ФАРМАТЕКА » К вопросу о возможной связи между полиморфными вариантами гена CYP2C19, остаточной концентрацией и наличием кровотечений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и получающих клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии

К вопросу о возможной связи между полиморфными вариантами гена CYP2C19, остаточной концентрацией и наличием кровотечений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и получающих клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2024.6.86-93

Дё В.А., Кочетков А.И., Абдуллаев Ш.П., Бочков П.О., Клепикова М.В., Батюкина С.В., Мирзаев К.Б., Остроумова О.Д.
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Обоснование. Применение антитромботической терапии, основанной на клопидогреле, представляет собой эффективную стратегию вторичной профилактики ишемических событий у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с острым коронарным синдромом (ОКС). Однако до настоящего времени сохраняется неопределенность в выборе оптимальных подходов к минимизации рисков геморрагических осложнений, в т.ч. с учетом возможностей персонализированной медицины, в особенности когда пациент дополнительно получает ацетилсалициловую кислоту (АСК) или оральный антикоагулянт (двойная антитромботическая терапия – АТТ).
Цель исследования: изучение возможной связи между носительством полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19 и развитием кровотечений у пациентов, получающих клопидогрел в составе двойной АТТ после ОКС.
Методы. В ретроспективное исследование включены 150 пациентов (женщины – 20%), перенесших ОКС 30 (22–34,5) недель назад. Пациентам с сопутствующей фибрилляцией предсердий (ФП) (n=73) помимо клопидогрела были назначены прямые оральные антикоагулянты – ривароксабан/апиксабан, а пациенты без сопутствующей ФП (n=77) в дополнение к клопидогрелу получали АСК в дозе 75/100 мг/сут. Всем участникам выполнено фармакогенетическое исследование (определение полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19). Оценка кровотечений проведена ретроспективно за весь период приема АТТ, но не более 6 месяцев. Сведения о геморрагических событиях получены с помощью опросника MCMDM-1.
Результаты. В ходе ретроспективного анализа выявлены 45 (30%) пациентов с кровотечениями в анамнезе. Наиболее частыми являлись носовые кровотечения – 23 (15,3%) пациента, синяки – 21 (14%) пациент и кровотечения из полости рта – 11 (7,3%) пациентов. Среди пациентов с наличием геморрагических событий наблюдалась тенденция (р=0,25) к более частой встречаемости носителей генотипов ТТ и CT по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19 по сравнению с пациентами без подобных событий (48,9 против 37,1% соответственно). В зависимости от генотипа по CYP2C19 все пациенты были разделены на 3 подгруппы, в которых также были проанализированы следующие геморрагические события: 1) носители аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента, но без аллелей потери функции (n=50); 2) пациенты – носители аллелей потери функции и аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента CYP2C19 (n=11); 3) носители аллелей потери функции, но без аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента (n=28). В 1-й подгруппе частота кровотечений составила 36,0%, во 2-й – 36,4%, а в 3-й – 21,4% (р>0,05).
Заключение. По данным ретроспективного анализа, наличие геморрагических событий у пациентов с ОКС, получающих комбинированную АТТ на основе клопидогрела, может ассоциироваться с носительством аллеля Т (генотипы ТТ и CT) по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, в то время как носительство аллелей потери функции в отсутствие аллелей, ведущих к повышению активности CYP2C19, наоборот, может быть взаимосвязано с меньшей частотой кровотечений. Для подтверждения выявленных тенденций требуется проведение дальнейших проспективных исследований.

Ключевые слова: полиморфные варианты генов, кровотечения, CYP2C19, фармакокинетика, клопидогрел, острый коронарный синдром, фармакогенетика, фибрилляция предсердий

Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Клинические рекомендации «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы» 2023 г.

2. Клинические рекомендации «Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» 2023 г.

3. Клинические рекомендации «Фибрилляция и трепетание предсердий у взрослых» 2023 г. Минздрав России.

4. Верткин А.Л., Носова А.В., Ховасова Н.О. и др. Пациент, перенесший инфаркт миокарда, на амбулаторном приеме у терапевта. Consilium Medicum. 2013;15(10):150–59.

5. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1–88. doi: 10.1093/ejcts/ezw313.

6. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39(3):213–60. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

7. Cao D., Chandiramani R., Chiarito M., et al. Evolution of antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a 40-year journey. Eur Heart J. 2021;42(4):339–51. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa824.

8. Angiolillo D.J., Galli M., Collet J.P., et al. Antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. EuroIntervention. 2022;17(17):e1371–96. doi: 10.4244/EIJ-D-21-00904.

9. Galli M., Benenati S., Capodanno D., et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2021;397(10283):1470–83. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00533-X.

10. Capodanno D., Bhatt D.L., Gibson C.M., et al. Bleeding avoidance strategies in percutaneous coronary intervention. Nat Rev Cardiol. 2022;19(2):117–32. doi: 10.1038/s41569-021-00598-1.

11. Сычев Д.А., Абдуллаев Ш.П., Аметов А.С. и др. Прикладная фармакогенетика: монография. Под ред. Д.А. Сычева. М., 2021. 496 с.

12. Bedair K.F., Smith B., Palmer C.N.A., et al. Pharmacogenetics at scale in real-world bioresources: CYP2C19 and clopidogrel outcomes in UK Biobank. Pharmacogenet. Genomics. 2024;34(3):73–82. doi: 10.1097/FPC.0000000000000519.

13. Harmsze A.M., van Werkum J.W., Hackeng C.M., et al. The influence of CYP2C19*2 and *17 on on-treatment platelet reactivity and bleeding events in patients undergoing elective coronary stenting. Pharmacogenet. Genomics. 2012;22(3):169–75. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834ff6e3.

14. Tosetto A., Rodeghiero F., Castaman G., et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost. 2006;4(4):766–73. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01847.x.

15. Sychev D.A., Baturina O.A., Mirzaev K.B., et al. CYP2C19*17 May Increase the Risk of Death Among Patients with an Acute Coronary Syndrome and Non-Valvular Atrial Fibrillation Who Receive Clopidogrel and Rivaroxaban. Pharmgenom Pers Med. 2020;13:29–37. doi: 10.2147/PGPM.S234910.

16. Bhatt D.L., Paré G., Eikelboom J.W., et al. The relationship between CYP2C19 polymorphisms and ischaemic and bleeding outcomes in stable outpatients: the CHARISMA genetics study. Eur Heart J. 2012;33(17):2143–50. doi: 10.1093/eurheartj/ehs059.

17. Campo G., Parrinello G., Ferraresi P., et al. Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention relationship with gene polymorphisms and clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 2011;57(25):2474–83. doi: 10.1016/j.jacc.2010.12.047.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Ольга Дмитриевна Остроумова, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии и полиморбидной патологии им. акад.
М.С. Вовси, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; ostroumova.olga@mail.ru

ORCID / eLibrary SPIN:
В.А. Дё (V.A. De), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3900-758X; eLibrary SPIN: 1817-6115
А.И. Кочетков (A.I. Kochetkov), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5801-3742; eLibrary SPIN: 9212-6010
Ш.П. Абдуллаев (Sh.P. Abdullayev), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9001-1499; eLibrary SPIN: 1727-2158
П.О. Бочков (P.O. Bochkov), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8555-5969; eLibrary SPIN: 5576-8174
М.В. Клепикова (M.V. Klepikova), ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4258-1889; eLibrary SPIN: 1718-1030
С.В. Батюкина (S.V. Batyukina), ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1316-7654; eLibrary SPIN: 8409-9521
К.Б. Мирзаев (K.B. Mirzaev), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9307-4994; eLibrary SPIN: 8308-7599
О.Д. Остроумова (O.D. Ostroumova), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0795-8225; eLibrary SPIN: 3910-6585

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Похожие статьи