Введение

В основе успешного применения антимикробных химиопрепаратов (АМХП) как с лечебной, так и с профилактической целью лежит создание и поддержание в крови и тканях эффективных бактерицидных концентраций, обеспечивающих наибольший антимикробный эффект. Несмотря на широкое распространение β-лактамных антибиотиков, в специальной литературе имеется единичные исследования по их периоперационной и пуэрперальной фармакокинетике/фармакодинамике (ФК/ФД) у беременных и родильниц с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥30 кг/м2). Основная часть исследований влияния ожирения на ФК и ФД антибиотиков опирается на данные о хирургических инфекциях. Исследования бариатрических больных в общехирургической практике включали пациентов старшего возраста, что может влиять на ФК/ФД-параметры препаратов и делает невозможным применение полученных результатов в акушерстве. При использовании поиска в Medline, EMBASE, Cochrane, Web of Science и Google Scholar мы не нашли исследований по изучению концентраций АМХП в миометрии при кесаревом сечении (КС).

В предшествовавшем протоколе «Кесарево сечение, показания, методы обезболивания, хирургическая техника, антибиотикопрофилактика» (2014) [1] назначение антибиотиков с целью периоперационной антибиотикопрофилактики (ПАП) поверхностной раневой инфекции рекомендовано в минимальных терапевтических дозах без учета ИМТ. Использование цефазолина с целью ПАП при КС, согласно действующим национальным клиническим рекомендациям «Роды одноплодные, родоразрешение путем кесарева сечения» (2021) [2], в среднетерапевтической дозировке 2,0 г (как у хирургических пациентов) без учета степени ожирения и особенностей гестации может не обеспечить одинаково эффективных бактерицидных сывороточных и тканевых концентраций. Кроме того, неясно, достаточны ли текущие рекомендации по антибиотикорофилактике (АП) для предотвращения глубокой инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ) – эндометрита после абдоминального родоразрешения.

Изменения ФК антибиотиков, наблюдающиеся при беременности у пациенток с ожирением, определяют необходимость коррекции доз и режима их введения по сравнению с дозами и режимом у небеременных пациенток. При систематическом использовании АМХП в недостаточной (субоптимальной) дозе повышается риск развития устойчивости к АМХП у госпитальных возбудителей. Для решения этой проблемы предложено несколько стратегий, таких как непрерывная или пролонгированная инфузия. Недавно опубликованные исследования продемонстрировали более высокое достижение целевых ФК/ФД показателей [3], а также улучшенные клинические результаты [4] при изменении режима введения АМХП в виде расширенной или непрерывной инфузии, а результаты рандомизированного контролируемого исследования, сравнившего болюсное введение и непрерывную инфузию, продемонстрировали как лучший бактерицидный эффект, так и улучшение клинического излечения в группе пациентов с непрерывной инфузией [5].

Учет ФК/ФД особенностей АМХП позволяет добиваться максимального антимикробного, следовательно, клинического эффекта от предоперационной профилактики пациенток с ожирением. Стремление повысить эффективность рекомендуемых доз β-лактамных антибиотиков путем оптимизации интермиттирующего режима их введения с учетом времязависимого бактерицидного действия стало причиной проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучить степень проникновения в миометрий цефалоспоринов и аминопенициллинов, рекомендованных при абдоминальном родоразрешении с целью АП эндометрита «одной дозой» в стандартном болюсном режиме их введения и в альтернативном режиме в виде продленной инфузии для оптимизации интермиттирующего режима введения пациенткам с ожирением I степени.

Методы

Обследованы 58 беременных с ИМТ 30–34,9 кг/м2, которым предстояло плановое родоразрешение в нашей клинике путем операции КС в период проведения проспективной части исследования. В качестве ПАП перед плановым абдоминальным родоразрешением пациентки получали цефазолин, цефуроксим, амоксициллин и ампициллин. Интраоперационно путем инцизионной биопсии сразу после извлечения плода брали ткань миометрия в области разреза на матке. Внутривенная микроинфузия перистальтическим инфузионным насосом 100 мл физиологического раствора, содержащая АМХП, начиналась за 30 минут до разреза кожи и заканчивалась в момент извлечения плода (непосредственно перед биопсией миометрия). Скорость инфузии составила 3,3 мл/мин. Все беременные дали информированное согласие на участие в исследовании.

Пациентки были рандомизированы в 4 группы:

• 1-я группа (n=16) – перед операцией однократно проводили АП цефазолином в дозе 2,0 г:
  • болюсно медленно за 30 минут до разреза кожи (n=8),
  • путем внутривенной микроинфузии, начатой за 30 минут до разреза кожи (n=8);
• 2-я группа (n=16) – цефуроксим в дозе 1,5 г вводили:
  • болюсно медленно за 30 минут до разреза кожи (n=8),
  • путем внутривенной микроинфузии, начатой за 30 минут до разреза кожи (n=8);
• 3-я группа (n=12) – амоксициллин в дозе 1,0 г вводили:
  • болюсно медленно за 30 минут до разреза кожи (n=5),
  • путем внутривенной микроинфузии, начатой за 30 минут до разреза кожи (n=7);
• 4-я группа (n=14) – ампицилин в дозе 1,0 г вводили:
  • болюсно медленно за 30 минут до разреза кожи (n=6),
  • путем внутривенной микроинфузии, начатой за 30 минут до разреза кожи (n=8).

Всем пациенткам КС проводили под эпидуральной анестезией. По массоростовым показателям, данным анамнеза, паритета, клиренсу креатинина, объему кровопотери и периоперационной инфузии исследуемые группы были сопоставимыми. В среднем продолжительность абдоминального родоразрешения составила 35,4±5,2 минуты.

Фармакокинетические характеристики исследуемых антибиотиков изучали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в лаборатории хромато-массспектрометрии отдела биоиндикации ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России. Идентификацию АМХП осуществляли по времени удерживания и характеристическим ионам, регистрируемым в режиме мониторинга выбранных реакций (MRM), установленным при предварительной градуировке прибора. Количественное определение проводили методом внутреннего стандарта. Высокоэффективный жидкостный хроматограф «HP 1200» (Agilent, США) с масс-спектрометрическим детектором «TripleQuard 6460» с системой ионизации «электроспрей» (ESI).

Для сравнительной оценки концентрации цефазолина в сыворотке крови и в миометрии при изучаемых вариантах АП в настоящем исследовании использованы MПК (минимальная подавляющая концентрация) наиболее значимых возбудителей послеоперационной инфекции в оперативном акушерстве – энтеробактерий, стафилои стрептококков, служивших причиной развития около 2/3 всех эндометритов после КС [6, 7]. Согласно данным, представленным Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) [8], MПК цефазолина для чувствительных («диких штаммов») возбудителей эндометрита составила <8 мкг/г. С целью сопоставления взято значение 4×МПК для чувствительных и промежуточно чувствительных грамположительных и грамотрицательных возбудителей эндометрита, равное 32 мкг/г (далее – 4×MПК), что признано наиболее эффективным и надежным для β-лактамных антибиотиков при проведении АП глубокой ИОХВ [9, 10]. Исследования ФК подтвердили, что некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы β-лактамных антибиотиков, особенно при достижении более высоких целевых ФК/ФД показателей (Т>4×MПК) [11–13].

Результаты

Рутинный режим ПАП при КС – внутривенное болюсное введение цефалоспоринов и ИЗ-аминопенициллинов за 30 минут до начала операции в рекомендуемых дозировках – создавал эффективную бактерицидную концентрацию в миометрии на момент разреза только у цефуроксима (рис. 1).

Установлено, что введение цефазолина 2,0 г в болюсном режиме приводило к тому, что концентрация этого цефалоспорина в миометрии у родильниц с ожирением составила 28,1 (26,5; 29,3) мкг/г, тогда как при продленном режиме введения препарата значение данного показателя было статистически значимо выше (p=0,025) – 36,2 (35,1; 41,0) мкг/г.

Болюсноевведениецефуроксима 1,5 г привело к тому, что его уровень в миометрии составил 40,4 (36,7; 42,3) мкг/г, в то время как использование продленного режима обеспечило концентрацию цефуроксима на уровне 46,3 (45,5; 47,8) мкг/г. Значение этого показателя было достоверно больше (p=0,042), чем при введении в болюсном режиме. Уровень амоксициллина 1,0 г при болюсном режиме введения обеспечивал концентрацию препарата в миометрии на уровне 23,3 (20,0; 27,6) мкг/г, продленный режим введения препарата приводил к статистически значимо (p=0,011) более высокому уровню этого показателя, который составил 44,2 (40,1; 45,7) мкг/г.

Наиболее выраженные расхождения концентраций в миометрии (p<0,001) были характерны для различных режимов введения ампициллина 1,0 г: болюсный режим введения обеспечивал уровень этого показателя 18,6 (14,3; 24,0) мкг/г, тогда как при продленном режиме его значение составило 43,7 (41,0; 44,6) мкг/г.

Концентрация антибиотика в миометрии пациенток с ожирением, получавших рекомендованные 2,0 г цефазолина (см. рис. 1), не достигала необходимого уровня, что делало эту дозу неэффективной для ПАП и требовало коррекции.

Дополнительно отобраны 23 беременные с ИМТ 30–34,9 кг/м2 перед плановым абдоминальным родоразрешением. Пациентки в качестве ПАП получали цефазолин в различных дозировках.

Пациентки были рандомизированы в 3 группы:

• 1-я группа (n=7) – перед операцией однократно проводили АП цефазолином в дозе 1,0 г (внутривенно медленно) за 30 минут до разреза кожи;
• 2-я группа (n=8) – цефазолин в дозе 2,.0 г вводили (внутривенно медленно) за 30 минут до разреза кожи;
• 3-я группа (n=8) – цефазолин в дозе 3,0 г вводили (внутривенно медленно) за 30 минут до разреза кожи (рис. 2).

Сравнение значений концентраций препарата в миометрии показало, что введение цефазолина в дозе 1,0 г обеспечивало уровень его концентрации 12,5 (10,1; 13,6) мкг/г, тогда как введение препарата в дозе 2,0 г приводило к уровню его в миометрии 27,0 (25,2; 28,1) мкг/г, что было статистически значимо выше (p=0,003), чем при дозе цефазолина 1,0 г.

Максимальной была концентрация препарата в миометрии при введении цефазолина в дозе 3,0 г, значение препарата составило 36,1 (34,8; 41,2) мкг/г, его величина достоверно превышала таковые при введении препарата в дозах 1,0 и 2,0 г (соответственно, p<0,001 и p=0,008).

Обсуждение

В результате продленной инфузии количество АМХП, попавшего из крови в миометрий, значимо возра-стало. Таким образом, наибольшими преимуществами для пациенток с ожирением I степени обладал режим продленной периоперационной инфузии β-лактамов, который без увеличения дозы обеспечивал более надежную (С>4×MПК) антимикробную защиту операционной раны на матке при абдоминальном родоразрешении. Преимущество цефуроксима над другими АМХП состоит в том, что его дозировка не зависела от массы тела.

Цефазолин является наиболее широко используемым препаратом для профилактики ИОХВ. Хотя он имеет широкий терапевтический диапазон, использование неоправданно высоких доз может увеличивать риск инфекции Clostridioides difficile. И наоборот, недостаточная дозировка увеличивает риск инфекции и резистентности [12].

Проведенное исследование показало, что концентрация цефазолина в миометрии связана как с дозой, так и с ИМТ. При ожирении I степени введение цефазолина в дозе 2,0 г за 30 минут до начала операции, согласно действующим клиническим рекомендациям [3], в миометрии не достигается протективная концентрация антибиотика, что говорит о недостаточной дозировке и требует коррекции.

Согласно исследованному нами фармакокинетическому профилю цефазолина, у беременных с ожирением I степени при КС необходимо увеличить дозу до 3,0 г и проводить ПАП преимущественно в режиме продленной инфузии. Исследуя пенетрацию АМХП в миометрий, мы также подтвердили выводы других авторов, согласно которым ИМТ влияет на концентрацию цефазолина в других тканях материнского организма (жировой, фасциальной и в плазме крови) [14, 15].

Таким образом, мониторинг тканевых концентраций АМХП способствует выявлению причин снижения эффективности β-лактамов у беременных и родильниц с ожирением, их последующей коррекции и является необходимым условием оптимизации профилактики глубокой ИОХВ после КС у пациенток с различной коморбидной патологией.

Однако наша работа не лишена ограничений. У пациенток, включенных в исследование, поверхностной и глубокой ИОХВ, а также негативных перинатальных исходов зарегистрировано не было. Наше исследование не имело возможности оценить снижение частоты глубокой ИОХВ и развитие какихлибо потенциальных перинатальных исходов, что требует продолжения исследований в этой области.

Заключение

Для повышения эффективности ПАП при КС у пациенток с ожирением I степени необходимо увеличить дозу цефазолина до 3,0 г. Режим продленной периоперационной инфузии создает более высокие тканевые концентрации в миометрии, что обеспечивает более надежную антимикробную защиту операционной раны на матке.

Финансирование. Отсутствует.