ФАРМАТЕКА » Лечение рецидивов и резистентных форм лимфомы Ходжкина

Лечение рецидивов и резистентных форм лимфомы Ходжкина

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.7.26-32

Л.В. Филатова (1, 2), М.С. Моталкина (1), Е.В. Харченко (1), И.В. Ишматова (1), И.С. Зюзгин (1), П.С. Шило (1), Ю.А. Олейник (1), Ю.А. Чудиновских (1), Т.Ю. Семиглазова (1, 2)
1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; 2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ c аутоТГСК) является современным стандартом лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов лимфомы Ходжкина (ЛХ). ВДХТ с аутоТГСК эффективна для 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ. Химиорезистентность определена как предиктивный фактор неблагоприятного прогноза. Аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ c аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно у молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований. Наибольшая терапевтическая активность из изучаемых моноклональных антител выявлена у брентуксимаба ведотина. Брентуксимаб ведотин зарегистрирован для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для ВДХТ, при неудаче двух и более линий ХТ, для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ЛХ с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования. Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ. Перспективные направления терапии ЛХ связаны с дальнейшим изучением новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

Ключевые слова: брентуксимаб ведотин, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК), вторая линия терапии («спасения»), пембролизумаб, ниволумаб, лимфома Ходжкина

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – высококурабельное заболевание. Применение современной терапии высокоэффективно, позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР), излечивая до 80–95% пациентов с первичной ЛХ, при этом пятилетняя общая выживаемость (ОВ) превышает 80–90%. Тем не менее у 5–30% пациентов с ЛХ возникают рецидивы или первично-рефрактерное течение заболевания.

Прогностически неблагоприятную группу представляют пациенты с первично-рефрактерными формами ЛХ. Применение режима BEACOPPesc, предложенного в 1992 г. немецкой группой по изучению ЛХ (GHSG), снизило частоту возникновения первично-рефрактерных форм до 2–5% с исходными I–II стадиями и до 5–10% с исходными III–IV стадиями ЛХ [1].

ВДХТ с ауто-ТГСК считается стандартом лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ. Пациентам с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, которым не показана ХТ второй линии, ВДХТ с аутоТГСК в связи с тяжестью состояния или пожилым возрастом, а также пациентам с повторными рецидивами, получавшим ранее несколько линий терапии, может проводиться моноХТ. В настоящее время гемцитабин является наиболее эффективным препаратом у пациентов с рецидивами и резистентными формами ЛХ с частотой общих ответов (ОО) до 40% [2], у пациентов после неудачи проведенной ВДХТ с аутоТГСК частота ОО составляет 22% [3]. При применении гемцитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, такими как цисплатин, винорелбин, доксорубицин, ифосфамид, частота ОО превышает 70% [4]. У пациентов с классической ЛХ с экспрессией CD20 (приблизительно 15–30%) ритуксимаб с гемцитабином или программой GIFOX (гемцитабин, ифосфамид, оксалиплатин) может применяться при резистентном течении и рецидивах [5].

Бендамустин может эффективно использоваться у ранее леченных пациентов с ЛХ с частотой ОО – 56% [6].

Вторая линия терапии («спасения»)

Терапия второй линии позволяет достигать максимальной редукции опухоли до начала ВДХТ с минимальной токсичностью и эффективно мобилизовать гемопоэтические стволовые клетки для забора. Кроме того, терапия «спасения» проводится пациентам, которым не показана ВДХТ с аутоТГСК.

Оптимальный режим терапии второй линии не определен рандомизированными исследованиями, эффективные режимы – DHAP, ICE, IGEV. При одинаковой эффективности с программами mini-BEAM, Dexa-BEAM платиносодержащие режимы терапии второй линии отличаются лучшей переносимостью. Результаты ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии)/КТ (компьютерной томографии) позволяют оценивать статус болезни перед ВДХТ с аутоТГСК как фактор прогноза.

Программа DHAP (цисплатин, цитарабин, дексаметазон) – эффективная терапия «спасения» (частота ОО [89%] сопоставима с другими режимами, частота полных ремиссий – 21%) с низкой токсичностью (лейкопения 4-й ст. и тромбоцитопения 4-й ст. – 43 и 48% соответственно). Этот режим также подходит для успешной мобилизации периферических стволовых клеток (ПСК) у 96% пациентов [7].

Из ифосфамид-содержащих режимов чаще используют ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид) с частотой ОО в 88% случаев (частота ПР – 26%), бессобытийной выживаемостью (БСВ) 58% и успешной мобилизацией ПСК у 86% пациентов [8].

Ретроспективное сравнение режимов GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин) и mini-BEAM не выявило различий в частоте ОО и ОВ: 62 и 91% против 68 и 82% (р=0,61 и р=0,23). При этом доказано преимущество программы GDP в отношении выживаемости, свободной от прогрессирования (ВСП) (74 и 35%; р=0,005), и успешной мобилизации ПСК (97 и 57%; р=0,0003) [9].

В проспективном исследовании CALGB 59804 эффективность режима GVD (гемцитабин, винорелбин, пегилированный липосомальный доксорубицин) при рефрактерных формах и рецидивах ЛХ сравнима с другими более токсичными программами терапии «спасения»: 4-летняя ОВ и БСВ составили 70 и 52%, частота фебрильной нейтропении – только 7% [10].

Комбинация гемцитабина и винорелбина успешно используется в режиме IGEV (ифосфамид, гемцитабин, винорелбин, преднизолон). При частоте ОО 81% отмечена высокая частота ПР (54%) по сравнению с другими режимами терапии второй линии. Важно отметить, что у 60% пациентов с первично-резистентной ЛХ был получен ответ на данную терапию: 3-летняя ОВ и БРВ составили 70% и 53%. Успешная сепарация ПСК была проведена 99% пациентов [11].

В качестве терапии второй линии также применяют брентуксимаб ведотин, брентуксимаб ведотин с бендамустином. Проведение терапии брентуксимабом ведотином с бендамустином у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ повышает эффективность терапии второй линии [12]. Выбор режима терапии второй линии проводится в лечебных центрах соответственно внутренним протоколам.

Режим BEACOPPesc в терапии второй линии не рекомендуется с учетом увеличения суммарной дозы антрациклиновых антибиотиков и выраженной гематологической токсичности. Однако он может эффективно использоваться при ПЭТ(+)-статусе после 2 курсов ABVD [13].

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ВДХТ (ВЕАМ) с аутоТГСК является современным стандартом терапии при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ. ВДХТ с аутоТГСК эффективна у 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ. При прогрессировании или раннем рецидиве ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК прогноз становится крайне неблагоприятным.

В британском рандомизированном проспективном исследовании BNLI сравнения ВДХТ по схеме BEAM с аутоТГСК и стандартной терапии «спасения» mini-BEAM БСВ была значимо выше у пациентов, получавших ВДХТ с аутоТГСК: 53% против 10% (р=0,025) [14]. Преимущество ВДХТ с аутоТГСК при рецидивах ЛХ было подтверждено многоцентровым рандомизированным исследованием, позднее проведенным в Европе (GHSG, EBMT). Семилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения (ВСНЛ), составила 49% в группе ВДХТ по схеме BEAM с аутоТГСК и 32% в группе стандартной ХТ второй линии по схеме Dexa-BEAM (р=0,02) [15]. По данным других нерандомизированных исследований, ВДХТ с различными режимами кондиционирования с аутоТГСК значительно улучшает долговременную выживаемость пациентов с рефрактерными формами и рецидивами ЛХ.

Интенсификация режима кондиционирования не влияет на показатели 3-летней ВСНЛ (67% против 72%; р=0,51) и ОВ (80% против 87%; р=0,82) по сравнению со стандартным режимом у пациентов с рецидивами ЛХ, чувствительными к ХТ [16].

Химиорезистентность определена как предиктивный фактор неблагоприятного прогноза (р<0,0001). Пятилетняя ОВ при достижении ПР перед началом ВДХТ с аутоТГСК составила 86–79%, при достижении частичной ремиссии (ЧР) – 59–37%, при резистентной ЛХ – 13–17%; 5-летняя ВСП – 69%, 44 и 14% соответственно [17, 18]. Статус ЛХ перед началом ВДХТ с аутоТГСК должен оцениваться с помощью ПЭТ.

Последовательная ВДХТ с аутоТГСК и тандемная аутоТГСК изучаются как терапия выбора с целью улучшения результатов аутоТГСК при первичнорефрактерных формах ЛХ и рецидивах с неблагоприятными факторами прогноза: симптомы интоксикации, экстранодальное поражение, продолжительность первой ремиссии менее 12 месяцев [19]. У пациентов с первично-рефрактерной ЛХ или рецидивом с неблагоприятными факторами прогноза результаты после тандемной аутоТГСК оказались лучше (5-летняя ОВ, БРВ и ВСНЛ составили 57%, 49 и 55%), чем в группе исторического контроля (25–35%, 15–32% и 23–25%) [20, 21]. Кроме того, отмечены преимущества тандемной аутоТГСК по сравнению с ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с резистентностью к циторедуктивной ХТ: 5-летняя ОВ – 46% против 31% [22].

Третья линия терапии

Программы ICE, IVOx, GVD, IGEV применяют в третьей линии терапии после режима DHAP; DHAP или подобные (DHAC, DHAOx, GPD), GVD, IGEV – после режима ICE [23].

Третья линия терапии:

2–4 курса брентуксимаб ведотин±бендамустин (при достижении частичного или полного ответа на третьей линии терапии проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) или ВДХТ с аутоТГСК, если ранее не проводилась);
8–16 курсов брентуксимаб ведотин (не кандидаты для ВДХТ с аутоТГСК, аллоТГСК).

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Роль аллоТГСК для пациентов с ЛХ продолжает обсуждаться. В середине 1990-х гг. аллоТГСК с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью – мини-трансплантации (RIC-Reduced Intensity Conditioning) аллоТГСК стали альтернативой аллоТГСК с классическими миелоаблативными режимами (МА аллоТГСК).

В ретроспективных исследованиях сравнения результатов аллоТГСК и аутоТГСК при рефрактерных формах и рецидивах ЛХ отмечена тенденция к снижению частоты рецидивов при аллоТГСК (34–48% против 51–77%; р<0,05) при отсутствии различий в показателях 5-летней актуриальной ОВ и БСВ (20% и 22% против 13% и 14%; р=0,9). Однако снижение частоты рецидивов нивелировалось высокой токсичностью при аллоТГСК, ограничивающей применение данного метода лечения. Летальность, не связанная с рецидивом, была значительно выше при аллоТГСК (48–58% против 27–41%; р=0,047) по сравнению с аутоТГСК [24–25].

В ретроспективных исследованиях сравнения RIC аллоТГСК и МА аллоТГСК показаны значительно лучшие результаты 3-летней БРВ при проведении RIC аллоТГСК (21–24% против 48%; р=0,003). Пятилетняя ОВ и БРВ (28–29% и 25–18 против 22% и 20%) не имели статистически значимых различий (р=0,06 и р=0,6). Однако частота рецидивов оказалась выше в RIC аллоТГСК-группе (57,3% против 30,4%; р=0,04) [26]. Аналогичные результаты ОВ и БРВ получены в проспективном исследовании [27].

RIC-режимы предполагают улучшение долговременной выживаемости, но их применение ограничено высокой частотой рецидивов при сравнении с миелоаблативными режимами. Для преодоления рефрактерности изучают двойные трансплантации – аутоТГСК с последующей RIC аллоТГСК [28].

Все еще не определено место аллоТГСК в алгоритме терапии рецидивов ЛХ, несмотря на реакцию «трансплантат против лимфомы». RIC аллоТГСК могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно в группе молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований [29].

Химиолучевая терапия

Лучевая терапия (ЛТ) «спасения» при рефрактерных формах и рецидивах ЛХ, протекающих чаще всего с диссеминацией процесса, преимущественно применяется в комбинации с ХТ [30]. ОО после химиолучевой программы «спасения» у 88% пациентов позволил провести ВДХТ с аутоТГСК. Показатели БСВ и ОВ с медианой наблюдения 43 месяца составили 68% и 83% [31]. Тотальное нодальное облучение с ВДХТ улучшает результаты 5-летней БСВ и ОВ с 15–45% до 83% у пациентов с неудачей лечения первой линии терапии [32]. При применении тотального облучения тела с ВДХТ у пациентов с высоким риском возникновения рецидивов ЛХ, ранее не подвергавшихся лучевой терапии, 5-летняя БСВ достигает 60% [33]. Химиолучевой режим кондиционирования нивелирует различия БСВ между химиорезистентными и химиочувствительными пациентами и неудачу первой линии терапии как неблагоприятный фактор прогноза.

ЛТ «спасения» как альтернативный вариант лечения может использоваться при рецидивах ЛХ, особенно поздних, с локальными стадиями без симптомов интоксикации у пациентов, ранее не получавших ЛТ, или с рецидивами, возникшими вне зон предшествовавшего облучения, с хорошим прогнозом. В самом крупном ретроспективном исследовании GHSG применение только ЛТ «спасения» при первично-рефрактерном течении или первом рецидиве ЛХ оказалось эффективным у 81% пациентов (частота ПР – 77%). Пятилетняя ВСНЛ и ОВ составили 28% и 51%; 5-летняя ОВ для пациентов с локальными стадиями ЛХ – 68%, для распространенных стадий – только 27% [34].

Высокая частота ПР (75%) достигнута при проведении ЛТ «спасения» у пациентов с ЛХ с неудачами ХТ первой линии; 10-летняя ВСНЛ и ОВ составили 33% и 46% [35].

У пациентов с неудачей лечения после ВДХТ с аутоТГСК ЛТ «спасения» может локально (в облученных зонах) контролировать заболевание приблизительно в 70% случаев с меньшей токсичностью и без потери потенциальной выгоды от дальнейшей системной терапии [36].

Таргетная терапия, новые препараты

Клинические исследования терапии рефрактерных форм и рецидивов ЛХ включают моноклональные антитела к СD30, CD20, CD40 (Lucatumumab), CD80 (Galiximab) и малые молекулы [37–38].

Наибольшая активность среди изучаемых моноклональных антител к СD30 выявлена у конъюгированного антитела с цитотоксином монометила уристатином Е (ММАЕ; синтетический ингибитор тубулина) – брентуксимаба ведотина. По результатам исследований I–II фазы ОО был получен у 47–75% пациентов c рефрактерным течением или рецидивом ЛХ, ПР достигнуты в 34% случаев. Пятилетняя ОВ составила 41% [39.] В августе 2011 г. брентуксимаб ведотин был зарегистрирован FDA для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для ВДХТ, при неудаче двух и более линий ХТ. В Европе по тем же показаниям брентуксимаб ведотин зарегистрирован в октябре 2012 г., в России – в феврале 2016 г.

Аналогичные результаты терапии брентуксимабом ведотином отмечены у пациентов с рецидивом ЛХ после аллоТГСК: частота ОО составила 60,5%, ПР – 44,8%. У 24% пациентов полученный эффект терапии брентуксимабом ведотином был консолидирован ВДХТ с аутоТГСК или аллоТГСК [40].

Применение брентуксимаба ведотина в течение года рекомендуется после ВДХТ с аутоТГСК пациентам с первично-рефрактерным течением или ранним рецидивом ЛХ для улучшения выживаемости без прогрессирования (ВБП). У пациентов, получавших брентуксимаб ведотин как консолидирующую терапию, в исследовании AETHERA (III фаза) 2-летняя ВБП составила 65%, в группе контроля – только 45% (р=0,0013) [41]. В августе 2015 г. FDA одобрило применение брентуксимаба ведотина для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ЛХ с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования.

В настоящее время брентуксимаб ведотин активно изучается при повторном применении, если был ответ на предыдущее лечение (II фаза), в комбинации с ABVD/AVD, BEACOPP в первой линии терапии ЛХ (I, III фазы) [42, 43], в комбинации с AVD и проведением ЛТ при ранних стадиях ЛХ с неблагоприятным прогнозом, в комбинации с ингибиторами mTOR, HDAC (Mocetinostat). Предварительные результаты подтверждают высокую эффективность брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD.

У пациентов с ранними стадиями IA–IIB без массивного поражения лимфатических узлов частота ПР составила 91%, с массивным поражением средостения или Е-стадией – 82%. У пациентов с распространенными стадиями ЛХ при применении брентуксимаба ведотина с AVD 3-летняя ВСНЛ составила 96%, ОВ – 100%.

Комбинации брентуксимаба ведотина с режимами ICE, ESHAP, бендамустином значительно повысили эффективность циторедуктивной терапии: частота ПР составила 73%, 89 и 76% соответственно. Отмечена эффективность применения брентуксимаба ведотина с инфузией донорских лимфоцитов у пациентов с ранним рецидивом после аллоТГСК.

Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ. При применении ниволумаба у пациентов с рецидивами (78% пациентов после ВДХТ с аутоТГСК и терапии брентуксимабом ведотином) и рефрактерным течением ЛХ частота ОО составила 87%, полных ремиссий – 17%. Препарат вводили в дозе 1 и 3 мг/кг каждые 2 недели в течение 2 лет [44].

В мае 2016 г. FDA одобрило применение ниволумаба для лечения рецидива или прогрессирования классической ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК и применения брентуксимаба ведотина, в декабре 2017 г. ниволумаб зарегистрирован в России.

При применении пембролизумаба у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ (исследование KEYNOTE-087) частота ОО составила 69%, ПР – 22%. Медиана длительности ответа на лечение составила 11,1 месяца [45, 46]. В марте 2017 г. FDA одобрило применение пембролизумаба для лечения пациентов с рефрактерным течением или при возникновении рецидива ЛХ после трех и более линий терапии.

Ритуксимаб – моноклональное антитело к СD20, эффективен для 22% пациентов с рефрактерными формами и рецидивами при только нодальных поражениях ЛХ и у 48% в комбинации с гемцитабином [47]. Применение ритуксимаба в комбинации с ABVD улучшает БСВ у пациентов с ЛХа с ПЭТ(+)-статусом после 2–3 курсов ABVD. Двухлетняя БРВ составляет 0% у пациентов с ПЭТ(+)-статусом после 2 курсов ABVD. Пятилетняя БСВ составляет 93% у пациентов с ПЭТ(-)-статусом после 2–3 курсов R-ABVD и 75% с ПЭТ(+)-статусом (р=0,05) [48].

Другой многообещающий подход в терапии рефрактерных форм и рецидивов ЛХ связан с изучением ингибиторов гистоновых деацетилаз (HDAC), участвующих в реконструкции хроматина и регуляции генной экспрессии при ЛХ. Ингибитор HDAC Mocetinostat показал значительную противоопухолевую активность (40% клинических ответов) с приемлемой токсичностью у пациентов с ЛХ, ранее леченных ВДХТ с аутоТГСК [49]. Эффективность панобиностата (ингибитора HDAC I и II классов) составляет около 13–27% [50]. При применении панобиностата в комбинации с программой ICE перед аутоТГСК частота ОО составила 81%, ПР – 71% [51].

При применении леналидомида (иммуномодулятор с антиангиогенными свойствами) при резистентных формах ЛХ, в т.ч. при неудачах лечения ВДХТ с аутоТГСК, частота ОО составляет около 19% [52]. Группа GHSG проводит оценку роли леналидомида в комбинации со стандартной терапией в первой линии пожилых (старше 60 лет) пациентов с ЛХ.

При комбинации талидомида и винбластина частота ОО у пациентов, ранее леченных ВДХТ с аутоТГСК, составляет 36% [53].

При применении эверолимуса (ингибитор пролиферативного сигнала mTOR) ОО получены у 47% пациентов с рефрактерными формами и рецидивами ЛХ [54]. В последнее время изучается (I/II фаза) комбинация эверолимуса и панобиностата у пациентов с ЛХ и неходжкинскими лимфомами [55]. При применении комбинации эверолимуса и панобиностата у пациентов с рецидивом ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК частота ОО составила 43% [56]. Сопоставимый ответ был отмечен при комбинации ворипостата и сиролимуса: частота ОО составила 57% [57].

Моноклональные антитела и малые молекулы становятся неотъемлемой частью терапии ЛХ, особенно при рецидивах, в комбинации с терапией «спасения». Необходимо дальнейшее изучение новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

Заключение

Около 5–10% пациентов с ЛХ рефрактерны к первичному лечению, и у 10–30% пациентов с ПР возникают рецидивы в течение 3 лет после завершения лечения. ВДХТ c аутоТГСК считается современным стандартом лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ. Для циторедукции (уменьшения объема опухоли), определения химиочувствительности и мобилизации периферических стволовых клеток используются различные режимы ХТ – DHAP, ICE, IGEV и др. ПЭТ позволяет оценивать статус ЛХ перед ВДХТ с аутоТСК как важный фактор прогноза. ВДХТ с аутоТГСК эффективна у 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ. Аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ c аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно для молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований. Преодоление рефрактерности изучается применением двойных трансплантаций – аутоТГСК с последующей RIC аллоТГСК. Лучевая терапия «спасения» как альтернативный вариант лечения может обсуждаться при локальных, особенно поздних, рецидивах ЛХ у пациентов с хорошим прогнозом. Наибольшая терапевтическая активность среди изучаемых моноклональных антител выявлена у брентуксимаба ведотина. Брентуксимаб ведотин зарегистрирован для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для высокодозной ХТ, при неудаче двух и более линий ХТ, для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ЛХ с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования.

Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ. Ниволумаб зарегистрирован для лечения рецидива или прогрессирования классической ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК и применения брентуксимаба ведотина.

В клинических исследованиях выявлена высокая терапевтическая эффективность комбинаций таргетных и противоопухолевых препаратов. Перспективные направления терапии ЛХ связаны с дальнейшим изучением новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

Протокол лечения рефрактерных форм ЛХ

Терапия второй линии

Режимы ХТ второй линии:

IPS (международный прогностический индекс) 1–3, химиочувствительная опухоль, проводятся:

2 курса DHAP;
2 курса ICE;
2 курса IGEV или режимы (ESHAP, GDP, GСP, GVP, MINE, Mini-BEAM).

IPS 4, химиорезистентная опухоль – предпочтительно проведение 2 курсов брентуксимаб ведотин±бендамустин.

Брентуксимаб ведотин+бендамустин:

Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг ВВ Д1.

Бендамустин 90 мг/м2 ВВ Д1–2.

Лечение возобновляется на 22-й день.

ВДХТ (ВЕАМ) с аутоТГСК±лучевая терапия

При достижении частичного или полного ответа на второй линии терапии. Режим мобилизации стволовых клеток и режим кондиционирования прово-дятся в трансплантационных центрах соответственно внутренним протоколам.

Поддержка брентуксимабом ведотином после аутоТГСК

Для пациентов с факторами риска:

ранний рецидив;
массивное поражение (bulky) при рецидиве;
экстранодальное поражение при рецидиве;
отсутствие полного ответа после терапии второй линии;
первично-рефрактерное течение.

Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг в/в каждые 3 недели в течение года (16 курсов).

Лучевая терапия (некандидаты для проведения ВДХТ).

Альтернативные режимы ХТ

Клиническое исследование

Протокол лечения рецидивов ЛХ

Терапия второй линии:

ВДХТ с аутоТГСК+/-лучевая терапия

Лучевая терапия (рецидив в исходных зонах поражения для I–IIA-стадий, лучевая терапия ранее не проводилась).

Альтернативные режимы ХТ

Клиническое исследование

Брентуксимаб ведотин (рецидив после ВДХТ с аутоТГСК, некандидаты для проведения ВДХТ с аутоТГСК, повторные рецидивы).

Аллогенная трансплантация стволовых клеток (рецидив после ВДХТ с аутоТГСК у молодых пациентов при сохраненной химиочувствительности).

Литература

1. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M., Lathan B., et al. Standard and increased–dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP–ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 2003;348:2386–95.

2. Santoro A., Bredenfeld H., Devizzi L., et al. Gemcitabine in the treatment of refractory Hodgkin’s disease: results of a multicenter phase II study. J. Clin. Oncol. 2000;18:2615–19.

3. Venkatesh H., Di Bella N., Flynn T.P., et al. Results of a phase II multicenter trial of singleagent gemcitabine in patients with relapsed or chemotherapy–refractory Hodgkin’s lymphoma. Clin. Lymphoma. 2004;5:110–15.

4. Oki Y., Younes A. Current role of gemcitabine in the treatment of Hodgkin lymphoma. Leuk. Lymphoma. 2008;49(5):883–89.

5. Corazzelli G., Frigeri F., Marcacci G., et al. Rituximab plus gemcitabine, ifosfamide, oxaliplatin (R-GIFOX) as salvage therapy for recurrent Hodgkin lymphoma. J. Clin. Oncol. 2009;27:15s.

6. Moskowitz A.J. Novel agents in Hodgkin lymphoma. Curr. Oncol. Rep. 2012;14:419–23.

7. Josting A., Franklin J., May M., et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German lymphoma study group. J. Clin. Oncol. 2002;20:221–30.

8. Moskowitz C.H., Nimer S.D., Zelenetz A.D., et al. A 2–step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood. 2001;97:616–23.

9. Kuruvilla J., Nagy T., Pintilie M., et al. Similar response rates and superior early progression-free survival with gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin salvage therapy compared with carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan salvage therapy prior to autologous stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin lymphoma. Cancer. 2006;106:353–60.

10. Bartlett N.L., Niedzwiecki D., Johnson L., et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin’s lymphoma: CALGB 59804. Ann. Oncol. 2007;18:1071–79.

11. Santoro A., Magagnoli M., Spina M., et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2007;92:35–41.

12. LaCasce A.S., Bociek G., Sawas A., et al. Brentuximab Vedotin Plus Bendamustine: A Highly Active Salvage Treatment Regimen for Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma. Blood. 2015;126 (23):3982.

13. Gallamini A., Patti C., Viviani S., et al. Early chemotherapy intensification with BEACOPP in advanced-stage Hodgkin lymphoma patients with a interim-PET positive after two ABVD courses. Br. J. Haematol. 2011;152:551–60.

14. Linch D.C., Winfield D., Goldstone A.H., et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease. Lancet. 1993;341:1051–54.

15. Schmitz N., Haverkamp H., Josting A., et al. Long term follow up in relapsed Hodgkin’s disease (HD): Updated results of the HD-R1 study comparing conventional chemotherapy (cCT) to high-dose chemotherapy (HDCT) with autologous haemopoetic stem cell transplantation (ASCT) of the German Hodgkin Study Group (GHSG) and the Working Party Lymphoma of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). J. Clin. Oncol. 2005;23:562s. (Abstr. 6508).

16. Josting A., Muller H., Borchmann P., et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2010;28:5074–80.

17. Ferme C., Mounier N., Divine M., et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin’ s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Group d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte H89 Trial. J. Clin. Oncol. 2002;20:467–75.

18. Sirohi B., Cunningham D., Powles R., et al. Long-term outcome of autologous stem–cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann. Oncol. 2008;19:1312–19.

19. Castagna L., Magagnoli M., Balzarotti M., et al. Tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in refractory/relapsed Hodgkin’s lymphoma: A monocenter prospective study. Am. J. Hematol. 2007;82:122–27.

20. Constans M., Sureda A., Terol M.J., et al. Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin’s disease: results and clinical variables affecting outcome. Ann. Oncol. 2003;14:745–51.

21. Fung H.C., Stiff P., Schriber J., et al. Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma. Biol. Blood Marrow Transplant. 2007;13:594–600.

22. Morschhauser F., Brice P., Ferme C., et al. Risk–adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: Results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J. Clin. Oncol. 2008;26:5980–87.

23. Kuruvilla J., Keating A., Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;117:4208–17.

24. Anderson J.E., Litzow M.R., Appelbaum F.R., et al. Allogeneic, syngeneic, and autologous marrow transplantation for Hodgkin’s disease: The 21-year Seattle experience. J. Clin. Oncol. 1993;11:2342–50.

25. Milpied N., Fielding A.K., Pearce R.M., et al. Allogeneic bone marrow transplant is notbetter than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin’s disease. European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. J. Clin. Oncol. 1996;14:1291–96.

26. Robinson S.P., Sureda A., Canals C., et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkin’s lymphoma indentification of prognostic factors predicting outcome. Haematologica. 2009;94:230–38.

27. Alvarez I., Sureda A., Caballero M.D., et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation is an effective therapy for refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: results of a Spanish prospective cooperative protocol. Biol. Blood Marrow Transplant. 2006;12:172–83.

28. Carella A.M., Cavaliere M., Lerma E., et al. Autografting followed by nonmyeloablative immunosuppressive chemotherapy and allogenec peripheral blood hemopoietic stem cell transplantation as treatment of resistant Hodgkin’s disease and non–Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2000;18:3918–24.

29. Farina L., Castagna L., Farina L., et al. Allogeneic transplantation improves the overall and progression–free survival of Hodgkin lymphoma patients relapsing after autologous transplantation: a retrospective study based on the time of HLA typing and donor availability. Blood. 2010;115:3671–77.

30. James P. Salvage therapy in Hodgkin’s lymphoma. Oncologist. 2009;14:425–32.

31. Moskowitz C.H., Nimer S.D., Zelenetz A.D., et al. A 2-step comprehensive high-dose chemo-radiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood. 2001;97:616–23.

32. Evens A.M., Altman J.K., Mittal B.B., et al. Phase I/II trial of total lymphoid irradiation and high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann. Oncol. 2007;18:679–88.

33. Brice P. Managing relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol. 2008;141:3–13.

34. Josting A., Muller H., Borchmann P., et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2010;28:5074–80.

35. Campbell B., Wirth A., Milner A., et al. Long–term follow–up of salvage radiotherapy in Hodgkin’s lymphoma after chemotherapy failure. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005;63:1538–45.

36. Tsang R.W., Goda J.S., Massey C., et al. What can be expected from salvage radiation therapy when an autologous stem cell transplant fails to control Hodgkin lymphoma? Haematologica. 2010;95:S27. (Abstr. P092).

37. Freedman A.S., Kuruvilla J., Assouline S., et al. Clinical activity of lucatumumab (HCD122) in patients (pts) with relapsed/refractory Hodgkin or non-Hodgkin lymphoma treated in a phase Ia/II clinical trial (NCT00670592). Blood. 2010;116. Abstr. 284.

38. Smith S.M., Schooder H., Johnson J.L., et al. The anti-CD80 primatized monoclonal antibody, galiximab, is well-tolerated but has limited activity in relapsed Hodgkin lymphoma: Cancer and Leukemia Group B 50602 (Alliance). Leuk. Lymphoma. 2013;54:1405–10.

39. Gopal A.K., Chen R., Smith S.E., et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125:1236–43.

40. Perrot A., Monjanel H., Bouabdallah R., et al. Lymphoma Study Association (LYSA). Impact of post-brentuximab vedotin consolidation on relapsed/refractory CD30+ Hodgkin lymphomas: a large retrospective study on 240 patients enrolled in the French Named-Patient Program. Haematologica. 2016;101:466–73.

41. Moskowitz C.H., Nadamanee A., Masszi T., et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385:1853–62.

42. Batlevi C.L., Younes A. Novel therapy for Hodgkin lymphoma. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2013;2013:394–99.

43. Younes A., Сonnors J.M., Park S.I., et al. Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin’s lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncology. 2013;14:1348–56.

44. Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I., et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2015;372:311–19.

45. Chen R.W., Zinzani P.L., Fanale M.A., et al. Pembrolizumab for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma (R/R cHL): phase 2 KEYNOTE-087 study. J. Clin. Oncol. 2016;34. Abstr. 7555.

46. Moskowitz C.H., Zinzani P., Fanale M., et al. Pembrolizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: Primary End Point Analysis of the Phase 2 Keynote-087 Study. Blood. 2016;128:1107.

47. Oki Y., Pro B., Fayad L.E., et al. Phase 2 study of gemcitabine in combination with rituximab in patients with recurrent or refractory Hodgkin lymphoma. Cancer. 2008;112:831–36.

48. Younes A., Oki Y., McLaughlin P., et al. Phase 2 study of rituximab plus ABVD in patients with newly diagnosed classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119:4123–28.

49. Younes A., Oki Y., Bociek R.G., et al. Mocetinostat for relapsed classical Hodgkin’s lymphoma: an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2011;112:1222–28.

50. Younes A., Sureda A., Ben-Yehuda D., et al. Panobinostat in patients with relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma after autologous stem-cell transplantation: results of a phase II study. J. Clin. Oncol. 2012;30:2197–203.

51. Oki Y., Fanale M.A., Westin J.R., et al. A phase I study of panobinostat in combination with ICE (Ifosfamide, Carboplatin and Etoposide) In patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (cHL). Blood. 2013;122:252.

52. Fehniger T.A., Larson S., Trinkaus K., et al. A phase II multicenter study of lenalidomide in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;118:5119–25.

53. Kuruvilla J., Song K., Mollee P., et al. A phase II study of thalidomide and vinblastine for palliative patients with Hodgkin’s lymphoma. Hematology. 2006;11:25–9.

54. Johnston P.B., Inwards D.J., Colgan J.P., et al. A Phase II trial of the oral Mtor inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma. Am. J. Hematol. 2010;85:320–24.

55. Lemoine M., Derenzini E., Buglio D., et al. The pan-deacetylase inhibitor panobinostat induces cell death and synergizes with everolimus in Hodgkin lymphoma cell lines. Blood. 2012;119:4017–25.

56. Oki Y., Buglio D., Fanale M., et al. Phase I study of panobinostat plus everolimus in patients with relapsed or refractory lymphoma. Clin. Cancer Res. 2013;19:6882–90.

57. Janku F., Oki Y., Falchook G.S., et al. Activity of the mTOR inhibitor sirolimus and HDAC inhibitor vorinostat in heavily pretreated refractory Hodgkin lymphoma patients. ASCO Meeting Abstracts. 2014;32:8508.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Л.В. Филатова – д.м.н., ведущий науч. сотр. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, доцент кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: Larisa_Filatova@ list.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0728-4582