Введение

Заседание Совета экспертов, посвященное особенностям применения хифенадина, определению места данного препарата в терапии аллергических заболеваний и классификации антигистаминных препаратов (АГП), состоялось 7 июня 2023 г.

АГП – наиболее часто назначаемые средства фармакологической терапии при аллергических заболеваниях, распространенность которых в современном мире достигает 30% в общей популяции. Так, аллергический ринит на сегодня считается самым распространенным хроническим заболеванием респираторного тракта, его распространенность достигает 40% [1]. Данное заболевание наносит серьезный вред экономике, снижая производительность труда на 40% [2]. Назначение АГП является 1-й линией терапии при таких заболеваниях, как аллергический ринит и крапивница, позволяя в большинстве случаев достигать контроля симптомов.

АГП представляют собой обширную группу лекарственных средств, в основе действия которых лежит связывание с гистаминовыми рецепторами, за счет чего блокируется действие гистамина. Данный медиатор обусловливает течение физиологических и патологических процессов воспаления, аллергических реакций, секреции желудочного сока, передачи импульсов в центральной нервной системе [3].

Классификация АГП

В соответствии с классификацией Европейской академии аллергологов и клинических иммунологов все АГП принято разделять на 2 поколения в зависимости от их влияния на центральную нервную систему: седативные и не седативные. АГП I поколения, или седативные, не избирательны в отношении различных типов гистаминовых рецепторов, связываются с рецепторами непрочно и поэтому действие их считается непродолжительным. В связи с этим для получения клинического эффекта необходим частый прием препаратов в больших дозах (до 3–4 раз в сутки). Подобный режим дозирования приводит к снижению приверженности лечению и повышает риск развития побочных эффектов. Для АГП I поколения также характерна низкая избирательность действия, быстрое развитие тахифилаксии, в связи с чем препараты необходимо менять через каждые 7–10 дней [4].

Следует отметить, что деление АГП на препараты I и II поколений носит условный характер и не имеет четко обозначенных критериев. Некоторые препараты попали в ту или иную группу в зависимости от времени их синтеза и выхода на рынок. В настоящее время разработаны универсальные требования к АГП, которым препарат должен соответствовать, чтобы эффективно и безопасно применяться для терапии аллергического ринита. Данные критерии были разработаны ассоциациями ARIA и EAACI [5]. Необходимо подчеркнуть, что в критериях не указано, к какому поколению должен относиться оптимальный препарат. Среди основных требований к агонистам Н1-рецепторов – способность селективно и сильно блокировать Н1-рецепторы, выраженный противоаллергический эффект, его быстрое наступление, продолжительность действия до 24 часов, отсутствие тахифилаксии, отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей, лекарствами, транспортными белками, системой цитохромов Р-450 3А. Также препарат должен иметь хороший профиль безопасности и не должен вызывать увеличения массы тела, влиять на познавательные и психомоторные функции, оказывать седативное, атропиноподобное действия, иметь кардиотоксический эффект [5].

Различные АГП могут обладать характеристиками препаратов как I, так и II поколений, что подтверждается данными многочисленных клинических исследований. Например, ряд АГП II поколения могут развивать сонливость (цетиризин, эбастин), тогда как хифенадин, исторически отнесенный к I поколению, редко вызывает сонливость (от ≥1/10000 до <1/1000 случаев) [6, 7]. Также обращают на себя внимание сходства и различия в фармакокинетике препаратов двух поколений. Прием пищи может влиять на биодоступность препарата и достижение Сmax у большинства АГП I и II поколений (биластин, лоратадин, цетиризин, хифенадин, хлорпирамин), для ряда препаратов II поколения характерны межлекарственные взаимодействия (например, у лоратадина). Далеко не у всех АГП II поколения есть активные метаболиты: лоратадин и эбастин превращаются в карэбастин и дезкарбоэтоксилоратадин, тогда как биластин и цетиризин не обладают активными метаболитами.

Фармакокинетика хифенадина

Основным критерием отнесения антигистаминного препарата к I или II поколению АГП является наличие или отсутствие седативного эффекта. Седативный эффект АГП, как правило, обусловлен способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться с центральными Н1-рецепторами в головном мозге. Хифенадин обладает низкой липофильностью, что не позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер. После применения концентрация хифенадина в коже достигает 13,1%, тогда как в головном мозге не достигает 0,05%, что обусловливает отсутствие седативного воздействия [7, 19]. Фармакокинетические данные подтверждаются результатами клинических испытаний. Несмотря на то что хифенадин традиционно относят к препаратам I поколения вследствие времени его создания (1970-е гг.), его седативное действие сопоставимо с плацебо, что было продемонстрировано в исследовании M. Bukovskis et al. (2010), где седативный эффект хифенадина сравнивался с таковым левоцетиризина, клемастина, сехифенадина и дезлоратадина [8]. Примечательно, что седативный эффект хифенадина был такой же как у плацебо, тогда как левоцетиризин, принадлежащий к АГП II поколения, оказывал достоверно более выраженное седативное действие, чем плацебо. Частота развития такого побочного эффекта, как сухость во рту, обусловленная М-холиноблокирующим действием, у хифенадина сопоставима с цетиризином и биластином. Также необходимо подчеркнуть, что для хифенадина нехарактерно кардиотоксическое действие [7].

Хифенадин с высокой скоростью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта: более 45% препарата всасывается за полчаса, а уже через час достигается максимальная концентрация в крови. Препарат метаболизируется в печени, метаболиты выводятся кишечником и почками, неабсорбированная часть препарата также выводится через кишечник [7]. Для АГП важным показателем является процент действующего вещества, связанного с белками. Чем выше значение данного параметра, тем выше способность препарата накапливаться в организме и оказывать пролонгированное действие. У хифенадина доля действующего вещества, связанного с белками, достигает 85%, что сопоставимо с большинством АГП II поколения.

Важнейшим требованием к современным АГП является продолжительность их действия, обусловленная периодом полувыведения препарата. Период полувыведения хифенадина составляет 20 часов, что превышает таковой для эбастина, биластина, цетиризина, относящихся к АГП II поколения. Столь продолжительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность клинического эффекта хифенадина, что было подтверждено в клинических исследованиях. Совет экспертов рассмотрел данные исследования, проведенного в 2021 г., которое показало, что профили концентрации-времени для дозы хифенадина 50 мг следуют экспоненциальному спаду после достижения максимальной концентрации, при этом терминальный период полувыведения достигает 24, 43 часов, а среднее время пребывания в устойчивой концентрации соответствует 23, 81 часам [9]. Таким образом, терапевтический эффект хифенадина сохраняется на протяжении суток при приеме 1 раз в 24 часа. Эксперты также рассмотрели данные по терапевтической эффективности хифенадина при курсовом приеме (М.Д. Машковский и соавт., 1978). Данные наблюдательного исследования свидетельствуют о том, что пациенты получали поддерживающую дозу хифенадина 25–50 мг длительное время в период цветения растений [14].

Хифенадин принадлежит к группе производных хинуклидина. Данная группа препаратов обладает уникальным свойством, не описанным у других АГП. Хифенадин обладает способностью ускорять разрушение гистамина в тканях путем активации фермента диаминоксидазы (гистаминазы) [7]. Данное свойство обеспечивает дополнительную противоаллергическую, противоотечную и противозудную активность, что может объяснять эффективность хифенадина у пациентов, у которых были неэффективны другие АГП [13, 19].

Данные доклинических исследований

В ходе Совета экспертов были проанализированы данные доклинических исследований хифенадина, целью которых стало изучение его свойств и профиля безопасности. В частности, были обсуждены данные экспериментальных исследований, демонстрирующих противогистаминное действие хифенадина на тканях-мишенях аллергической реакции. Так, в концентрациях 10–50 нг/мл хифенадин тормозил, а в более высоких концентрациях блокировал действие гистамина на изолированные отрезки подвздошной кишки морской свинки. Применение хифенадина у морских свинок в дозе 10 мг/кг в 100% случаев предупреждало летальный исход от ингаляционного введения гистамина [13]. На различных экспериментальных моделях неоднократно демонстрировалось отсутствие изменений в поведении лабораторных животных после внутривенного и внутрижелудочного введения хифенадина. Эксперты уделили особое внимание рассмотрению данных о влиянии хифенадина на течение беременности и репродуктивную функцию. Так, на крысах было показано, что применение хифенадина в дозах, превышаютщих терапевтические более чем в 60 раз, не приводило к эмбриотоксическому и тератогенному действиям [13]. Введение хифенадина внутрь крысам в течение 6 месяцев в дозах, в 16–32 раза превышавших терапевтические дозы людей, не изменяло общего состояния, поведения, гематологических и биохимических показателей.

Таргетное действие хифенадина и отсутствие у него большинства характерных для АГП побочных эффектов могут быть отчасти обусловлены невысоким объемом распределения. Данный показатель у хифенадина сравним с фексофенадином и достигает 6,9. Низкий объем распределения свидетельствует о большей доступности поверхностных клеточных рецепторов (Н1-рецепторов, в частности) действующему агенту. При малом объеме распределения препарат преимущественно находится в сосудистом русле. Для АГП локализация в кровотоке является оптимальной – именно здесь находятся основные клетки-мишени (иммунокомпетентные клетки крови и эндотелий сосудов) [20].

По результатам оценки данных о распределении препарата в организме и его профиле безопасности эксперты пришли к выводу, что хифенадин имеет высокий профиль безопасности, сопоставимый с большинством препаратов II поколения. Более того, применение хифенадина позволяет достигать выраженных противоаллергического и антигистаминного эффектов за счет уникальных свойств данного препарата.

Клинические данные по безопасности и эффективности хифенадина

Экспертами были рассмотрены данные ряда крупных клинических исследований, целью которых являлось изучение эффективности и безопасности хифенадина. Число клинических исследований взрослых и детей, посвященных изучению эффективности и безопасности парентеральной и таблетированной форм препарата, составляет 25, из которых 7 – это рандомизированные исследования. Общее число пациентов, включенных в данные исследования, достигает 3220. Хифенадин изучался на крупных гетерогенных выборках, что позволяет судить о его безопасности и эффективности в реальной клинической практике при различных клинических сценариях и наличии коморбидной патологии.

В ходе обсуждения отмечено, что, по данным исследований, наиболее часто применяемые дозировки хифенадина – это 75–100 мг/сут у взрослых, 20 мг/сут у детей 3–7 лет, 25–50 мг/сут у детей 7–18 лет. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании M. Bukovskis et al. (2010) пациенты случайным образом распределялись в группы приема внутрь левоцетиризина 5 мг, дезлоратадина 5 мг, клемастина 1 мг, хифенадина 50 мг, сехифенадин 50 мг или плацебо. Через 2 часа после приема препарата участникам выполнили гистаминовую кожную пробу и регистрировали кожное кровоснабжение с последующей оценкой седативного действия. Было показано, что влияние хифенадина и сехифенадина на площадь воспаленного участка было сопоставимым с дезлоратадином и клемастином. Хифенадин и сехифенадин не оказывали значимого седативного действия по сравнению с плацебо [8].

Результаты клинического изучения хифенадина показали его высокую терапевтическую эффективность при различных широко распространенных аллергических заболеваниях, таких как аллергический ринит, атопический дерматит, хроническая крапивница [10, 11]. Зуд – симптом большинства из перечисленных выше патологий, который существенно снижает качество жизни пациентов. Противозудная активность хифенадина показана во многих исследованиях. Например, в исследовании Е.С. Феденко на когорте пациентов с хронической крапивницей было выявлено достоверное уменьшение выраженности зуда [12]. Эксперты обсудили возможности титрации дозы хифенадина при тяжелом течении аллергических заболеваний. Клинические исследования демонстрируют, что увеличение дозы до 150–200 мг/сут допустимо при тяжелом течении, более того, это не противоречит инструкции к препарату [7, 14].

Хифенадин успешно применяется у детей для терапии таких заболева-ний, как аллергический ринит, крапивница, атопический дерматит, аллергический конъюнктивит. В исследовании С.И. Ильченко и соавт. (2014) было показано, что включение в режим терапии детей с обострением атопического дерматита хифенадина по сравнению с препаратами сравнения (лоратадин и цетиризин) позволило в существенно более короткие сроки купировать основные патологические симптомы данного заболевания (интенсивность кожного зуда, распространенность и выраженность кожных высыпаний, нарушение сна).

Важным дополнительным свойством хифенадина является его противоаритмическая активность в отношении частой наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. По данным двух пострегистрационных исследований показано, что добавление к стандартной антиаритмической терапии хифенадина позволяет достигать эффекта 70% пациентов с экстрасистолией II–IV классов по Lown [15, 16]. При этом переносимость хифенадина у детей выше по сравнению с антиаритмическим препаратом амиодарон.

Эксперты отметили, что хифенадин – единственный неседативный АГП, у которого зарегистрирована парентеральная форма. Применение хифенадина в парентеральной форме обладает рядом преимуществ, в числе которых низкий риск седативного эффекта и угнетения сознания в отличие от инъекционных препаратов I поколения АГП, а также отсутствие гипотензивного эффекта. В ходе дискуссии отмечено, что гипотония или снижение артериального давления могут свидетельствовать о развитии у пациента анафилактического шока, в связи с чем гипотония, вызванная введением АГП, крайне нежелательна, поскольку существенно затрудняет дифференциальную диагностику острых жизнеугрожающих аллергических заболеваний. Хифенадин в инъекционной форме показал эффективность в терапии лекарственно-индуцированных заболеваний кожи, острой крапивницы и ангиоотека [17, 18].

Совет экспертов рекомендует провести регистрационные клинические исследования инъекционной формы препарата хифенадин в возрастной группе детей от 3 до 18 лет в связи с тем, что существует высокая потребность подобной формы АГП, не оказывающего седативного действия, при острых формах аллергических заболеваний и анафилактических реакциях.

Выводы

По результатам прошедшего Совета экспертов были сделаны выводы, основанные на представленных для обсуждения данных клинических исследований, посвященных изучению различных аспектов фармакокинетики, эффективности и безопасности хифенадина.

Деление АГП на препараты I и II поколений достаточно условно. Более корректно разделять АГП на седативные и неседативные. Хифенадин относится к неседативным АГП благодаря тому, что, обладая низкой липофильностью, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проведенные доклинические и клинические исследования показывают, что седативный эффект хифенадина сопоставим с плацебо.

Активация диаминооксидазы (тканевой гистаминазы) является уникальным свойством хифенадина, не описанным у других АГП, что обеспечивает дополнительный противозудный и противоотечный эффекты и обусловливают эффективность хифенадина у пациентов, у которых не эффективны другие АГП.

Хифенадин имеет высокий профиль безопасности: выраженность М-холинолитического побочного эффекта сравнима с другими АГП II поколения. Хифенадин не оказывает тератогенного, эмбриотоксического, кардиотоксического действий.

Хифенадин может быть рекомендован для терапии аллергодерматозов, в т.ч. сопровождающихся кожным зудом (крапивница, атопический дерматит, экзема и др.), а также для лечения аллергического ринита у взрослых. По данным клинических исследований, наиболее часто используемая доза у взрослых составляет 75–100 мг/сут, что соответствует инструкции к препарату.

Хифенадин может быть рекомендован для терапии аллергодерматозов, в т.ч. сопровождающихся кожным зудом (атопический дерматит, крапивница, и др), а также для терапии поллиноза у детей старше 3 лет. По данным клинических исследований, наиболее часто используемая доза у детей 3–7 лет составляет 20 мг/сут, 7–18 лет – 25–50 мг/сут, что соответствует инструкции к препарату.

Рекомендовано дальнейшее изучение препарата, в т.ч. проведение клинических исследований в группе пациентов, требующих длительного приема АГП (6 месяцев и более) и проведение регистрационных клинических исследований инъекционной формы препарата хифенадин в возрастной группе детей от 3 до 18 лет.

Хифенадин – единственный неседативный АГП, у которого зарегистрирована инъекционная форма, которая может быть рекомендована пациентам старше 18 лет в случае тяжелого течения аллергических реакций и необходимости внутримышечного применения антигистаминных препаратов в дозировках, соответствующих инструкции (крапивница, отек Квинке, поллиноз).