Легочные проявления системных васкулитов


С.А. Терпигорев, А.М. Никишенков

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва
Обзор посвящен оценке и анализу современных представлений об этиологии, диагностике и лечении системных васкулитов. Проведена оценка исследований эффективности и безопасности лекарственных препаратов, назначаемых в рамках терапии системных васкулитов. Приведены статистические данные Европейской группы по изучению васкулитов. Отмечена высокая необходимость непрерывного слежения за течением болезни, что позволяет минимизировать риск осложнений и смерти, связанных как с заболеванием, так и с осложнениями терапии.

Введение

Поражение легких при системных васкулитах проявляется разнообразными клиническими и рентгенологическими симптомами, что создает известные диагностические трудности. Вовлечение легких в патологический процесс описано при многих системных васкулитах, однако наиболее часто встречается при поражении сосудов малого калибра, в котором принимают участие антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА). Измерение уровня АНЦА в плазме крови помогает провести дифференциальную диагностику и оказывает влияние на выбор терапии.

Наиболее частыми рентгенологическими (компьютерно-томографическими) признаками поражения легких при васкулитах оказываются очаговые затемнения и консолидации (нередко с некрозами), а также зоны «матового стекла» (при внутрилегочных кровотечениях – с ретикулярными затемнениями на этом фоне). Кроме того, легочные васкулиты могут проявляться плевральным выпотом, сосудистыми аневризмами, тромбоэмболией и тромбозами легочных сосудов. Клинические проявления заболевания схожи с инфекционным воспалением, злокачественным процессом и проявлением побочного действия ряда лекарственных препаратов [16].

Важность ранней диагностики легочных васкулитов определяется высоким риском смерти. В среднем выживаемость пациентов с АНЦА-позитивным васкулитом составляет в течение первого года после установления диагноза 88%, а в последующие 4 года снижается до 78%. Использование современных средств терапии позволяет во многих случаях достигать ремиссии заболевания и значительно снижать риск смерти пациентов [5, 6].

Согласно патоморфологической классификации, принятой международным консенсусом 2012 г., выделяют васкулиты с поражением сосудов большого, среднего и малого калибров. К сосудам большого калибра относят внеорганные артерии (аорту и отходящие от нее ветви, а также главные ветви легочной артерии). Сосуды среднего калибра – артерии и крупные артериолы, а также сосуды малого калибра (артериолы, капилляры, венулы и вены) располагаются в паренхиме органов. Такое разделение весьма условно и при васкулитах у одного пациента воспалительные инфильтраты могут образовываться в стенках сосудов разного диаметра, однако в большинстве случаев сосуды малого калибра не вовлекаются в процесс, поражающий артерии большого и среднего калибра. Калибр пораженных сосудов не имеет большого значения для выбора тактики лечения, которая определяется совокупностью данных клинического, лабораторного, лучевого и морфологического исследования [2].

В основе альтернативной классификации васкулитов лежит результатат исследования уровня АНЦА в сыворотке крови. Более 30 лет этот биомаркер используется в диагностике поражения сосудов малого диаметра. К АНЦА-позитивным васкулитам относят гранулематоз с полиангиитом (ГПА), имеющий и другое название – гранулематоз Вегенера (Wegener), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), известный как синдром Черджа–Стросс (Churg–Strauss) и микроскопический полиангиит (МПА). Выявление различных серотипов АНЦА (р-АНЦА и с-АНЦА) помогает дифференцировать эти заболевания и способствует выбору тактики лечения (в частности, назначение ритуксимаба) [8, 9].

Эпидемиологические данные о поражении легких при системных васкулитах различаются в зависимости от страны или ее регионов, где проводились исследования. В странах Европы ежегодная заболеваемость ГПА составляет 4,9–8,5 на 1 млн. Новые случаи МПА регистрируются у 2,7–11,6 на 1 млн населения в год, тогда как заболеваемость ЭГПА составляет всего 0,5–4,2 на 1 млн в год. Распространенность первичных форм васкулитов также существенно различается. Например, среди жителей стран Европы они встречаются с частотой от 90 до 300 на 1 млн. При этом распространенность ГПА варьируется от 24 до 157 на 1 млн, а ЭГПА 7–38 на 1 млн. Среди вторичных васкулитов наибольшее количество данных получено при исследовании популяции пациентов с ревматоидным артритом (РА). Ежегодное количество новых случаев васкулитов при РА составляет в среднем 12,5 на 1 млн, а осложняющих течение системной красной волчанки (СКВ) – 3,6 на 1 млн. Данные по частоте легочных проявлений этих заболеваний в разных странах существенно различаются [7].

Гистологические характеристики васкулитов

Васкулиты характеризуются появлением в стенках сосудов и вокруг них клеточных инфильтратов: эозинофильных, лимфоплазмацитарных либо, что встречается чаще, смешанных с возможным развитием некроза. Состав инфильтратов не определяется диаметром сосуда. Картина гранулематозного воспаления характеризуется образованием в стенке сосуда гранулем как с многоядерными гигантскими клетками, так и без них. В отличие от саркоидоза такие гранулемы не имеют четкой границы и одинакового «штампованного» вида, при развитии некроза могут походить на некротизирующуюся инфекционную гранулему. Глюкокортикостероидная терапия может существенно изменить морфологическую картину васкулита [10].

Поражение легких при системных васкулитах обычно сопровождается капилляритами. Диагностика легочного капиллярита при обычном окрашивании гематоксилин-эозином затруднена, т.к. эндотелий капилляров с подлежащей базальной мембраной является составляющей частью альвеолярных перегородок, а участвующие в воспалительном процессе мононуклеарные фагоциты, фибробласты, эпителиоидные клетки встречаются в межальвеолярных септах в норме. Непрямым маркером капилляритов считают наличие в межальвеолярных перегородках нейтрофилов и остатков клеточных ядер (свидетельство клеточного апоптоза). Помимо признаков васкулита для диагноза важны и другие морфологические находки. В частности, при ГПА в легочной паренхиме выявляют внесосудистые инфильтраты с микроабсцессами, зонами некроза, геморрагии а также признаки эозинофильной и организующейся пневмонии.

Этиология и патогенез

Заболевание развивается в условиях способствующей ему генетической предрасположенности, значимого влияния средовых факторов (например, табачного дыма или других аэрополлютантов), а клиническая картина определяется особенностями индивидуального иммунного ответа и степенью поражения различных органов. Основные этапы патогенеза васкулитов включают образование аутантител, стимуляцию лимфоцитов, что сопровождается увеличением их провоспалительной активности. При синдроме Гудпасчера происходит формирование иммунных комплексов, их отложение на клетках сосудистого эндотелия и других тканевых мишенях, что сопровождается их повреждением при участии нейтрофилов.

В настоящее время описано множество аутоантител, среди которых наиболее известны АНЦА, антитела к базальной мембране почечных клубочков (к коллагену IV типа), а также антитела к эндотелию, ламинину, фосфолипидам клеточных мембран (бета-2 гликопротеину I и кардиолипину). Обнаруживается связь повышения титра АНЦА с частотой тяжелых осложнений системного воспалительного процесса. Вместе с тем отмечена эффективность анти-CD-20 антител (ритуксимаба) в снижении количества АНЦА, что обеспечивает контроль за активностью АНЦА-позитивных васкулитов.

Синтез АНЦА происходит главным образом в нейтрофилах, обеспечивая их эффект антимикробной защиты. Сами АНЦА оказывают провоспалительное действие, активируя нейтрофилы, моноциты и эндотелиальные клетки, способствуя синтезу хемокинов, экспресссии молекул адгезии, высвобождению протеолитических ферментов и кислородных радикалов. Выявлена роль АНЦА в индуцировании процессов некроза сосудистой стенки, что сопровождается дополнительным образованием аутоантител и прогрессированием васкулитов. Появление симптомов васкулита при инфекционном эндокардите также может быть связано с действием АНЦА. Положительный тест на АНЦА при этом ассоциируется с более тяжелым поражением клапанов и вовлечением в процесс почечной паренхимы [12].

Триггерные механизмы образования АНЦА активно изучаются, и одним из них считается влияние хронической инфекции, способной к молекулярной мимикрии (в частности, к синтезу протеинов, по строению схожих с протеинами нейтрофилов и белками различных тканевых структур). Дискутируется роль Staphylococcus aureus в развитии ГПА у пациентов с хроническим риносинуситом. При этом отмечается появление циркулирующих иммунных комплексов, их депозиция на структурах сосудистой стенки и активация комплемента. Дискутируется роль Staphylococcus aureus в развитии ГПА у пациентов с хроническим риносинуситом. Потенциальный механизм развития васкулита может быть связан с прямой инвазией сосудистой стенки инфекционным агентом, что в конечном счете приводит к формированию циркулирующих иммунных комплексов и их депозиции на структурах сосудистой стенки с последующей активацией комплемента. Миграция в зону воспаления нейтрофилов, эозинофилов, мононуклеарных фагоцитов, а также Т-лимфоцитов приводит к появлению клеточных инфильтратов, а при ГПА и ЭГПА – к формированию гранулем. Происходит увеличение местного количества В-лимфоцитов, которые начинают синтезировать АНЦА. Важное значение в генезе васкулитов придают активации Т-лимфоцитов-хелперов и снижению активности Т-регуляторных клеток. При ГПА Т-хелперы синтезируют большое количество факторов некроза опухоли альфа, интерлейкина-1 и -8, а при ЭГПА отмечается увеличение синтеза интерферона гамма, интерлейкинов-4, -5 и -14 [13, 14].

Диагностика

Тщательный сбор анамнеза, оценка особенностей дебюта заболевания, физикальное обследование и детальный анализ полученных в ходе обследования данных необходимы как для диагностики формы васкулита, так и для его дифференциальной диагностики с опухолевым и инфекционным процессами, осложнениями лекарственной терапии, системными заболеваниями соединительной ткани.

Подозрение на васкулит возникает в случае длительного течения синусита, рефрактерного к лечению. При этом важно исключить первичную инфекцию, анатомическую патологию и аллергию. Для васкулита характерны признаки деструкции костной ткани, мягких тканей, а также образование хронических язв. Диффузное альвеолярное кровотечение, источником которого обычно оказываются альвеолярные капилляры, артериолы и посткапиллярные венулы, возникает при АНЦА-ассоциировнных васкулитах (ГПА, ЭГПА, МПА), синдроме Гудпасчера, IgA-васкулите, криоглобулинемическом васкулите, вторичных васкулитах у больных СКВ (редко при РА и системной склеродермии), первичном антифосфолипидом синдроме, синдроме Бехчета. Диффузное альвеолярное кровотечение проявляется кровохарканьем только у трети пациентов, но часто сопровождается внезапным снижением уровня гемоглобина и возникновением на рентгенограмме новых затемнений в легочной паренхиме. Такая картина служит показанием к проведению фибробронхоскопии с цитологическим исследованием жидкости бронхоальвеолярного лаважа для исключения кровотечения.

Появления признаков диффузного альвеолярного кровотечения, тем не менее, недостаточно для диагностики васкулита, поскольку встречается и при других заболеваниях (идиопатическом легочном гемосидерозе, коагулопатиях, митральном стенозе), после ингаляции токсических аэрозолей, может появиться в рамках посттрансплантационного синдрома после пересадки стволовых клеток, а также вследствие приема лекарственных препаратов (химиотерапевтических средств, антикоагулянтов и др.). При возникновении диффузного альвеолярного кровотечения у больных с АНЦА-ассоциировнными васкулитами обнаруживаются морфологические проявления капилляритов, однако после начала иммуносупрессивной терапии они могут исчезнуть [19].

Дебют заболевания может проявиться легочно-почечным синдромом.

В этом случае картина легочных кровотечений сочетается с быстропрогрессирующим гломерулонефритом, для которого характерно изменение осадка мочи в виде гематурии (характерен дисморфизм эритроцитов в свежей порции мочи) и протеинурии >500 мг/дл, в сочетании с прогрессирующим повышением уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. Такое сочетание встречается при АНЦА-ассоциированных васкулитах, синдроме Гудпасчера, СКВ, реже – при эссенциальной криоглобулинемии, пурпуре Геноха–Шонлейна [6].

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит может наблюдаться при постинфекционном или мембранознопролиферативном гломерулонефрите, изолированном васкулите мелких почечных сосудов, IgA-нефропатии, однако в этих случаях он не сопровождается легочными кровотечениями. Сочетание неспецифических симптомов (лихорадки и других признаков системного воспалительного процесса) с мигрирующим полиартритом или хроническим синуситом, различными кожными высыпаниями, присоединение одышки, почечной недостаточности, неврологических симптомов (множественные мононевриты) и выявление рентгенологических изменений в легочной паренхиме свидетельствуют в пользу васкулита (табл. 1).

Специфические тесты: АНЦА

АНЦА впервые были описаны в начале 1980-х гг. В настоящее времени выделено три типа АНЦА: цитоплазматические (с-АНЦА), имеющие высокую специфичность к протеиназе-3, перинуклеарные (р-АНЦА), специфичные к миелопероксидазе, и атипичные (а-АНЦА). Появление АНЦА тесно ассоциируется с развитием васкулита сосудов малого калибра (ГПА, ЭГПА, МПА). Выявление с-АНЦА наиболее характерно для ГПА, в то время как положительный тест на р-АНЦА патогномоничен для ЭГПА и МПА. АНЦА взаимодействуют с различными провоспалительными цитокинами и клетками, участвующими в патогенезе васкулитов, усиливая их эффект и потенцируя воспаление. Используемый ранее для выявления АНЦА иммунофлюоресцентный метод вытесняется более чувствительным методом антиген-специфического количественного анализа (ELISA) [15]. У больных ГПА с системными проявлениями частота выявления с-АНЦА составляет 90–95%, в случае моноорганного поражения снижается до 65–85% и становится еще ниже при ремиссии заболевания. Специфичность теста достигает 90%. При наличии клинических проявлений васкулита выявление с-АНЦА в крови оказывается достаточным для диагноза и позволяет избегать проведения биопсии пораженного органа. Вместе с тем повышение уровня с-АНЦА встречается при других заболеваниях, в частности при первичном склерозирующем холангите и воспалительных заболеваниях кишечника.

Чувствительность и специфичность р-АНЦА, напротив, недостаточно высокие, и повышение титра р-АНЦА при наличии соответствующей клинической картины служит лишь дополнительным фактором в пользу диагноза ЭГПА, МПА. Уровень р-АНЦА повышается у больных РА, синдромом Гудпасчера, аутоимунным гепатитом, воспалительными заболеваниями кишечника, при идиопатическом легочном фиброзе, туберкулезе, инфекционном эндокардите.

В настоящее время анализ крови на АНЦА рекомендовано проводить в следующих случаях: при гломерулонефрите (особенно быстропрогрессирующем), появлении кровохарканья или картины легочного кровотечения, при признаках кожного васкулита, сопровождающегося системными проявлениями, выявлении множественных очагов большого диаметра в легочной ткани при рентгенологическом исследовании, хроническом деструктивном поражении верхних дыхательных путей, затяжном течении синусита или отита, выявлении подскладочного стеноза трахеи, множественном мононеврите или другой периферической нейропатии, а также в случае псевдотумора орбиты глаза.

Несмотря на высокую чувствительность теста, его отрицательный результат не позволяет исключать диагноз васкулита. Так, данные, полученные в одном из специализированных центров по изучению васкулитов (П. Новиков и соавт.), свидетельствуют о высокой частоте обнаружения АНЦА у больных с МПА (96,9%) и невысокой (72,7%) при ГПА, что, вероятно, связано с обследованием пациентов с локальными формами болезни (у больных с диффузными формами, в частности, протекающими с поражением почек, в 92,2% анализ на АНЦА был положительным) [20, 21].

Значение АНЦА в качестве предиктора обострения заболеваний продолжает изучаться. Проведенные проспективные исследования не выявили достаточно тесной связи уровня с-АНЦА и степени активности ГПА, определив низкую предсказательную роль с-АНЦА в оценке вероятности его рецидива или ремиссии. Повышение титра с-АНЦА ассоциировалось с обострением болезни в течение года лишь в 40%. Таким образом, необходимость изменения терапии у пациентов с АНЦА-позитивным васкулитом должна быть обоснована клиническими проявлениями обострения болезни независимо от титра АНЦА [1, 17].

Дополнительные лабораторные исследования

Изменения в клиническом анализе крови, повышение уровня печеночных ферментов, мочевины, креатинина, а также С-реактивного белка, как правило, неспецифичны. Поражение почек при ГПА или МПА может проявиться протеинурией и микроскопической гематурией. При васкулитах сосудов малого калибра болезнь редко дебютирует с респираторных симптомов. Появление признаков легочного кровотечения или легочно-почечного синдрома служит прямым показанием к исследованию уровня антител к базальной мембране клубочков. Исследование показано всем пациентам с легочным кровотечением. Анализ крови на антиядерные антитела и ревматоидный фактор у больных с васкулитом могут оказаться положительными, однако высокий титр антител к двуспиральной ДНК, рибонуклеопротеину, а также SS-A, SS-B, ScL-70, антител к клеточным центромерам и JO-1 предполагают в первую очередь существование диффузных заболеваний соединительной ткани, а не первичного васкулита. Повышение уровня IgE и эозинофилов крови характерно для ЭГПА. Посев крови или тканей (в случае возможности их биопсии) на стерильность и микробиологическое исследование проводят с целью дифференциальной диагностики васкулитов и инфекционного заболевания [11].

Рентгенологические признаки изменений в легочной паренхиме при васкулитах могут выявляться даже в отсутствие субьективных симптомов болезни. При ГПА специфическими рентгенологическими проявлениями считают округлые очаговые затемнения, которые обнаруживаются более чем у половины больных, а в 35–50% могут содержать полости деструкции. При ЭГПА встречаются небольшие по размеру затемнения по типу «матового стекла» или консолидаций [22]. Легочные паренхиматозные кровотечения проявляются на компьютерной томографии (КТ) зонами «матового стекла» с ретикулярными затемнениями и (при массивных кровоизлияниях) консолидациями. Увеличение внутригрудных лимфоузлов встречается при васкулитах редко и более характерно для инфекции или малигнизации. При КТ придаточных пазух носа в 70–90% случаев ГПА и ЭГПА выявляются патологические симптомы, свидетельствующие в пользу деструкции или язвенных дефектов.

Потенциально жизнеугрожающие изменения на электрокардиографии (ЭКГ) встречаются у 5–15% больных ГПА и 30–50% пациентов с ЭГПА, в связи с чем проведение ЭКГ при подозрении на эту патологию считается обязательным. КТ органов брюшной полости, КТ или магнитно-резонансная томография головного мозга, а также оценка нейропроводимости выполняются при выявлении показаний. Бронхоскопическое исследование с бронхоальвеолярным лаважом (БАЛ) и трансбронхиальной биопсией легкого позволяет исключить инфекционный и опухолевый процессы, внутрилегочное кровотечение. Жидкость БАЛ и биопсийный материал направляют для цитологического (морфологического) исследования и посева на флору. Диагностическая ценность биопсии стенок верхних дыхательных путей при васкулитах остается невысокой. Более информативно проведение хирургической биопсии легкого. Исследование Hoffman et al. показывает, что из 82 случаев открытой биопсии легкого у больных васкулитом с поражением сосудов малого калибра диагноз был верифицирован в 90% случаев [23]. С учетом необходимости исследования как фиксированных формалином биоптатов, так и нативных образцов ткани (например иммунофлюоресцентный анализ на депозиты IgG, свойственные синдрому Гудпасчера) требуется достаточно большой обьем биопсийного материала.

При симптомах поражения почек рекомендуют проведение пункционной биопсии почки, однако специфичные для васкулитов признаки гранулематозного воспаления или сосудистого некроза в биоптате выявляются редко. Вместе с тем картина фокального сегментарного некротизирующего гломерулонефрита без имунных депозитов может быть достаточной для диагноза [24]. При клинических признаках поражения кожи ее биопсия также имеет диагностическую ценность. Обследование пациента и решение вопросов о выборе лечебной тактики целесообразно проводить в рамках работы мультидисциплинарной команды, состоящей из специалистов по пульмонологии, ревматологии, лучевой диагностики, хирургов и патоморфологов. Далее представлены характеристики отдельных нозологических форм идиопатических васкулитов с поражением сосудов малого калибра.

Клинические проявления ГПА (гранулематоз Вегенера)

ГПА – наиболее частая форма АНЦА-ассоциированных васкулитов, которая встречается у пациентов разного возраста (чаще в 40–60 лет), без гендерной предрасположенности и нередко дебютирует с поражения верхних дыхательных путей. У таких больных появляются симптомы хронического синусита или отита, язвенные дефекты слизистых верхних дыхательных путей, развиваются стенозы трахеи и крупных бронхов. Поражение нижних дыхательных путей проявляется болью в грудной клетке, кашлем, одышкой, кровохарканьем и рентгенологическими изменениями, а поражение почек – картиной гломерулонефрита. Дебютирование с одновременным вовлечением всех трех систем встречается довольно редко.

В 80–90% случаев болезнь начинается с поражения почек, в 40% – с изменений других органов, в т.ч. и легких, с последующим присоединением почечной патологии. Дебюту заболевания часто сопутствует поражение глаз, кожи, мышечной системы, периферической или центральной нервной системы. Рентгенологические изменения в легочной паренхиме выявляются у большинства пациентов и включают главным образом очаговые затемнения, в т.ч. с образованием полостей и консолидации вследствие вытеснения воздуха из альвеол экссудатом или клетками, участвующими в воспалении. При признаках системной воспалительной реакции анализ на АНЦА оказывается положительным в 90–95% случаев, а при лимитированной форме болезни аутоимунного лишь в 60–65%. Морфологические изменения в легочной ткани зависят от стадии заболевания, проводимого лечения и в типичном варианте представляют собой картину васкулита с поражением артерий малого и среднего калибров (не исключается поражение вен и капилляров), паренхиматозного некроза, микроабсцессов, а также образования гранулем из многоядерных гигантских клеток, лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, эозинофилов и нейтрофилов. Кроме того, в 70% случаев в легочной ткани выявляются признаки организующей пневмонии [25].

Адекватная терапия ГПА позволяет достигать порога 5-летней выживаемости не менее чем в 75%. Основной причиной смерти пациентов с ГПА и другими АНЦА-ассоциированными васкулитами оказываются инфекционные осложнения, а не активное течение аутоиммунного процесса. Ухудшение состояния пациентов может быть также обусловлено злокачественными заболеваниями, тромбоэмболиями, поражением миокарда, почечной недостаточностью и ятрогенным лекарственным поражением. Плохой прогноз ассоциируется с пожилым возрастом, поражением стенок верхних дыхательных путей, тяжелой почечной недостаточностью, легочным кровотечением, иммунопатологическими изменениями в миокарде и высоким уровнем антител к протеиназе-3 [27]. У 15–25% пациентов с ГПА выявляется только локальное поражение ЛОР-органов и при этом нередко отсутствует повышение уровня АНЦА крови. Такие пациенты имеют лучший показатель выживаемости и требуют менее агрессивной терапии, чем при поражении почек и других жизненно важных органов.

ЭГПА (болезнь Черджа–Стросс)

ЭГПА встречается обычно у взрослых пациентов и не имеет гендерной предрасположенности. Его клинические проявления значительно отличаются от других АНЦА-ассоциированных васкулитов (ГПА и МПА). Чаще заболевание начинается с картины атопического ринита, синусита и бронхиальной астмы (как правило, трудноконтролируемой), позднее присоединяется гиперэозинофилия и картина васкулита. В анализе крови р-АНЦА выявляют у 30–70% пациентов с ЭГПА, а эозинофилия (>1500 клеток в мкл) рано или поздно обнаруживается почти у всех больных.

В 1990 г. Американская коллегия ревматологов дополнила ранее предложенные диагностические критерии ЭГПА. Наличие 4 и более указанных ниже признаков позволяет поставить диагноз с чувствительностью 85% и специфичностью 99%:

  1. бронхиальная астма;
  2. эозинофилия крови >10% от общего количества лейкоцитов или >1,5×109/л;
  3. множественная мононейропатия или полинейропатия по типу «перчаток» или «чулок»;
  4. рентгенологические признаки мигрирующих легочных инфильтратов;
  5. патология гайморовых пазух (боль или рентгенологические изменения);
  6. периваскулярная инфильтрация эозинофилами по данным биопсии.

Поражение легких при ЭГПА имеет общие черты с хронической эозинофильной пневмонией, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, лекарственными пневмопатиями, гиперэозинфильным синдромом и паразитарной инфекцией, что усложняет задачу дифференциальной диагностики. Продолжительность астматического синдрома до начала клинических проявлений васкулита обычно составляет 7–10 лет. Вместе с тем такая последовательность встречается не всегда: описаны варианты болезни с появлением симптомов астмы на фоне признаков васкулита. Рентгенологические изменения при ЭГПА встречаются у большинства пациентов и представлены затемнениями по типу консолидаций и «матового стекла», очаговыми затемнениями (без полостей распада), а в редких случаях – и плевральным выпотом. В отличие от ГПА и МПА легочные геморрагии встречаются редко. Патология верхних дыхательных путей при ЭГПА сопровождается развитием хронического риносинусита, в ряде случаев – полипозом носа и отличается от ГПА отсутствием деструктивных очагов. Поражение миокарда проявляется нарушением проводимости, систолической или диастолической дисфункцией, могут быть обнаружены внутриполостные тромбы и перикардит. Поражения гастроинтестинального тракта могут быть жизнеугрожающими, включают ишемию и перфорацию полых органов, а также кровотечения.

На настоящий момент выделено два основных фенотипа ЭГПА. К первому относят пациентов с повышенным уровнем р-АНЦА, признаками поражения нервной системы, почек, гастроинтестинального тракта и кожными проявлениями (клиническая картина частично напоминает МПА и ГПА). Второй клинический фенотип представлен гиперэозинофильным сидромом, который нередко манифестирует с поражения миокарда, а рентгенологически проявляется мигрирующими инфильтратами в легочной ткани, гистологически соответствующими картине эозинофильной пневмонии. При этом анализ крови на АНЦА (в т.ч. р-АНЦА) оказывается отрицательным. В биоптате легочной ткани помимо эозинофильной пневмонии выявляют признаки некротизирующего васкулита мелких сосудов с инфильтрацией их стенок лимфоцитами и эозинофилами, а также гранулематозный тип воспаления с многоядерными гигантскими клетками, окруженными гистиоцитами, и некротические эозинофильные массы.

Около половины всех случаев смерти при ЭГПА обусловлено поражением миокарда. Другие причины смерти связаны с гастроинтестинальными осложнениями и астматическим статусом. Применение современных способов лечения существенно увеличивает продолжительность жизни пациентов, и 5-летняя выживаемость при ЭГПА варьируется от 68 до 100%. В одном из недавних исследований было показано, что при адекватной терапии продолжительность жизни пациентов с ЭоГП без поражения сердца не отличается от средней в популяции [28].

МПА

МПА чаще встречается у мужчин в возрасте старше 50 лет и представляет собой АНЦА-ассоцированный васкулит с поражением сосудов малого калибра. Клиническая картина в течение недель или месяцев представлена только общими симптомами (лихорадка, астенизация, слабость, миалгии и атралгии), после чего у пациентов появляются симптомы гломерулонефрита (как правило, быстропрогрессирующего). Клинические проявления схожи с таковыми при узелковом периартериите, поэтому ранее эти заболевания считались вариантом одной и той же болезни. Поражение легких при МПА наблюдается у небольшого числа пациентов (от 10 до 30%) и чаще проявляется диффузным альвеолярным кровоизлиянием. Картина легочного фиброза развивается редко, но ассоциируется с высокой смертностью. Поражение кожи отмечается более чем у половины больных и чаще представлено пальпируемой пурпурой. Возможно вовлечение как периферической нервной системы (обычно в виде множественных мононевритов), так и центральной, что случается реже. Поражение гастроинтестинального тракта встречается редко, но может протекать с картиной желудочно-кишечного кровотечения. Анализ крови на АНЦА положителен у 50–75% пациентов [29].

Поражение легких протекает с картиной нейтрофильного капиллярита и легочного альвеолярного кровотечения, одним из маркеров которого считают появление макрофагов, содержащих гемосидерин. В дальнейшем эти участки легкого преобразуются в участки организующей пневмонии. В отличие от других васкулитов при МПА отсутствуют признаки гранулематозного воспаления. Пятилетняя выживаемость при МПА колеблется от 45 до 75%. Патогенетическая терапия бывает успешной, однако рецидив заболевания возникает в 25–33% случаев [29].

Лечение

Терапия васкулитов часто начинается с назначения иммуносупрессирующих препаратов (цитостатиков) и глюкокортикостероидов (ГКС). С учетом высокого риска побочных (в т.ч. и крайне тяжелых) эффектов используется принцип титрования доз с ориентированием на тяжесть течения заболевания (табл. 2). Цель терапии васкулитов – достижение контроля за болезнью при минимальных побочных эффектах от лечения. Как и при химиотерапии злокачественных заболеваний, лечение васкулитов начинается с индуцирующей фазы, которая сменяется режимом поддерживающей терапии существенно меньшими дозами препаратов, что обеспечивает низкий риск нежелательных явлений. В процессе лечения необходим постоянный мониторинг состояния пациента как для контроля за активностью основного процесса, так и с целью возможно раннего выявления инфекционных осложнений и побочных эффектов лекарственной терапии. При необходимости проводят оксигенотерапию, лечение коморбидной патологии.

Снижению смертности в ходе иммуносупрессивной терапии способствуют профилактика пневмоцистной пневмонии, физиотерапия, включение пациента в реабилитационные программы, полноценное питание, нормализация веса, ночного сна, профилактика остеопороза и психосоциальная поддержка. В настоящее время специалистами Европейской группы по изучению васкулитов выделено 6 форм этой патологии: лимитированная, с ранней генерализацией, активная генерализованная, тяжелая, рефрактерная и находящаяся в ремиссии. Эксперты Французской группы по изучению васкулитов валидизировали 5-уровневую градацию тяжести АНЦА-ассоциированных васкулитов [29]. Степень тяжести определяется числом имеющихся у пациента признаков, таких как почечная недостаточность, клинически значимое поражение желудочно-кишечного тракта, миокарда, ЛОР-органов, а также возраст 65 лет и старше. Смертность в течение 5 лет при степени тяжести 0, 1, 2 и более составляет 9%, 21 и 40% соответственно. При проведении клинических исследований обычно используется Бирмингемская шкала активности васкулитов, а также количественная шкала Vasculitis Damage Index [31].

Терапия АНЦА-ассоциированных васкулитов

При лимитированной форме васкулитов патологический процесс локализуется только в верхних дыхательных путях, отсутствуют системные симптомы и признаки нарушения функции органов, потенциально поражаемых при этом заболевании (в т.ч. и почек). Лечение заключается в назначении монотерапии глюкокортикостероидами либо азатиоприном или метотрексатом. Ранняя генерализованная форма васкулитов отличается от рассматриваемой далее активной генерализованной формы отсутствием тяжелой органной дисфукнции и необходимости агрессивного лечения. Пациенты с такой формой васкулитов предьявляют неспецифические жалобы, отсутствуют или же имеются только легкие симптомы поражения органов-мишеней. Лечение рекомендуется проводить ГКС в сочетании с циклофосфамидом. Такая терапия в большинстве случаев достаточна для достижения ремиссии и хорошо переносится больными [32]. В исследовании NORAM при прямом сравнении эффективности циклофосфамида и метотрексата у больных генерализованной формой васкулита отмечено, что к 6-му месяцу терапии ремиссия была зарегистрирована у 84 и 83% соответственно. Применение метотрексата позволило добиться более продолжительной ремиссии (5,2 месяца против 3,2). Вместе с тем показатель частоты рецидивов при длительной терапии метотрексатом оказался выше (74 против 42% в группе, получавшей циклофосфамид). Лечение циклофосфамидом оказалось более эффективным по куммулятивному показателю выживаемости без рецидивов при схожих показателях значительных побочных эффектов с группой, получавшей метотрексат [33]. Микофенолат мофетил и азатиоприн также могут рассматриваться в качестве альтернативы циклофосфамиду, однако данных для окончательного суждения недостаточно. В исследовании F. Silva et al. показано, что сочетание микофенолата мофетила с ГКС эффективно для достижения ремиссии у больных МПА с нетяжелым поражением почек (у 70% пациентов продолжительность ремиссии составила 18 месяцев) [34].

Активная генерализованная форма

Терапия первой линии включает комбинацию циклофосфамида (рекомендовано начинать с пульс-терапии) с ГКС, позволяя достичь ремиссии более чем в 90% случаев. До назначения такой терапии 5-летняя выживаемость пациентов составляла около 15% [35]. Пульс-терапия циклофосфамидом внутривенно переносится лучше, чем таблетированная форма препарата, однако, как показало исследование CYCLOPS, риск рецидива васкулита в этом случае возрастает, что, впрочем, не влияет на общую выживаемость пациентов [36]. Сравнимая с циклофосфамидом эффективность ритуксимаба (анти-CD-20 моноклональных антител) в достижении ремиссии АНЦА-ассоциированных васкулитов была продемонстрирована в исследованиях RAVE и RITUX-VAS. В настоящее время ритуксимаб рассматривается как альтернативный цитостатикам препарат 1 фазы лечения больных активной генерализованной формой ГПА и МПА [37, 38].

Тяжелая форма

К такой форме относят случаи с тяжелым поражением почек (уровень креатинина более 5,7 мг/дл (>0,5 ммоль/л), диффузным альвеолярным кровотечением, поражением миокарда с развитием сердечной недостаточности и другими признаками тяжелого поражения органов и систем. Данные исследования MEPEX, в котором оценивался эффект обменного плазмафереза, назначаемого как дополнительная терапия к стандартной комбинации циклофосфамида и преднизолона, показали преимущество такого лечения по сравнению с пульс-терапией ГКС по показателю выживаемости больных без диализа (69 против 49%). Такая стратегия признана эффективной и при лечении диффузного альвеолярного кровотечения [39–41].

В последние годы получены данные об эффективности метода экстракорпоральной мембранной оксигенации, при тяжелом диффузном альвеолярном кровотечении, осложненном дыхательной недостаточностью.

Рефрактерная форма

Отсутствие эффекта высоких доз ГКС, цитостатиков и обменного плазмафереза позволяет считать такую форму заболевания рефрактерной к лечению. В настоящее время терапия этой формы не разработана, однако лечение внутривенным иммуноглобулином и антитимоцитарным иммуноглобулином показало обнадеживающие результаты [42]. Пациенты с рефрактерной формой васкулитов по возможности должны быть госпитализированы в специализированные центры для лечения.

Поддерживающая терапия

Достижение ремиссии заболевания в ходе лечения препаратами 1-й фазы позволяет переводить пациента на поддерживающее лечение. В случае использования циклофосфамида он заменяется на азатиоприн или метотрексат, обычно в комбинации с низкими дозами ГКС. Если препаратом 1-й фазы был ритуксимаб, его продолжают использовать по схеме альтернирующего (прерывистого) приема также в сочетании с низкими дозами ГКС. Общепринятой схемы прерывистого использования ритуксимаба в настоящее время нет, эффективность различных режимов продолжает изучаться. В качестве возможных вариантов рассматривается также переход с терапии ритуксимабом на монотерапию ГКС, или их комбинацию с цитостатиками (аналогичная схема поддерживающего лечения используется после терапии 1-й фазы циклофосфамидом). Использование цитостатиков требует постоянного контроля за побочными эффектами. Альтернативой у отдельных пациентов могут быть микофенолат мофетил, лефлуномид и циклоспорин.

Длительность 1-й фазы лечения различна, и вопрос о времени перехода на поддерживающую терапию продолжает обсуждаться. Согласно результатам исследования CYCAZAREM, пациенты с активным течением генерализованного васкулита могут быть переведены с лечения таблетированным циклофосфамидом на азатиоприн после 3–6 месяцев терапии (за это время пациенты достигали критериев ремиссии) [43]. Использование метотрексата в качестве поддерживающей терапии с частотой приема 1 раз в неделю не имеет преимуществ перед азатиоприном. Более того, применение метотрексата приводит к значительно большему числу побочных эффектов (19 против 11%). Микофенолат мофетил по сравнению с азатиоприном (исследование IMPROVE) оказался менее эффективным в достижении стабилизации ремиссии васкулитов при равной вероятности развития побочных лекарственных эффектов [44]. Лефлуномид, по данным некоторых исследований, по эффективности сравним с азатиоприном, однако количество данных ограниченно. Таким образом, азатиоприн остается препаратом выбора для поддерживающей терапии васкулитов в стадии ремиссии. В случае непереносимости препарата целесообразно его заменить на метотрексат.

Продолжительность поддерживающей терапии также продолжает обсуждаться, и в настоящее время рекомендуется проводить не менее чем 2-летний курс такого лечения, после чего может обсуждаться целесообразность его отмены. Инициирующая и поддерживающая дозы системных ГКС на настоящий момент однозначно не определены. Общепринятым мнением считается использование в случае активного течения заболевания высоких доз ГКС (1 мг/кг/сут преднизолона или других ГКС в эквипотентных дозах) с последующим постепенным снижением в течение 3 месяцев до суточной дозы 5–10 мг. Поддерживающая доза должна приниматься пациентами длительное время, поскольку, по имеющимся данным, отмена ГКС в ранний период поддерживающего лечения увеличивает риск обострений заболевания примерно в 3 раза.

Назначение триметоприма/сульфаметоксазола к основной терапии может иметь дополнительное значение в снижении риска обострений АНЦА-ассоциированных васкулитов. Кроме того, применение этого препарата рекомендовано для профилактики превмоцистной инфкции у пациентов, получающих циклофосфамид или другой иммунодепрессант [45].

Мониторинг осложнений

Непрерывное слежение за течением болезни позволяет минимизировать риск осложнений и смерти, связанных как с заболеванием, так и с осложнениями терапии. Ухудшение состояния пациента может быть следствием инфекции (до 48% смертельного исхода болезни обусловлено этой причиной и тесно связано с высокими дозами ГКС и цитостатиков), токсическим действием препаратов, обострением васкулита, тромбоэмболическими осложнениями, прогрессированием коморбидной патологии.

Примерно у половины пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом в течение всего курса лечения наступает по меньшей мере одно обострение болезни. Особенно часто – у больных с ГПА (в 40–65% случаев) и реже – при ЭГПА (15–25%). Клинически обострения проявляют себя той же картиной, что и в дебюте заболевания, однако могут появляться и новые симптомы, свидетельствующие о вовлечении в процесс новых органов. Обострение предполагает возврат к терапии начальной фазы [46, 47].

Токсические эффекты лекарственной терапии наиболее характерны для цитостатиков. Так, у пациентов с ГПА, получающих циклофосфамид, в 12% случаев появляются симптомы цистита, в 8% – миелодиспластический синдром, а в 5% – злокачественная опухоль [48]. Риск тромбоэмболических осложнений при ГПА возрастает и достигает такого же значения, как и у пациентов без васкулитов, но с перенесенной в прошлом тромбоэмболией. В связи с этим тромобоэмболия легочной артерии и венозный тромбоз должны быть исключены при появлении одышки и рентгенологических изменений в легких либо жалоб на дискомфорт или отек нижней конечности.

Благодарность

В заключении авторы выражают искреннюю благодарность А.С. Зайцевой за оказанную помощь в написании данной статьи и ценные критические замечания.


Литература


1. Finkielman J.D., Lee A.S., Hummel A.M., et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener’s granulomatosis. Am. J. Med. 2007;120(7):643.

2. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A., Basu N., Cid M.C., Flores-Suarez L.F., et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65:1–11.

3. Bielsa I. Actualización en la nomenclatura de las vasculitis. Conferencia de Consenso Inter- nacional de Chapel Hill, 2012. Actas Dermosifiliogr. 2015;106(Issue 8):605–8.

4. Allenbach Y., Seror R., Pagnoux C., et al. High frequency of venous thromboembolic events in Churg-Strauss syndrome, Wegener’s gran- ulomatosis and microscopic polyangiitis but not polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study on 1130 patients. Ann. Rheum. Dis. 2009;68(4):564–67.

5. Flossmann O., Berden A., de Groot K., et al. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2011;70(3):488–94.

6. Frankel S.K., Sullivan E.J., Brown K.K. Vasculitis: Wegener granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, microscopic polyangiitis, polyarteritis nodosa and Takayasu arteritis. Crit Care Clinics. 2002.18:855–79.

7. Lane S.E., Watts R., Scott D.G. Epidemiology of systemic vasculitis. Curr. Rheumatol. Rep. 2005;7(4):270–75.

8. Damoiseaux J., Csernok E., Rasmussen N., Cohen Tervaert J.W., Bossuyt X. Antineutrophil cytoplasmic antibodies: reporting and diagnostic strategies. Ann Rheum Dis. 2017;76(10):647–53.

9. Miloslavsky E.M., Stone J.H., Unizony SH. Challenging mimickers of primary systemic vasculitis. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2015;41(1):141–60.

10. Brown K.K. Pulmonary vasculitis. Proc. Am. Thorac. Soc. 2006;3:48–57.

11. Wener M.H. Laboratory Tests for Autoimmune Rheumatologic Disorders. (Ed. 4), Educational Review Manual in Rheumatology (Р. 1–42). New York, 2007.

12. Choi H.K., Lamprecht P., Niles J.L., et al. Subacute bacterial endocarditis with positive cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies and anti-proteinase 3 antibodies. Arthritis Rheum. 2000;43(1):226–31.

13. Berden A.E., Kallenberg C.G., Savage C.O., et al. Cellular immunity in Wegener’s granulomatosis: characterizing T lymphocytes. Arthritis Rheum. 2009;60(6):1578–587.

14. Stegeman C.A., Tervaert J.W., Sluiter W.J., et al: Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med. 1994.120(1):12–17.

15. Mandl L.A., Solomon D.H., Smith E.L., et al. Using antineutrophil cytoplasmic antibody testing to diagnose vasculitis. Arch. Intern. Med. 2002;162:1509–14.

16. Cordier J.-F., Valeyre D., Guillevin L., et al. Pulmonary Wegener’s gran- ulomatosis. A clinical and imaging study of 77 cases. Chest. 1990;97:906–12.

17. Boomsma M.M., Stegeman C.A., van der Leij M.J., et al. Prediction of relapses in Wegener’s granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum. 2000;43(9):2025–33.

18. Mukhtyar C., Guillevin L., Cid M.C., et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2009;68(3):310–17.

19. Green R.J., Ruoss S.J., Kraft S.A., et al. Pulmonary capillaritis and alveo- lar hemorrhage. Update on diagnosis and management. Chest. 1997;110(5):1305–316.

20. Novikov P.I., Moiseev S.V., Kuznetsova E.I., et al. Changing patterns of clinical severity and risk of mortality in granulomatosis with polyangiitis over four decades: the Russian experience. Rheumatol. Int.2015;35:891–98.

21. Novikov P., Smitienko I., Bulanov N., Zykova A., Moiseev S. Testing for antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs) in patients with systemic vasculitides and other diseases. Ann. Rheum. Dis. 2016.

22. Ananthakrishnan L., Sharma N., Kanne J.P. Wegener’s granulomatosis in the chest: high resolution CT findings. Am. J. Roentgenol. 2009;192:676–82.

23. Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y., et al. Wegener’s granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992;116(6):488–98.

24. Hauer H.A., Bajema I.M., van Houwelingen H.C., et al. Renal histology in ANCA-associated vasculitis: differences between diagnostic and serologic subgroups. Kidney Int. 2002;61(1):80–89.

25. Cohen-Tervaert J.W., van der Woude F.J., Fauci A.S., et al. Association between active Wegener’s granulomatosis and anticytoplasmic antibodies. Arch. Intern. Med. 1989;149:2461–465.

26. Brown K.K., Stephen K.F., Cool C.D. pulmonary vasculitis. In Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, sixth edition, Published January 1, 2016.

27. Phillip R., Luqmani R. Mortality in systemic vasculitis: a systematic review. Clin. Exp. Rheumatol. 2008;26(Suppl 51):S94–S104.

28. Moosig F., Bremer J.P., Hellmich B., et al. A vasculitis centre based management strategy leads to improved outcome in eosinophilic granulomatosis and polyangiitis (Churg-Strauss, EGPA): monocentric experiences in 150 patients. Ann. Rheum. Dis. 2012.

29. Guillevin L., Durand-Gasselin B., Cevallos R., et al. Microscopic poly- angiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum. 1999;42(3):421–30.

30. Guillevin L., Pagnoux C., Seror R., et al. The five-factor score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore). 2011;90(1):19–27.

31. Mukhtyar C., Lee R., Brown D., et al: Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3). Ann. Rheum. Dis. 2009;68(12):1827–832.

32. Langford C.A., Talar-Williams C., Sneller M.C. Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Long-term renal outcome in patients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum. 2000;43(8):1836–840.

33. Faurschou M., Westman K., Rasmussen N., et al: Brief report: long-term outcome of a randomized clinical trial comparing methotrexate to cyclophosphamide for remission induction in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2012;64(10):3472–477.

34. Silva F., Specks U., Kalra S., et al. Mycophenolate mofetil for induction and maintenance of remission in microscopic polyangiitis with mild to moderate renal involvement – a prospective, open-label pilot trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5(3):445–53.

35. Fauci A.S., Haynes B.F., Katz P., Wolff S.M. Wegener’s granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann. Intern. Med. 1983;98(1):76–85.

36. de Groot K., Harper L., Jayne D.R., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2009;150(10):670–80.

37. Stone J.H., Merkel P.A., Spiera R., et al: Rituximab versus cyclophospha- mide for ANCA-associated vasculitis. N. Engl. J. Med. 2010;363(3):221–32.

38. Jones R.B., Tervaert J.W., Hauser T., et al: Rituximab versus cyclophos- phamide in ANCA-associated renal vasculitis. N. Engl. J. Med. 2010;363(3):211–20.

39. Guillevin L., Lhote F., Cohen P., et al. Corticosteroids plus pulse cyclo- phosphamide and plasma exchanges versus corticosteroids plus pulse cyclophosphamide alone in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome patients with factors predict- ing poor prognosis. A prospective, randomized trial in sixty-two patients. Arthritis Rheum. 1995;38(11):1638–645.

40. Gaskin G., Pusey C. Plasmapheresis in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. Ther. Apher. 2001;5(3):176–81.

41. Frasca G.M., Soverini M.L., Falaschini A., et al: Plasma exchange treatment improves prognosis of antineutrophil cytoplasmic antibody- associated crescentic glomerulonephritis: a case-control study in 26 patients from a single center. Therap. Apher Dial. 2003;7(6):540–46.

42. Schmitt W.H., Hagen E.C., Neumann I., et al. Treatment of refractory Wegeners granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG): an open study in 15 patients. Kidney Int. 2004;65(4):1440–448.

43. Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K., et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N. Engl. J. Med. 2003;349(1):36–44.

44. Hiemstra T.F., Walsh M., Mahr A., et al: Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;304(21):2381–388.

45. Ohtake T., Kobayashi S., Honjou Y., et al: Generalized Wegener’s gran- ulomatosis responding to sulfamethoxazole-trimethoprim mono- therapy. Intern. Med. 2001;40(7):666–70.

46. Gayraud M., Guillevin L., le Toumelin P., et al. Long-term followup of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg–Strauss syndrome: analysis of four prospective trials including 278 patients. Arthritis Rheum. 2001. 44(3):666–75.

47. Gordon M., Luqmani R.A., Adu D., et al: Relapses in patients with a systemic vasculitis. Q J. Med. 1993;86(12):779–89.

48. Reinhold-Keller E., Beuge N., Latza U., et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 2000. 43(5):1021–32.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: С.А. Терпигорев – д.м.н., рук. отделения профпатологии и ВТЭ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва; e-mail: smith42@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа