Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на режим дозирования лозартана у больных артериальной гипертензией I–II степеней


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.13.86-90

И.И. Синицина (1), А.В. Боярко (2), И.И.Темирбулатов (1), Д.А. Сычев (1)

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) ООО «Клиника ЛМС», Москва
Обоснование. Артериальная гипертензия (АГ) занимает ведущую позицию среди сердечно-сосудистых заболеваний, определяя прогноз заболеваемости и смертности среди населения в РФ. Лозартан – первый препарат из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II, по-прежнему часто назначаемый при лечении АГ, в т.ч. нередко в виде монотерапии, что зачастую определяет низкую эффективность фармакотерапии АГ. С одной стороны, это обусловлено фармакодинамикой лозартана, с другой – с позиций фармакогенетики; на эффективность лозартана могут влиять полиморфизмы гена CYP2C9, влияющие на активность изофермента цитохрома Р-450 2C9 (CYP2C9), предопределяя фармакологический ответ.
Цель исследования: изучить влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на режим дозирования лозартана у пациентов с АГ I–II степеней.
Методы. В исследование был включен 81 пациент – 46 (56,8%) мужчин и 35 (43,2%) женщин с АГ I–II степеней в возрасте от 24 до 74 лет, средний возраст составил 48,83±11,76 года. Исследование проводилось в течение 12 недель. На первом этапе проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) и генотипирование по аллельным вариантам CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) методом ПЦР-ПДРФ. В зависимости от результатов генотипирования по CYP2C9 пациенты были разделены на две группы, сравниваемые между собой; первая группа (n=55 [67,9%]) – носители «дикого» типа CYP2C9*1/*1, вторая (n=26 [32,1%]) – гомо- и гетерозиготные носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Далее назначался курс лозартана в дозе 25–50 мг/сут. На плановых визитах (2-я, 4 и 8-я недели) проводился мониторинг АД и при необходимости проводилась коррекция терапии. На втором этапе (через 12 недель наблюдения) оценивались эффективность терапии и дозы лозартана в группах с различными генотипами по CYP2C9.
Результаты. Сравнительный анализ доз лозартана показал, что носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциировано с увеличением шанса на повышение дозы лозартана: ОШ=7,00 (95% ДИ: 2,225–22,018), р=0,001. Следует отметить, что доза лозартана в начале исследования была значимо выше у лиц с генотипом CYP2C9*1/*1 (р=0,001), однако в конце исследования достоверной разницы в дозах у пациентов с различными генотипами не обнаружено (р=0,414).
Заключение. Носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 («медленные» аллели) ассоциируется с увеличе-нием дозы лозартана в отличие от такового у пациентов, имеющих генотип CYP2C9*1/*1.
Ключевые слова: фармакогенетическое тестирование, генетический полиморфизм CYP2C9, лозартан, артериальная гипертензия
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):302–104. Doi:10.1093/eurheartj/ehy339.


2. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R., et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: Randomised trial – The Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000;355(9215):1582–87. Doi:10.1016/S0140-6736(00)02213-3.


3. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet (London, England). 2002;359(9311):995–1003. Doi:10.1016/S0140-6736(02)08089-3.


4. Eijkelkamp W.B.A., Zhang Z., Remuzzi G., et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol. 2007;18(5):1540–46. doi:10.1681/ASN.2006050445.


5. Suchard M.A., Schuemie M.J., Krumholz H.M., et al. Comprehensive comparative effectiveness and safety of first-line antihypertensive drug classes: a systematic, multinational, large-scale analysis. Lancet. 2019;394(10211):1816–26. Doi:10.1016/S0140-6736(19)32317-7.


6. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие. Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. М.: ГЭОТАР Медиа, 2007.


7. Sica D.A., Gehr T.W.B., Ghosh S. Clinical pharmacokinetics of losartan. Clin Pharmacokinet. 2005;44(8):797–814. Doi:10.2165/00003088-200544080-00003.


8. Spiering W., Kroon A.A., Fuss-Lejeune M.J.M.J., De Leeuw P.W. Genetic contribution to the acute effects of angiotensin II type 1 receptor blockade. J Hypertens. 2005;23(4):75–58. Doi:10.1097/01.hjh.0000163143.66965.06.


9. Wang B., Wang J., Huang S.-Q., et al. Genetic Polymorphism of the Human Cytochrome P-450 2C9 Gene and Its Clinical Significance. Curr Drug Metab. 2009;10(7):781–834. Doi:10.2174/138920009789895480.


10. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2002;71(1):89–98. Doi:10.1067/mcp.2002.121216.


11. Sekino K., Kubota T., Okada Y., et al. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(8-9):589–92. Doi:10.1007/s00228-003-0664-5.


12. Joy M.S., Dornbrook-Lavender K., Blaisdell J., et al. CYP2C9 genotype and pharmacodynamic responses to losartan in patients with primary and secondary kidney diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(9):947–53. Doi:10.1007/s00228-009-0707-7.


13. Gra O.A., Glotov A.S., Nikitin E.A., et al. Polymorphisms in xenobiotic-metabolizing genes and the risk of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin’s lymphoma in adult Russian patients. Am J Hematol. 2008;83(4):279–87. Doi:10.1002/AJH.21113.


14. Шевченко О.В., Бычков Е.Н., Посненкова О.М. и др. Значение фармакогенетических исследований для оптимизации антигипертензивной терапии. Вестник РУДН (серия Медицина). 2012;3:95–100. Shevchenko O.V., Bychkov E.N., Posnenkova O.M., et al. The value of pharmacogenetic studies for the optimization of antihypertensive therapy. Vestnik RUDN. 2012;3:95–100. (In Russ.)].


15. Zhou Y., Ingelman-Sundberg M., Lauschke V.M. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(4):688–700. Doi:10.1002/cpt.690.


16. Сычев Д.А., Аникин Г.С., Белолипецкая В.Г., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика блокаторов рецепторов ангиотензина II: новые возможности индивидуализации фармакотерапии? Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(2):100–5.


17. Синицина И.И., Боярко А.В., Темирбулатов И.И. и др. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на эффективность применения лозартана у пациентов с артериальной гипертензией I–II степеней. Фарматека. 2021;28(3):57–61.


Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Алексей Владимирович Боярко, врач-терапевт, ООО «Клиника ЛМС», Москва, Россия; av.boyarko@mail.ru


ORCID:
И.И. Синицина, https://orcid.org/0000-0002-9177-6642 
А.В. Боярко, https://orcid.org/0000-0002-9996-4621
И.И. Темирбулатов, https://orcid.org/0000-0002-1242-0833 
Д.А. Сычев, https://orcid.org/0000-0002-4496-3680 


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа