Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – высококурабельное заболевание. Применение современной терапии высокоэффективно, позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР), излечивая до 80–95% пациентов с первичной ЛХ, при этом пятилетняя общая выживаемость (ОВ) превышает 80–90%. Тем не менее у 5–30% пациентов с ЛХ возникают рецидивы или первично-рефрактерное течение заболевания.

Прогностически неблагоприятную группу представляют пациенты с первично-рефрактерными формами ЛХ. Применение режима BEACOPPesc, предложенного в 1992 г. немецкой группой по изучению ЛХ (GHSG), снизило частоту возникновения первично-рефрактерных форм до 2–5% с исходными I–II стадиями и до 5–10% с исходными III–IV стадиями ЛХ [1].

ВДХТ с ауто-ТГСК считается стандартом лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ. Пациентам с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, которым не показана ХТ второй линии, ВДХТ с аутоТГСК в связи с тяжестью состояния или пожилым возрастом, а также пациентам с повторными рецидивами, получавшим ранее несколько линий терапии, может проводиться моноХТ. В настоящее время гемцитабин является наиболее эффективным препаратом у пациентов с рецидивами и резистентными формами ЛХ с частотой общих ответов (ОО) до 40% [2], у пациентов после неудачи проведенной ВДХТ с аутоТГСК частота ОО составляет 22% [3]. При применении гемцитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, такими как цисплатин, винорелбин, доксорубицин, ифосфамид, частота ОО превышает 70% [4]. У пациентов с классической ЛХ с экспрессией CD20 (приблизительно 15–30%) ритуксимаб с гемцитабином или программой GIFOX (гемцитабин, ифосфамид, оксалиплатин) может применяться при резистентном течении и рецидивах [5].

Бендамустин может эффективно использоваться у ранее леченных пациентов с ЛХ с частотой ОО – 56% [6].

Вторая линия терапии («спасения»)

Терапия второй линии позволяет достигать максимальной редукции опухоли до начала ВДХТ с минимальной токсичностью и эффективно мобилизовать гемопоэтические стволовые клетки для забора. Кроме того, терапия «спасения» проводится пациентам, которым не показана ВДХТ с аутоТГСК.

Оптимальный режим терапии второй линии не определен рандомизированными исследованиями, эффективные режимы – DHAP, ICE, IGEV. При одинаковой эффективности с программами mini-BEAM, Dexa-BEAM платиносодержащие режимы терапии второй линии отличаются лучшей переносимостью. Результаты ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии)/КТ (компьютерной томографии) позволяют оценивать статус болезни перед ВДХТ с аутоТГСК как фактор прогноза.

Программа DHAP (цисплатин, цитарабин, дексаметазон) – эффективная терапия «спасения» (частота ОО [89%] сопоставима с другими режимами, частота полных ремиссий – 21%) с низкой токсичностью (лейкопения 4-й ст. и тромбоцитопения 4-й ст. – 43 и 48% соответственно). Этот режим также подходит для успешной мобилизации периферических стволовых клеток (ПСК) у 96% пациентов [7].

Из ифосфамид-содержащих режимов чаще используют ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид) с частотой ОО в 88% случаев (частота ПР – 26%), бессобытийной выживаемостью (БСВ) 58% и успешной мобилизацией ПСК у 86% пациентов [8].

Ретроспективное сравнение режимов GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин) и mini-BEAM не выявило различий в частоте ОО и ОВ: 62 и 91% против 68 и 82% (р=0,61 и р=0,23). При этом доказано преимущество программы GDP в отношении выживаемости, свободной от прогрессирования (ВСП) (74 и 35%; р=0,005), и успешной мобилизации ПСК (97 и 57%; р=0,0003) [9].

В проспективном исследовании CALGB 59804 эффективность режима GVD (гемцитабин, винорелбин, пегилированный липосомальный доксорубицин) при рефрактерных формах и рецидивах ЛХ сравнима с другими более токсичными программами терапии «спасения»: 4-летняя ОВ и БСВ составили 70 и 52%, частота фебрильной нейтропении – только 7% [10].

Комбинация гемцитабина и винорелбина успешно используется в режиме IGEV (ифосфамид, гемцитабин, винорелбин, преднизолон). При частоте ОО 81% отмечена высокая частота ПР (54%) по сравнению с другими режимами терапии второй линии. Важно отметить, что у 60% пациентов с первично-резистентной ЛХ был получен ответ на данную терапию: 3-летняя ОВ и БРВ составили 70% и 53%. Успешная сепарация ПСК была проведена 99% пациентов [11].

В качестве терапии второй линии также применяют брентуксимаб ведотин, брентуксимаб ведотин с бендамустином. Проведение терапии брентуксимабом ведотином с бендамустином у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ повышает эффективность терапии второй линии [12]. Выбор режима терапии второй линии проводится в лечебных центрах соответственно внутренним протоколам.

Режим BEACOPPesc в терапии второй линии не рекомендуется с учетом увеличения суммарной дозы антрациклиновых антибиотиков и выраженной гематологической токсичности. Однако он может эффективно использоваться при ПЭТ(+)-статусе после 2 курсов ABVD [13].

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ВДХТ (ВЕАМ) с аутоТГСК является современным стандартом терапии при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ. ВДХТ с аутоТГСК эффективна у 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ. При прогрессировании или раннем рецидиве ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК прогноз становится крайне неблагоприятным.

В британском рандомизированном проспективном исследовании BNLI сравнения ВДХТ по схеме BEAM с аутоТГСК и стандартной терапии «спасения» mini-BEAM БСВ была значимо выше у пациентов, получавших ВДХТ с аутоТГСК: 53% против 10% (р=0,025) [14]. Преимущество ВДХТ с аутоТГСК при рецидивах ЛХ было подтверждено многоцентровым рандомизированным исследованием, позднее проведенным в Европе (GHSG, EBMT). Семилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения (ВСНЛ), составила 49% в группе ВДХТ по схеме BEAM с аутоТГСК и 32% в группе стандартной ХТ второй линии по схеме Dexa-BEAM (р=0,02) [15]. По данным других нерандомизированных исследований, ВДХТ с различными режимами кондиционирования с аутоТГСК значительно улучшает долговременную выживаемость пациентов с рефрактерными формами и рецидивами ЛХ.

Интенсификация режима кондиционирования не влияет на показатели 3-летней ВСНЛ (67% против 72%; р=0,51) и ОВ (80% против 87%; р=0,82) по сравнению со стандартным режимом у пациентов с рецидивами ЛХ, чувствительными к ХТ [16].

Химиорезистентность определена как предиктивный фактор неблагоприятного прогноза (р<0,0001). Пятилетняя ОВ при достижении ПР перед началом ВДХТ с аутоТГСК составила 86–79%, при достижении частичной ремиссии (ЧР) – 59–37%, при резистентной ЛХ – 13–17%; 5-летняя ВСП – 69%, 44 и 14% соответственно [17, 18]. Статус ЛХ перед началом ВДХТ с аутоТГСК должен оцениваться с помощью ПЭТ.

Последовательная ВДХТ с аутоТГСК и тандемная аутоТГСК изучаются как терапия выбора с целью улучшения результатов аутоТГСК при первичнорефрактерных формах ЛХ и рецидивах с неблагоприятными факторами прогноза: симптомы интоксикации, экстранодальное поражение, продолжительность первой ремиссии менее 12 месяцев [19]. У пациентов с первично-рефрактерной ЛХ или рецидивом с неблагоприятными факторами прогноза результаты после тандемной аутоТГСК оказались лучше (5-летняя ОВ, БРВ и ВСНЛ составили 57%, 49 и 55%), чем в группе исторического контроля (25–35%, 15–32% и 23–25%) [20, 21]. Кроме того, отмечены преимущества тандемной аутоТГСК по сравнению с ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с резистентностью к циторедуктивной ХТ: 5-летняя ОВ – 46% против 31% [22].

Третья линия терапии

Программы ICE, IVOx, GVD, IGEV применяют в третьей линии терапии после режима DHAP; DHAP или подобные (DHAC, DHAOx, GPD), GVD, IGEV – после режима ICE [23].

Третья линия терапии:

• 2–4 курса брентуксимаб ведотин±бендамустин (при достижении частичного или полного ответа на третьей линии терапии проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) или ВДХТ с аутоТГСК, если ранее не проводилась);
• 8–16 курсов брентуксимаб ведотин (не кандидаты для ВДХТ с аутоТГСК, аллоТГСК).

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Роль аллоТГСК для пациентов с ЛХ продолжает обсуждаться. В середине 1990-х гг. аллоТГСК с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью – мини-трансплантации (RIC-Reduced Intensity Conditioning) аллоТГСК стали альтернативой аллоТГСК с классическими миелоаблативными режимами (МА аллоТГСК).

В ретроспективных исследованиях сравнения результатов аллоТГСК и аутоТГСК при рефрактерных формах и рецидивах ЛХ отмечена тенденция к снижению частоты рецидивов при аллоТГСК (34–48% против 51–77%; р<0,05) при отсутствии различий в показателях 5-летней актуриальной ОВ и БСВ (20% и 22% против 13% и 14%; р=0,9). Однако снижение частоты рецидивов нивелировалось высокой токсичностью при аллоТГСК, ограничивающей применение данного метода лечения. Летальность, не связанная с рецидивом, была значительно выше при аллоТГСК (48–58% против 27–41%; р=0,047) по сравнению с аутоТГСК [24–25].

В ретроспективных исследованиях сравнения RIC аллоТГСК и МА аллоТГСК показаны значительно лучшие результаты 3-летней БРВ при проведении RIC аллоТГСК (21–24% против 48%; р=0,003). Пятилетняя ОВ и БРВ (28–29% и 25–18 против 22% и 20%) не имели статистически значимых различий (р=0,06 и р=0,6). Однако частота рецидивов оказалась выше в RIC аллоТГСК-группе (57,3% против 30,4%; р=0,04) [26]. Аналогичные результаты ОВ и БРВ получены в проспективном исследовании [27].

RIC-режимы предполагают улучшение долговременной выживаемости, но их применение ограничено высокой частотой рецидивов при сравнении с миелоаблативными режимами. Для преодоления рефрактерности изучают двойные трансплантации – аутоТГСК с последующей RIC аллоТГСК [28].

Все еще не определено место аллоТГСК в алгоритме терапии рецидивов ЛХ, несмотря на реакцию «трансплантат против лимфомы». RIC аллоТГСК могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно в группе молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований [29].

Химиолучевая терапия

Лучевая терапия (ЛТ) «спасения» при рефрактерных формах и рецидивах ЛХ, протекающих чаще всего с диссеминацией процесса, преимущественно применяется в комбинации с ХТ [30]. ОО после химиолучевой программы «спасения» у 88% пациентов позволил провести ВДХТ с аутоТГСК. Показатели БСВ и ОВ с медианой наблюдения 43 месяца составили 68% и 83% [31]. Тотальное нодальное облучение с ВДХТ улучшает результаты 5-летней БСВ и ОВ с 15–45% до 83% у пациентов с неудачей лечения первой линии терапии [32]. При применении тотального облучения тела с ВДХТ у пациентов с высоким риском возникновения рецидивов ЛХ, ранее не подвергавшихся лучевой терапии, 5-летняя БСВ достигает 60% [33]. Химиолучевой режим кондиционирования нивелирует различия БСВ между химиорезистентными и химиочувствительными пациентами и неудачу первой линии терапии как неблагоприятный фактор прогноза.

ЛТ «спасения» как альтернативный вариант лечения может использоваться при рецидивах ЛХ, особенно поздних, с локальными стадиями без симптомов интоксикации у пациентов, ранее не получавших ЛТ, или с рецидивами, возникшими вне зон предшествовавшего облучения, с хорошим прогнозом. В самом крупном ретроспективном исследовании GHSG применение только ЛТ «спасения» при первично-рефрактерном течении или первом рецидиве ЛХ оказалось эффективным у 81% пациентов (частота ПР – 77%). Пятилетняя ВСНЛ и ОВ составили 28% и 51%; 5-летняя ОВ для пациентов с локальными стадиями ЛХ – 68%, для распространенных стадий – только 27% [34].

Высокая частота ПР (75%) достигнута при проведении ЛТ «спасения» у пациентов с ЛХ с неудачами ХТ первой линии; 10-летняя ВСНЛ и ОВ составили 33% и 46% [35].

У пациентов с неудачей лечения после ВДХТ с аутоТГСК ЛТ «спасения» может локально (в облученных зонах) контролировать заболевание приблизительно в 70% случаев с меньшей токсичностью и без потери потенциальной выгоды от дальнейшей системной терапии [36].

Таргетная терапия, новые препараты

Клинические исследования терапии рефрактерных форм и рецидивов ЛХ включают моноклональные антитела к СD30, CD20, CD40 (Lucatumumab), CD80 (Galiximab) и малые молекулы [37–38].

Наибольшая активность среди изучаемых моноклональных антител к СD30 выявлена у конъюгированного антитела с цитотоксином монометила уристатином Е (ММАЕ; синтетический ингибитор тубулина) – брентуксимаба ведотина. По результатам исследований I–II фазы ОО был получен у 47–75% пациентов c рефрактерным течением или рецидивом ЛХ, ПР достигнуты в 34% случаев. Пятилетняя ОВ составила 41% [39.] В августе 2011 г. брентуксимаб ведотин был зарегистрирован FDA для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для ВДХТ, при неудаче двух и более линий ХТ. В Европе по тем же показаниям брентуксимаб ведотин зарегистрирован в октябре 2012 г., в России – в феврале 2016 г.

Аналогичные результаты терапии брентуксимабом ведотином отмечены у пациентов с рецидивом ЛХ после аллоТГСК: частота ОО составила 60,5%, ПР – 44,8%. У 24% пациентов полученный эффект терапии брентуксимабом ведотином был консолидирован ВДХТ с аутоТГСК или аллоТГСК [40].

Применение брентуксимаба ведотина в течение года рекомендуется после ВДХТ с аутоТГСК пациентам с первично-рефрактерным течением или ранним рецидивом ЛХ для улучшения выживаемости без прогрессирования (ВБП). У пациентов, получавших брентуксимаб ведотин как консолидирующую терапию, в исследовании AETHERA (III фаза) 2-летняя ВБП составила 65%, в группе контроля – только 45% (р=0,0013) [41]. В августе 2015 г. FDA одобрило применение брентуксимаба ведотина для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ЛХ с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования.

В настоящее время брентуксимаб ведотин активно изучается при повторном применении, если был ответ на предыдущее лечение (II фаза), в комбинации с ABVD/AVD, BEACOPP в первой линии терапии ЛХ (I, III фазы) [42, 43], в комбинации с AVD и проведением ЛТ при ранних стадиях ЛХ с неблагоприятным прогнозом, в комбинации с ингибиторами mTOR, HDAC (Mocetinostat). Предварительные результаты подтверждают высокую эффективность брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD.

У пациентов с ранними стадиями IA–IIB без массивного поражения лимфатических узлов частота ПР составила 91%, с массивным поражением средостения или Е-стадией – 82%. У пациентов с распространенными стадиями ЛХ при применении брентуксимаба ведотина с AVD 3-летняя ВСНЛ составила 96%, ОВ – 100%.

Комбинации брентуксимаба ведотина с режимами ICE, ESHAP, бендамустином значительно повысили эффективность циторедуктивной терапии: частота ПР составила 73%, 89 и 76% соответственно. Отмечена эффективность применения брентуксимаба ведотина с инфузией донорских лимфоцитов у пациентов с ранним рецидивом после аллоТГСК.

Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ. При применении ниволумаба у пациентов с рецидивами (78% пациентов после ВДХТ с аутоТГСК и терапии брентуксимабом ведотином) и рефрактерным течением ЛХ частота ОО составила 87%, полных ремиссий – 17%. Препарат вводили в дозе 1 и 3 мг/кг каждые 2 недели в течение 2 лет [44].

В мае 2016 г. FDA одобрило применение ниволумаба для лечения рецидива или прогрессирования классической ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК и применения брентуксимаба ведотина, в декабре 2017 г. ниволумаб зарегистрирован в России.

При применении пембролизумаба у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ (исследование KEYNOTE-087) частота ОО составила 69%, ПР – 22%. Медиана длительности ответа на лечение составила 11,1 месяца [45, 46]. В марте 2017 г. FDA одобрило применение пембролизумаба для лечения пациентов с рефрактерным течением или при возникновении рецидива ЛХ после трех и более линий терапии.

Ритуксимаб – моноклональное антитело к СD20, эффективен для 22% пациентов с рефрактерными формами и рецидивами при только нодальных поражениях ЛХ и у 48% в комбинации с гемцитабином [47]. Применение ритуксимаба в комбинации с ABVD улучшает БСВ у пациентов с ЛХа с ПЭТ(+)-статусом после 2–3 курсов ABVD. Двухлетняя БРВ составляет 0% у пациентов с ПЭТ(+)-статусом после 2 курсов ABVD. Пятилетняя БСВ составляет 93% у пациентов с ПЭТ(-)-статусом после 2–3 курсов R-ABVD и 75% с ПЭТ(+)-статусом (р=0,05) [48].

Другой многообещающий подход в терапии рефрактерных форм и рецидивов ЛХ связан с изучением ингибиторов гистоновых деацетилаз (HDAC), участвующих в реконструкции хроматина и регуляции генной экспрессии при ЛХ. Ингибитор HDAC Mocetinostat показал значительную противоопухолевую активность (40% клинических ответов) с приемлемой токсичностью у пациентов с ЛХ, ранее леченных ВДХТ с аутоТГСК [49]. Эффективность панобиностата (ингибитора HDAC I и II классов) составляет около 13–27% [50]. При применении панобиностата в комбинации с программой ICE перед аутоТГСК частота ОО составила 81%, ПР – 71% [51].

При применении леналидомида (иммуномодулятор с антиангиогенными свойствами) при резистентных формах ЛХ, в т.ч. при неудачах лечения ВДХТ с аутоТГСК, частота ОО составляет около 19% [52]. Группа GHSG проводит оценку роли леналидомида в комбинации со стандартной терапией в первой линии пожилых (старше 60 лет) пациентов с ЛХ.

При комбинации талидомида и винбластина частота ОО у пациентов, ранее леченных ВДХТ с аутоТГСК, составляет 36% [53].

При применении эверолимуса (ингибитор пролиферативного сигнала mTOR) ОО получены у 47% пациентов с рефрактерными формами и рецидивами ЛХ [54]. В последнее время изучается (I/II фаза) комбинация эверолимуса и панобиностата у пациентов с ЛХ и неходжкинскими лимфомами [55]. При применении комбинации эверолимуса и панобиностата у пациентов с рецидивом ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК частота ОО составила 43% [56]. Сопоставимый ответ был отмечен при комбинации ворипостата и сиролимуса: частота ОО составила 57% [57].

Моноклональные антитела и малые молекулы становятся неотъемлемой частью терапии ЛХ, особенно при рецидивах, в комбинации с терапией «спасения». Необходимо дальнейшее изучение новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

Заключение

Около 5–10% пациентов с ЛХ рефрактерны к первичному лечению, и у 10–30% пациентов с ПР возникают рецидивы в течение 3 лет после завершения лечения. ВДХТ c аутоТГСК считается современным стандартом лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ. Для циторедукции (уменьшения объема опухоли), определения химиочувствительности и мобилизации периферических стволовых клеток используются различные режимы ХТ – DHAP, ICE, IGEV и др. ПЭТ позволяет оценивать статус ЛХ перед ВДХТ с аутоТСК как важный фактор прогноза. ВДХТ с аутоТГСК эффективна у 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ. Аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ c аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно для молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований. Преодоление рефрактерности изучается применением двойных трансплантаций – аутоТГСК с последующей RIC аллоТГСК. Лучевая терапия «спасения» как альтернативный вариант лечения может обсуждаться при локальных, особенно поздних, рецидивах ЛХ у пациентов с хорошим прогнозом. Наибольшая терапевтическая активность среди изучаемых моноклональных антител выявлена у брентуксимаба ведотина. Брентуксимаб ведотин зарегистрирован для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для высокодозной ХТ, при неудаче двух и более линий ХТ, для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ЛХ с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования.

Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ. Ниволумаб зарегистрирован для лечения рецидива или прогрессирования классической ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК и применения брентуксимаба ведотина.

В клинических исследованиях выявлена высокая терапевтическая эффективность комбинаций таргетных и противоопухолевых препаратов. Перспективные направления терапии ЛХ связаны с дальнейшим изучением новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

Протокол лечения рефрактерных форм ЛХ

Терапия второй линии

Режимы ХТ второй линии:

IPS (международный прогностический индекс) 1–3, химиочувствительная опухоль, проводятся:

• 2 курса DHAP;
• 2 курса ICE;
• 2 курса IGEV или режимы (ESHAP, GDP, GСP, GVP, MINE, Mini-BEAM).

IPS 4, химиорезистентная опухоль – предпочтительно проведение 2 курсов брентуксимаб ведотин±бендамустин.

Брентуксимаб ведотин+бендамустин:

Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг ВВ Д1.

Бендамустин 90 мг/м2 ВВ Д1–2.

Лечение возобновляется на 22-й день.

ВДХТ (ВЕАМ) с аутоТГСК±лучевая терапия

При достижении частичного или полного ответа на второй линии терапии. Режим мобилизации стволовых клеток и режим кондиционирования прово-дятся в трансплантационных центрах соответственно внутренним протоколам.

Поддержка брентуксимабом ведотином после аутоТГСК

Для пациентов с факторами риска:

• ранний рецидив;
• массивное поражение (bulky) при рецидиве;
• экстранодальное поражение при рецидиве;
• отсутствие полного ответа после терапии второй линии;
• первично-рефрактерное течение.

Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг в/в каждые 3 недели в течение года (16 курсов).

Лучевая терапия (некандидаты для проведения ВДХТ).

Альтернативные режимы ХТ

Клиническое исследование

Протокол лечения рецидивов ЛХ

Терапия второй линии:

ВДХТ с аутоТГСК+/-лучевая терапия

Лучевая терапия (рецидив в исходных зонах поражения для I–IIA-стадий, лучевая терапия ранее не проводилась).

Альтернативные режимы ХТ

Клиническое исследование

Брентуксимаб ведотин (рецидив после ВДХТ с аутоТГСК, некандидаты для проведения ВДХТ с аутоТГСК, повторные рецидивы).

Аллогенная трансплантация стволовых клеток (рецидив после ВДХТ с аутоТГСК у молодых пациентов при сохраненной химиочувствительности).