнивавшее эффект терапии антиоксидантами с плацебо для 70 пациентов с ХП (A.K. Siriwardena и соавт., ANTICIPATE study, 2012), не показало значительного ослабления боли или улучшения качества жизни [63] и вошло в противоречие с результатами ранее опубликованных исследований, вызвав дискуссию с критикой (нельзя сказать, что необъективной) этой работы [18, 67]. Безусловно, цитируемое выше исследование A.K. Siriwardena и соавт. [63] оказало влияние на результаты единственного мета-анализа, оценивавшего эффективность антиоксидантов в купировании боли у пациентов с ХП [19]. Этот мета-анализ включил 9 рандомизированных исследований (n=390). Результаты этой работы демонстрируют достоверное увеличение содержания антиоксидантных субстанций в крови (p<0,00001) в отсутствие влияния на боль (р=0,67) и достоверного увеличения нежелательных явлений (p<0,01), ни одно из которых серьезным не оказалось [19]. В связи с этим нельзя не вспомнить результаты ранее выполненного мета-анализа G. Bjelakovic и соавт. [16], показавшего увеличение летальности среди больных, принимавших антиоксидантные комплексы в течение в среднем 2,7 года с целью первичной или вторичной профилактики заболеваний сердца, онкологических и инфекционных заболеваний.

Таким образом, опираясь на результаты приведенных выше исследований, существует мнение, будто эффективность и безопасность длительного применения антиоксидантов с целью купирования боли еще предстоит доказать [13, 56], однако что же делать практикующему врачу для оптимального лечения больных ХП? [25]. На наш взгляд, теоретическая база применения антиоксидантов больными ХП с целью купирования боли и уменьшения воспаления, а также потенциального антифибротического действия, определенно существует. Расхождение результатов клинических исследований может быть объяснено отличиями в дизайне исследований, вариабельной длительностью применения антиоксидантных препаратов и различаями в их составах (монокомпонентные, различные многокомпонентные комплексы). Действительно, в цитируемом выше мета-анализе авторами было отмечено, что комбинированные антиоксидантные комплексы оказывают эффект купирования боли (р=0,02), в то время как монотерапия единственным антиоксидантым агентом – нет (р=0,83) [19].

Заключение

Проблема изучения статуса микронутиентов для больных ХП до сих пор не решена. Следует ожидать появления исследований, оценивающих системный подход к диагностике и лечению пациентов с ХП и различными нутритивными рисками, на базе результатов которых можно будет разработать алгоритмы ведения пациентов. Фокус внимания должен концентрироваться на составе тела, абсорбции нутриентов и метаболизме, а также на определении дефицита микронутриентов. Нутритивная коррекция для широкого внедрения в рутинную практику должна быть оценена в контролируемых исследованиях с релевантными клиническими исходами ХП, т.е. заболеваемость, качество жизни, физическое функционирование и летальность.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов и финансовой заинтересованности в написании данной статьи.


Литература



  1. Бахман А.Л. Искусственное питание. Пер. с англ. М; СПб., 2001. 192 с.

  2. Бордин Д.С., Винокурова Л.В., Дубцова Е.А. и др. Качество жизни больных хроническим панкреатитом с функциональной недостаточностью поджелудочной железы. Доктор.Ру. 2014;91(3):54–9.

  3. Бутова Е.Н. Оптимизация диагностики и лечения нутритивной недостаточности у больных с хроническим панкреатитом. Дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2010. 146 с.

  4. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Охлобыстин А.В. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагности-ке и лечению хронического панкреатита. РЖГГК. 2014;4:70–97.

  5. Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит: Как долго лечить и чего при этом ожидать? Фарматека. 2012;13:44–50.

  6. Кучерявый Ю.А., Маев И.В., Москалева А.Б. и др. Влияние нутритивного статуса на течение хронического панкреатита. Медицинский совет. 2012;2:100–12.

  7. Кучерявый Ю.А., Москалева А.Б., Свиридова А.В. и др. Нутритивный статус как фактор риска осложнений хронического панкреатита и развития панкреатической недоста-точности. Эксп. клин. гастроэнтерол. 2012;7:10–6.

  8. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Москалева А.Б. Квашиоркор взрослых при хроническом панкреатите. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008;4:3–11.

  9. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Современные подходы к диагностике и лечению хронического панкреатита. Клиническая медицина. 2013;9:10–6.

  10. Москалева А.Б., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Трофологическая недостаточность и хронический панкреатит. Новости медицины и фармации (Укр.). 2008;264(Прил. Гастроэнтерология):100–3.

  11. Чернышова И.В. Нарушение минеральной плотности костной ткани и ее медикаментозная коррекция у больных хроническим панкреатитом. Дисс. канд. мед. наук. М., 2010. 116 с.

  12. Чехонина Ю.Г. Оценка пищевого статуса и разработка диетотерапии при хроническом панкреатите с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы. Дисс. канд. мед. наук. М., 2007. 117 с.

  13. Afghani E., Sinha A., Singh V.K. An overview of the diagnosis and management of nutrition in chronic pancreatitis. Nutr. Clin. Pract. 2014;29(3):295–311.

  14. Arumugam G., Padmanaban M., Krishnan D., et al. Influence of copper, iron, zinc and fe (3) (+) haemoglobin levels on the etiopathogenesis of chronic calcific pancreatitis – a study in patients with pancreatitis. Biol. Trace Elem. Res. 2011;142(3):424–34.

  15. Bang U.C., Benfield T., Bendtsen F., et al. The risk of fractures among patients with cirrhosis or chronic pancreatitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014;12(2):320–6.

  16. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007;297(8):842–57.

  17. Bjelakovic G., Gluud L.L., Nikolova D., et al. Vitamin D supplementation for prevention of cancer in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;6:CD007469.

  18. Braganza J.M. Micronutrient therapy for chronic pancreatitis: premises and pitfalls. JOP. 2013;14(4):304–08.

  19. Cai G.H., Huang J., Zhao Y., et al. Antioxidant therapy for pain relief in patients with chronic pancreatitis: systematic review and meta-analysis. Pain Physician. 2013;16(6):521–32.

  20. Corcoy R., Sanchez J.M., Domingo P., et al. Nutrition in the patient with severe acute pancreatitis. Nutrition. 1988;4:269–75.

  21. Dominguez-Munoz J.E., Martinez S.M., Leodolter A., et al. Quantification of pancreatic zinc output as pancreatic function test: making the secretin-caerulein test applicable to clinical practice. Pancreatology. 2004;4:57–62.

  22. Duggan S.N., O’Sullivan M., Hamilton S., et al. Patients with chronic pancreatitis are at increased risk for osteoporosis. Pancreas. 2012;41(7):1119–24.

  23. Duggan S.N., Smyth N.D., O’Sullivan M., et al. The prevalence of malnutrition and fat-soluble vitamin deficiencies in chronic pancreatitis. Nutr. Clin. Pract. 2014;29(3):348–54.

  24. Dujsikova H., Dite P., Tomandl J., et al. Occurrence of metabolic osteopathy in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2008;8:583–86.

  25. Forsmark C.E., Liddle R.A. The challenging task of treating painful chronic pancreatitis. Gastroenterology. 2012;143:533–35.

  26. Girish B.N., Rajesh G., Vaidyanathan K., et al. Zinc status in chronic pancreatitis and its relationship with exocrine and endocrine insufficiency. JOP. 2009;10(6):651–56.

  27. Girish B.N., Vaidyanathan K., Rajesh G., et al. Effects of micronutrient status on oxidative stress and exocrine pancreatic function in patients with chronic pancreatitis. Ind. J. Biochem. Biophys. 2012;49(5):386–91.

  28. Glasbrenner B., Malfertheiner P., Büchler M., et al. Vitamin B12 and folic acid deficiency in chronic pancreatitis: a relevant disorder? Klin. Wochenschr. 1991;69:168–72.

  29. Grigsby B., Rodriguez-Rilo H., Khan K. Antioxidants and chronic pancreatitis: theory of oxidative stress and trials of antioxidant therapy. Dig. Dis. Sci. 2012;57(4):835–41.

  30. Guan D., Ohta H., Green G.M. Rat pancreatic secretory response to intraduodenal infusion of elemental vs polymeric defined-formula diet. J. Parenter. Enteral. Nutr. 1994;18:335–39.

  31. Haaber A.B., Rosenfalck A.M., Hansen B., et al. Bone mineral metabolism, bone mineral density, and body composition in patients with chronic pancreatitis and pancreatic exocrine insufficiency. Int. J. Pancreatol. 2000;27:21–7.

  32. Hamvas J., Schwab R., Pap A. Jejunal feeding in chronic pancreatitis with severe necrosis. JOP. 2001;2:112–16.

  33. Kalvaria I., Labadarios D., Shephard G.S., et al. Biochemical vitamin E deficiency in chronic pancreatitis. Int. J. Pancreatol. 1986;1:119–28.

  34. Keith R.G. Effect of a low fat elemental diet on pancreatic secretion during pancreatitis. Surg. Gynecol. Obstet. 1980;151:337–43.

  35. Kirby D.F., Craig R.M. The value of intensive nutritional support in pancreatitis. J. Parenter. Enteral. Nutr. 1985;9:353–57.

  36. Klapdor S., Richter E., Klapdor R. Vitamin D status and per-oral vitamin D supplementation in patients suffering from chronic pancreatitis and pancreatic cancer disease. Anticancer Res. 2012;32(5):1991–98.

  37. Kodydkova J., Vavrova L., Stankova B., et al. Antioxidant status and oxidative stress markers in pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Pancreas. 2013;42(4):614–21.

  38. Koo S.I., Turk D.E. Effect of zinc deficiency on the ultrastructure of the pancreatic acinar cell and intestinal epithelium in the rat. J. Nutr. 1977;107:896–908.

  39. Kucheryavyy Y.A., Andreev D.N. Nutritional status in patients with chronic pancreatitis. J. Nutr. Ther. 2014;3:122–32.

  40. Ladas S.D., Giorgiotis K., Raptis S.A. Complex carbohydrate malabsorption in exocrine pancreatic insufficiency. Gut. 1993;34(7):984–87.

  41. Lindkvist B., Dominguez-Munoz J.E., Luaces-Regueira M., et al. Serum nutritional markers for prediction of pancreatic exocrine insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreatology. 2012;12(4):305–10.

  42. Marotta F., Labadarios D., Frazer L., et al. Fat-soluble vitamin concentration in chronic alcohol-induced pancreatitis. Relationship with steatorrhea. Dig. Dis. Sci. 1994;39(5):993–98.

  43. McClain C.J., Su L.C. Zinc deficiency in the alcoholic: a review. Alcohol Clin. Exp. Res. 1983;7(1):5–10.

  44. Mc Clain C.J. The pancreas and zinc homeostasis. J. Lab. Clin. Med. 1990;116:275–76.

  45. McCloy R. Chronic pancreatitis at Manchester, UK. Focus on antioxidant therapy. Digestion. 1998;59(Suppl 4):36–48.

  46. McIsaac R.J. The distribution of zinc-65 in the rat pancreas. Endocrinology. 1955;57:571–79.

  47. Montgomery M.L., Sheline G.E., Chaikoff I.L. The elimination of administered zinc in pancreatic juice, duodenal juice and bile of the dog as measured by its radioactive isotope (Zn65). J. Exp. Med. 1943;78:151–59.

  48. Morris-Stiff G.J., Bowrey D.J., Oleesky D., et al. The antioxidant profiles of patients with recurrent acute and chronic pancreatitis. Am. J. Gastroenterol. 1999;94(8):2135–40.

  49. Nakamura T., Takebe K., Imamura K., et al. Fat-soluble vitamins in patients with chronic pancreatitis (pancreatic insufficiency). Acta Gastroenterol. Belg. 1996;59:10–4.

  50. Naughton D., Petroczi A. Vitamin D status and ill health. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(4):274–75.

  51. Navarro S., Valderrama R., To-Figueras J., et al. Role of zinc in the process of pancreatic fibrosis in chronic alcoholic pancreatitis. Pancreas. 1994;9:270–74.

  52. Ockenga J. Importance of nutritional management in diseases with exocrine pancreatic insufficiency. HPB (Oxford). 2009;11(Suppl 3):11–5.

  53. Ogara M., Fang J.C., Peterson K.A., et al. Jejunal feeding in chronic pancreatitis. Gastrointest. Endosc. 2007;65:AB248.

  54. Perez-Jimenez F., Bockman D.E., Singh M. Pancreatic acinar cell function and morphology in rats fed zinc-deficient and marginal zinc-deficient diets. Gastroenterology. 1986;90:946–57.

  55. Petrov M.S., Kukosh M.V., Emelyanov N.V. A randomized controlled trial of enteral versus parenteral feeding in patients with predicted severe acute pancreatitis shows a significant reduction in mortality and in infected pancreatic complications with total enteral nutrition. Dig. Surg. 2006;23:336–44.

  56. Pezzilli R. Antioxidants are not useful in reducing both pain and inflammation in chronic pancreatitis. Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2014;8(1):19–23.

  57. Pungpapong S., Scolapio J.S., Woodward T.A., et al. Is Zinc Concentration in Pancreatic Fluid a Marker for Pancreatic Diseases? JOP. 2005;6:425–30.

  58. Rasmussen H.H., Irtun O., Olesen S.S., et al. Nutrition in chronic pancreatitis. World J. Gastroenterol. 2013;19(42):7267–75.

  59. Schnitzler C.M., Mesquita J.M., Shires R.J. Cortical and trabecular bone microarchitecture and turnover in alcohol-induced chronic pancreatitis: a histomorphometric study. Bone Miner. Metab. 2010;28(4):456–67.

  60. Seres D.S., Valcarcel M., Guillaume A. Advantages of enteral nutrition over parenteral nutrition. Ther. Adv. Gastroenterol. 2013;6(2):157–67.

  61. Sheline G.E., Chaikoff I.L., Jones H.B., et al. Studies on the metabolism of zinc with the aid of its radioactive isotope. II. The distribution of administered radioactive zinc in the tissues of mice and dogs. J. Biol. Chem. 1943;149:139–51.

  62. Sikkens E.C., Cahen D.L., Koch A.D., et al. The prevalence of fat-soluble vitamin deficiencies and a decreased bone mass in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2013;13(3):238–42.

  63. Siriwardena A.K., Mason J.M., Sheen A.J., et al. Antioxidant therapy does not reduce pain in patients with chronic pancreatitis: the ANTICIPATE study. Gastroenterology. 2012;143(3):655–63.

  64. Skipworth J.R., Raptis D.A., Wijesuriya S., et al. The use of nasojejunal nutrition in patients with chronic pancreatitis. JOP. 2011;12(6):574–80.

  65. Sobral-Oliveira M.B., Faintuch J., Guarita D.R., et al. Nutritional profile of asymptomatic alcoholic patients. Arq. Gastroenterol. 2011;48(2):112–18.

  66. Stanga Z., Giger U., Marx A., et al. Effect of jejunal long-term feeding in chronic pancreatitis. J. Parenter. Enteral. Nutr. 2005;29:12–20.

  67. Talukdar R., Reddy D.N. Pain in chronic pancreatitis: managing beyond the pancreatic duct. World J. Gastroenterol. 2013;19(38):6319–28.

  68. Tignor A.S., Wu B.U., Whitlock T.L., et al. High prevalence of low-trauma fracture in chronic pancreatitis. Am. J. Gastroenterol. 2010;105(12):2680–86.

  69. Toskes P.P. Update on diagnosis and management of chronic pancreatitis. Curr. Gastroenterol. Rep. 1999;1:145–53.

  70. Twersky Y., Bank S. Nutritional deficiencies in chronic pancreatitis. Gastroenterol. Clin. North. Am. 1989;18:543–65.

  71. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2007;39:44–84.

  72. Verlaan M., Roelofs H.M., van-Schaik A., et al. Assessment of oxidative stress in chronic pancreatitis patients. World J Gastroenterol. 2006;12(35):5705–10.

  73. Windsor A.C., Kanwar S., Li A.G., et al. Compared with parenteral nutrition, enteral feeding attenuates the acute phase response and improves disease severity in acute pancreatitis. Gut. 1998;42:431–35.


Об авторах / Для корреспонденции


Кучерявый Ю.А. – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; e-mail: proped@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа