Дифференцированный подход к терапии метформином при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа с позиции фармакогенетики


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.12.72-79

П.Б. Шорохова, В.Л. Баранов

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, кафедра эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Метформин остается препаратом первой линии терапии при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа (СД2). Было показано, что общие генетические варианты влияют на гликемический ответ при применении метформина, что объясняет до 34% вариабельности снижения гликированного гемоглобина (HbA1c) на фоне лечения данным препаратом. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы уточнить влияние вариантов KCNJ11 rs5219 и TCF7L2 rs7903146 на индивидуаль-ный терапевтический эффект метформина и определить значение результатов генотипирования по данным полиморфизмам при разработке дифференцированного подхода к терапии пациентов с впервые выявленным СД2.
Цель исследования: изучить роль полиморфных вариантов rs5219 гена KCNJ11 и rs7903146 гена TCF7L2 в индивидуальном ответе пациентов с впервые выявленным СД2 на терапию метформином.
Методы. В проспективное когортное исследование были включены 77 больных с впервые выявленным СД2, получавших стартовую терапию метформином. Динамика основных показателей гликемического контроля и индекса массы тела (ИМТ) оценивалась на протяжении 6 месяцев лечения. Все пациенты были генотипированы по полиморфизмам rs5219 (C>T) гена KCNJ11 и rs7903146 (C>T) гена TCF7L2 с использованием методики полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. После 6 месяцев лечения метформином вариант KCNJ11 rs5219 был связан со значительно большим снижением ИМТ, уровня глюкозы крови натощак и HbA1c у лиц с впервые диагностированным СД2 (p<0,05). Не установлено ассоциации между носительством полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 и индивидуальным ответом на метформин в исследуемой когорте пациентов.
Заключение. Наши результаты показывают, что пациенты с впервые выявленным СД2, имеющие полиморфизм rs5219 в гене KCNJ11, более восприимчивы к терапии метформином, чем носители дикого генотипа. Данных за влияние полиморфизма rs7903146 в гене TCF7L2 на терапевтический эффект метформина у пациентов с впервые диагностированным СД2 не получено.

Литература


1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org.


2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Сахарный диабет. 2020;23(2S):4–102.


3. American Diabetes Association. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl. 1):S111–24. Doi: 10.2337/dc21-S009.


4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет. 2021;24(3):204–21.


5. Zeitler P., Hirst K., et al.: TODAY Study Group. A clinical trial to maintain glycemic control in youth with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2012;366(24):2247–56. Doi: 10.1056/NEJMoa1109333.


6. Becker M.L., Pearson E.R., Tkáč I. Pharmacogenetics of oral antidiabetic drugs. Int J Endocrinol. 2013;2013:686315. Doi: 10.1155/2013/686315.


7. Сычев Д.А., Шуев Г.Н., Торбенков Е.С., Адриянова М.А. Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога. Consilium Medicum. 2017;19(1):61–8.


8. Баранов В.Л., Ворохобина Н.В., Абулула М. и др. Клиническое значение полиморфизма rs622342 гена SLC22A1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при терапии метформином. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2015;7(1):22–7.


9. Tkáč I., Klimčáková L., Javorský M., et al. Pharmacogenomic association between a variant in SLC47A1 gene and therapeutic response to metformin in type 2 diabetes. Diab Obes Metab. 2013;15(2):189–91. Doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01691.x.


10. Ashcroft F.M., Rorsman P. K(ATP) channels and islet hormone secretion: new insights and controversies. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(11):660–69. Doi: 10.1038/nrendo.2013.166.


11. Wang D.D., Chen X., Yang Y., Liu C.X. Association of Kir6.2 gene rs5219 variation with type 2 diabetes: A meta-analysis of 21,464 individuals. Prim Care Diab. 2018;12(4):345–53. Foi: 10.1016/j.pcd.2018.03.004.


12. Florez J.C., Jablonski K.A., Kahn S.E., et al. Type 2 diabetes-associated missense polymorphisms KCNJ11 E23K and ABCC8 A1369S influence progression to diabetes and response to interventions in the Diabetes Prevention Program. Diab. 2007;56(2):531–36. Doi: 10.2337/db06-0966.


13. Лапик И.А., Гаппарова К.М., Шарафетдинов Х.Х. и др. Оценка эффективности персонализированной терапии больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа, назначенной на основе изучения полиморфизма rs5219 гена KCNJ11. Вопросы питания. 2016;85(2):61–6.


14. Chiang Y.T., Ip W., Jin T. The role of the Wnt signaling pathway in incretin hormone production and function. Front Physiol. 2012;3:273. Doi: 10.3389/fphys.2012.00273.


15. Adams J.D., Vella A. What can diabetes-associated genetic variation in TCF7L2 teach us about the pathogenesis of Type 2 diabetes? Metab Syndr Relat Disord. 2018;16:383–89. Doi: 10.1089/met.2018.0024.


16. Pearson E.R., Donnelly L.A., Kimber C., et al. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs study. Diab. 2007;56(8):2178–82. Doi: 10.2337/db07-0440.


17. Махрова И.А., Глотов О.С., Глебова М.А. и др. Эффективность применения метформина при ожирении и метаболическом синдроме у детей и подростков в зависимости от полиморфизма гена TCF7L2. Медицинская генетика. 2012;11(4):29–35.


18. Srinivasan S., Kaur V., Chamarthi B., et al. TCF7L2 genetic variation augments incretin resistance and influences response to a sulfonylurea and metformin: The study to understand the genetics of the acute response to metformin and glipizide in humans (SUGAR-MGH) Diab Care. 2018;41(3):554–61. doi: 10.2337/dc17-1386.


19. Dujic T., Bego T., Malenica M., et al. Effects of TCF7L2 rs7903146 variant on metformin response in patients with type 2 diabetes. Bosn J Basic Med Sci. 2019;19(4):368–74. Doi: 10.17305/bjbms.2019.4181.


20. Wan J., Jiang X., Bai J., et al. The effects of E23K polymorphism in Kir6.2 subunit on insulin sensitivity in skeletal muscle cells by long-chain fatty acyl CoA. Biochem Biophys Res Commun. 2009;381(4):496–501. Doi: 10.1016/j.bbrc.2009.02.070.


21. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Аль-Ахмед Фейсал, Дмитриев В.А. Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций. Вестник Росздравнадзора. 2011;6:59–63.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Полина Борисовна Шорохова, врач-эндокринолог, аспирант кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; poliamina@gmail.com


ORCID ID:
Шорохова П.Б., https://orcid.org/0000-0001-7765-2048
Баранов В.Л., https://orcid.org/0000-0001-7826-7184


Похожие статьи


Бионика Медиа