Введение

В настоящее время проблема восстановления фертильности у женщин старшего репродуктивного возраста находится в эпицентре внимания врачей во всем мире. Бесплодие остается широко распространенной проблемой, с которой ежегодно сталкиваются около 5 млн американских пар, из которых 1,3 млн находятся в поиске эффективных методов лечения [1]. Бесплодием называют нарушение функции репродуктивной системы, клинически проявляющееся неспособностью супружеской пары добиться беременности в течение как минимум одного года половой жизни без использования контрацепции [2]. Для женщин в возрасте 35 лет и старше бесплодием называют неспособность забеременеть после 6 месяцев половой жизни без использования контрацепции.

Репродуктивным (фертильным) возрастом женщины называется период, в течение которого она способна к вынашиванию и рождению ребенка (от 15 до 49 лет), в котором отдельно выделяется поздний, или старший, репродуктивный возраст (после 35–37 лет).

Возраст играет важную роль в способности пары к зачатию. Фертильность с возрастом снижается как у женщин, так и у мужчин. Для женщины в возрасте 40 лет шансы наступления беременности не превышают 5%, при этом риск потери беременности на ранних сроках составляет от 34 до 52% [3]. Бесплодие, связанное с возрастом, обусловлено различными причинами. Женщины позднего репродуктивного возраста имеют более высокую соматическую и гинекологическую заболеваемость, более высокий риск наличия хромосомных аномалий ооцитов, а значит, и эмбрионов, тенденцию к снижению овариального резерва, что в целом снижает шансы наступления как спонтанной беременности, так и беременности, полученной в результате вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Функциональная активность репродуктивной системы женщины прогрессивно снижается с возрастом, при этом вначале утрачивается способность к зачатию, затем гормонпродуцирующая функция яичников. В основе снижения активности репродуктивной системы лежат различные процессы, в т.ч. снижение пула фолликулов, нарушение фолликулогенеза, а также усиление апоптоза и атрезии фолликулов.

К физиологическим факторам, влияющим на овариальный резерв, относят число примордиальных фолликулов в яичнике девочки на момент менархе (в норме 270–470 тыс. фолликулов) [6] и частоту элиминаций примордиальных фолликулов. Уменьшение фолликулярного пула в яичниках клинически проявляется бесплодием, снижением продолжительности менструального цикла и олигоменореей, в итоге – менопаузой [7]. Средний возраст наступления менопаузы составляет от 40 лет до 60 лет в различных популяциях, и основным фактором служит генетический компонент [8, 9]. У 1% женщин менопауза наступает до 40 лет, что свидетельствует о преждевременной недостаточности функции яичников [10].

Принято считать, что способность к деторождению нарушается за 10 лет до менопаузы и этот период не зависит от возраста наступления менопаузы [11]. Нерегулярные менструации обычно возникают за 6 или 7 лет до менопаузы вне зависимости от момента ее наступления, число примордиальных фолликулов на этот момент составляет около 10 тыс. Подъем уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в раннюю фолликулярную фазу может служить одним из ранних признаков старения яичников [12]. Этот начальный этап может никак не проявляться клинически, поскольку сохраняется регулярный менструальный цикл и овуляции.

Первыми клиническими признаками старения яичников может быть снижение продолжительности менструального цикла за счет укорочения фолликулярной фазы. Повышение уровня ФСГ в фолликулиновую фазу приводит к более быстрому развитию доминантного фолликула и ранней овуляции. На этапе, когда женщина замечает клинические признаки снижения функции яичников, такие как укорочение цикла и нерегулярные менструации, ее фертильность значительно снижена [13]. Группа ученых из Нидерландов продемонстрировали, что женщины, бесплодные после 35 лет, демонстрировали низкую фертильность и в возрасте до 30 лет [14]. Маркеры овариального резерва могут быть полезными для прогнозирования ранней менопаузы, в первую очередь для женщин группы риска, имеющих снижение фертильности в отсутствие клинических симптомов снижения овариальной функции.

Помимо физиологических факторов на овариальный резерв могут оказывать влияние различные патологические факторы. К таким факторам относят перенесенные соматические и гинекологические заболевания, интоксикации, различные оперативные вмешательства, цитотоксическая терапия и радиационное поражение органов малого таза в анамнезе, факторы внешней среды [4].

Женщины позднего репродуктивного возраста, как правило, имеют более отягощенный акушерский и гинекологический анамнез по сравнению с молодыми пациентками, а также большее количество перенесенных соматических заболеваний и операций.

У женщин позднего репродуктивного возраста выше распространенность пролиферативных гинекологических заболеваний. К таким можно отнести генитальный эндометриоз – одну из ведущих причин женского бесплодия. Распространенный наружный генитальный эндометриоз может стать непосредственной причиной снижения овариального резерва [15]. Одним из методов определения овариального резерва считается оценка уровня антимюллерова гормона, который выделяется клетками преантрального фолликула [14]. Концентрация этого гормона не зависит от стадии цикла, что дает возможность проводить исследование в любой период.

Кроме того, женщины позднего репродуктивного возраста чаще имеют в анамнезе оперативные вмешательства на органах малого таза, которые могут оказывать негативное воздействие на овариальный резерв вследствие нарушения кровоснабжения в органах малого таза [16]. Одной из причин, приводящих к снижению овариального резерва, считается резекция яичников по поводу синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), эндометриоидных и других кист яичников. Данные вмешательства проводятся достаточно широко, при этом дальнейший репродуктивный потенциал женщины часто не учитывается [17]. Другим фактором, приводящим к снижению овариального резерва, является удаление маточных труб. При этом в литературе нет данных, будто такой фактор отрицательно влияет на эффективность программ ЭКО [18].

Известно, что с возрастом увеличивается риск развития онкологических заболеваний, таких как рак матки, рак молочной железы, рак толстой кишки и др. [19]. Лучевая и химиотерапия различных онкологических заболеваний имеет отрицательное воздействие на репродуктивную функцию женщины. При лучевой терапии негативное влияние на яичники зависит от дозы радиации, полученной органами малого таза, от выбранных полей облучения и от возраста пациентки [5]. Было доказано, что доза от 5 до 10,5 Гр вызывает необратимую менопаузу у 97% женщин старше 40 лет [20]. Действие химиотерапии также влияет на овариальный резерв и зависит от возраста пациентки. При лечении лимфогранулематоза для пациенток старше 35 лет химиотерапия была причиной стойких изменений менструальной функции [21].

Курение также может приводить к уменьшению фолликулярного пула и к ранней менопаузе [11]. По данным литературы, снижение овариального резерва у курящих женщин происходит в 3 раза чаще, чем у некурящих (12,8 и 4,3% соответственно) [22].

Клиническое наблюдение

В марте 2018 г. в отделение вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова обратилась пациентка Н. 50 лет с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 3 лет регулярной половой жизни без контрацепции.

Из анамнеза известно, что пациентка росла и развивалась соответственно возрасту. Рост – 164 см, масса тела – 91 кг (индекс массы тела – 34 кг/м2).

Перенесенные соматические заболевания: первичный субклинический гипотиреоз, компенсация; сахарный диабет 2 типа; ожирение I степени. Пациентка регулярно наблюдается у терапевта и эндокринолога, получает заместительную гормональную терапию препаратом L-тироксин, препаратами инсулина.

Гинекологический анамнез. Менструальная функция: менархе в 13 лет, менструации по 4–5 дней через 28 дней, умеренные, безболезненные.

В настоящее время стойкая менопауза в течение 4 лет. Перенесенные гинекологические заболевания: миома матки малых размеров (с 2010 г. без динамики по данным ультразвукового исследования – УЗИ). В анамнезе у пациентки 3 беременности, 3 родов (1991, 1994, 2000) – своевременные самопроизвольные роды, без осложнений. Дети здоровы.

Впервые обратилась по поводу бесплодия в 2018 г. Произведено полное клинико-лабораторное обследование [24]. По результатам анализа эякулята супруга пациентки диагностирована тератозооспермия, 3% морфолгически нормальных сперматозоидов, фрагментация ДНК 22%. По данным гормонального обследования: уровни антимюллерова гормона менее 0,13 нг/мл, эстрадиола менее 50 пмоль/л, ФСГ– 76 мМЕ/мл, лютеинизирующего гормона – 47 мМЕ/мл, тиреотропного гормона – 2,1 нг/мл, тироксин свободный – 12,6 пмоль/л. По данным УЗИ: матка нормальных размеров, визуализируется субсерозный миоматозный узел диаметром 11 мм. М-эхо – 2,0 мм без видимой патологии. В яичниках фолликулярный аппарат не определяется. Объемных образований в проекции яичников не выявлено.

Диагноз: «бесплодие 2, обусловленное отсутствием овуляции. Постменопауза. Миома матки. Первичный субклинический гипотиреоз в стадии медикаментозной компенсации. Сахарный диабет 2 типа. Мужской фактор».

С учетом отсутствия перспективы получения собственных ооцитов решено провести программу ЭКО с использованием ооцитов анонимного донора. Учитывая длительность менопаузы, на первом этапе рекомендовано восстановление менструального цикла. Назначена циклическая гормональная терапия – эстрадиола гемигидрат 2,0 мг/сут трансдермально ежедневно+микронизированный прогестерон 400 мг/сут вагинально с 16–25-го дня менструального цикла. На фоне терапии у пациентки возникла закономерная менструальноподобная реакция без особенностей.

Через 3 месяца проведена программа ЭКО с ооцитами донора. Произведено оплодотворение четырех ооцитов донора спермой супруга методом ИКСИ/ПИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида, отобранного по физиологическому признаку). Подготовка эндометрия в цикле переноса эмбрионов осуществлена с использованием эстрогенов и гестагенов (эстрадиола гемигидрат 4,0 мг/сут трансдермально, микронизированный прогестерон 600 мг/сут вагинально с 16-го дня менструального цикла).

На 20-й день индуцированного менструального цикла произведен перенос 1-го эмбриона в полость матки под контролем УЗИ, произведена криоконсервация двух эмбрионов. В посттрансферном периоде продолжена гормональная терапия.

Через 14 дней после переноса эмбриона уровень β-субъединицы хорионического гонадотропина человека составил 630 ЕД/ил. Через 21 день после переноса эмбрионов по данным УЗИ беременность в полости матки визуализировалось плодное яйцо.

Во время беременности пациентка находилась под наблюдением акушеров-гинекологов, а также терапевта и эндокринолога. При сроке беременности 38 недель произошли своевременные оперативные роды, вес ребенка – 3300 г, рост –51 см, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов.

Обсуждение

В современном мире все больше пациенток откладывают рождение ребенка на более поздний возраст. За последние годы доля первородящих женщин позднего репродуктивного возраста значительно возросла. Так, в Канаде доля первородящих женщин в возрасте старше 30 увеличилась с 11% в 1987 г. до 26% в 2005 г., доля первородящих женщин в возрасте старше 35 лет увеличилась с 4% в 1987 г. до 11% в 2005 г. и, соответственно, уменьшилась доля молодых первородящих женщин. Такая тенденция наблюдается по всему миру [13]. На сегодняшний день средний возраст рождения первого ребенка для женщин на 3,5 года больше, чем три десятилетия назад. Причины имеющегося тренда могут быть связаны с доступными способами контрацепции, а также с изменением социальной роли женщины в современном мире. Кроме того, определенную роль играет низкая осведомленность женщин о медицинских аспектах бесплодия, ассоциированного с возрастом. Из всех пациенток, обращающихся в центры ЭКО, около 45% составляют женщины старшего репродуктивного возраста; кроме того, их число увеличивается с каждым годом. Данную тенденцию объясняет увеличивающаяся доступность лечения, а также изменение социальных ориентиров женщин, что способствует откладыванию материнства на более поздний возраст в связи с желанием построить карьеру или с отсутствием полового партнера. Кроме того, причиной обращения женщин старшего репродуктивного возраста в центры ЭКО является желание иметь ребенка в повторном браке или несвоевременное оказание специализированной медицинской помощи. Некоторые женщины откладывают деторождение, т.к. считают, что возможности ВРТ неограниченны и их применение эффективно независимо от возраста. Однако именно возрастной фактор обусловливает снижение эффективности, а иногда и безуспешность применения программ ЭКО.

Наиболее эффективным методом преодоления бесплодия у пациенток позднего репродуктивного возраста служит использование ооцитов донора. В настоящее время на циклы с применением донорских ооцитов приходится до 10% всех циклов вспомогательной репродукции в США, при этом частота живорождений остается стабильно высокой и составляет 50% на один цикл [23].

Заключение

За последние десятилетия использование ооцитов донора перестало быть экспериментальной методикой и стало неотъемлемой частью репродуктивной медицины. Сегодня возможно не только восполнить дефицит эстрогенов и восстановить менструальный цикл у пациенток с отсутствием овариального резерва, но и достичь наступления беременности. С учетом современных трендов (в первую очередь откладывание рождения ребенка на более поздний возраст) число циклов ЭКО с ооцитами донора постоянное увеличивается.