Экспрессия Toll-подобных рецепторов-4 клетками периферической крови у больных инфарктом миокарда и ишемическим инсультом


М.Х. Шурдумова, Е.В. Константинова, Н.А. Шостак

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Экспериментальные работы показали, что Toll-подобные рецепторы-4 (TLR4) играют важную роль в патогенезе ишемического повреждения миокарда и головного мозга. Блокировка генов tlr4 или применение антител к этим рецепторам позволяет улучшать исход острого ишемического повреждения и позволяет рассматривать эти рецепторы в качестве возможной терапевтической мишени. Актуальным представляется сравнительное изучение значимости активации экспрессии TLR4 в патогенезе инфаркта миокарда и ишемического инсульта в клиническом исследовании. Представлены результаты исследования уровня экспрессии поверхностных TLR4-клеток периферической крови (моноцитов и гранулоцитов), его динамики и клинической значимости у больных ишемическим атеротромботическим инсультом по сравнению с пациентами с острым инфарктом миокарда и контрольной группой. С помощью метода проточной цитофлуориметрии выявлена достоверная прямая взаимосвязь экспрессии TLR4 на мононуклеарах крови и частоты сердечных сокращений, а также размеров левых отделов сердца и значением конечного систолического и диастолического размеров левого желудочка у больных инфарктом миокарда. У больных ишемическим атеротромботическим инсультом установлена статистически значимая достоверная прямая корреляция экспрессии TLR4 на мононуклеарах на 14-е сутки и степенью тяжести состояния пациентов по NIHSS на 1-е, 7 и 14-е сутки заболевания. Полученные результаты подтверждают участие активации TLR4 в ишемическом повреждении миокарда и головного мозга и позволяют рассматривать их как возможный маркер его тяжести.

Литература


1. Информационный бюллетень ВОЗ № 317. Январь 2015 г.

2. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. Врожденные компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии. Журн. микробиол., эпидемиол. и им-мунобиол. 2005;4:96–104.

3. Liew F.Y., Brint E.K. Negative regulation of Toll-like receptor-mediated immune responses. Nature. 2005;5(6):446–58.

4. Константинова Е.В., Кочетов А.Г., Шостак Н.А., Шурдумова М.Х., Еремин И.И., Лянг О.В., Скворцова В.И. Особенности иммунного ответа и воспалительной реакции при атеротромбо-тическом инсульте и инфаркте миокарда. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2015;115(12):48–53.

5. Paschon V., Takada S.H., Ikebara J.M., Sousa E., Raeisossadati R., Ulrich H., Kihara A.H. Interplay Between Exosomes, microRNAs and Toll-Like Receptors in Brain Disorders. Mol. Neurobiol. 2016;53(3):2016–28.

6. Bjokbacka H., Kunjathoor V.V., Moore K.J., Koehn S., Ordija C.M., Lee M.A., Means T., Halmen K., Luster A.D., Golenbock D.T., Freeman M.W. Reduced atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways. Nat. Med. 2004;10:416–21.

7. Michelsen K.S., Wong M.H., Shan P.K., Zhang W., Yano J., Doherty T.M., Akira S., Rajavashisth T.B., Arditi M. Lack of toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atheroscle-rosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;101:10679–84.

8. Ishikawa Y., Satoh M., Itoh T., Minami Y., Takahashi Y., Akamura M. Local expression of Toll-like receptor 4 at the site of ruptured plaques in patients with acute myocardial infarction. Clin. Sci. (Lond). 2008;115(4):133–40.

9. Cole J.E., Georgiou E., Monaco C. The expression and functions of toll-like receptors in atheroscle-rosis. Mediators Inflamm. 2010;2010:393946.

10. Pasini A.F., Anselmi M., Garbin U., Franchi E., Stranieri C., Nava M.C., Boccioletti V., Vassanelli C., Cominacini L. Enhanced levels of oxidized low-density lipoprotein prime monocytes to cytokine overproduction via upregulation of CD14 and toll-like receptor 4 in unstable angina. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007;9:1991–97.

11. Frantz S., Ertl G., Bauersachs J. Mechanisms of disease: Toll-like receptors in cardiovascular disease. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2007;4(8):444–54.

12. Enquobahrie D.A., Smith N.L., Bis J.C., Carty C.L., Rice K.M., Lumley T., Hindorff L.A., Lemaitre R.N., Williams M.A., Siscovick D.S., Heckbert S.R., Psaty B.M. Cholesterol ester transfer protein, interleukin 8, peroxisome proliferator activator receptor alpha, and Toll-like receptor 4 genetic variations and risk of incident non-fatal myocardial infarction and ischemic stroke. Am. J. Cardiol. 2008;101(12):1683–88.

13. Lin Y.C., Chang Y.M., Yu J.M., Yen J.H., Chang J.G., Hu C.J. Toll-like receptor 4 gene C119A but not Asp299Gly polymorphism is associated with ischemic stroke among ethnic Chinese in Taiwan. Atherosclerosis. 2005;180:305–9.

14. Oyama J., Blais Jr C., Liu X., Pu M., Kobzik L., Kelly R.A., Bourcier T. Reduced myocardial ischemia-reperfusion injury in toll-like receptor 4-deficient mice. Сirculation. 2004;109:784–89.

15. Li X., Yang J., Dong W., Li S., Wu H., Li L. RP105 protects against myocardial ischemia-reperfusion injury via suppressing TLR4 signaling pathways in rat model. Exp. Mol. Pathol. 2016;100(2):281–86.

16. Goulopoulou S., McCarthy C.G., Webb R.C. Toll-like Receptors in the Vascular System: Sensing the Dangers Within. Pharmacol. Rev. 2016;68(1):142–67.

17. Riad A., Jager S., Sobirey M., Escher F., Yaulema-Riss A., Westermann D., Karatas A., Heimesaat M.M., Bereswill S., Dragun D., Pauschinger M., Schultheiss H.P., Tschöpe C. Toll-like receptor-4 modulates survival by induction of left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice. J. Immunol. 2008; 80:6954–61.

18. Caso J.R., Pradillo J.M., Hurtado O., Lorenzo P., Moro M.A., Lizasoain I. Toll-like receptor 4 is involved in brain damage and inflammation after experimental stroke. Circulation. 2007;115:1599–608.

19. Andresen L., Theodorou K., Grünewald S., Czech-Zechmeister B., Könnecke B., Lühder F., Trendelenburg G. Evaluation of the Therapeutic Potential of Anti-TLR4-Antibody MTS510 in Ex-perimental Stroke and Significance of Different Routes of Application. PLoS One. 2016;11(2):e0148428.

20. Sadat-Hatamnezhad, Tanomand A., Mahmoudi J., Sandoghchian Shotorbani S. Activation of Toll-Like Receptors 2 by High-Mobility Group Box 1 in Monocytes from Patients with Ischemic Stroke. Iran. Biomed. J. 2016;20(4):223–28.

21. Ziegler G., Harhausen D., Schepers C., Hoffmann O., Röhr C., Prinz V., König J., Lehrach H., Nietfeld W., Trendelenburg G. TLR2 has a detrimental role in mouse transient focal cerebralis-chemia. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2007;359:574–79.

22. Jack C.S., Arbour N., Manusow J. Montgrain V., Blain M., McCrea E., Shapiro A., Antel J.P. TLR signaling tailors innate immune responses in human microglia and astrocytes. J Immunol. 2005;175(7):4320–30.

23. Deng L., Pan J., Peng Q., Dong Z., Wang Y. Toll-Like Receptor 3 and Interferon β mRNA Expres-sions Were Increased in Peripheral Blood of Ischemic Stroke Patients with Good Outcome. J. Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26(3):559–66.

24. Lehnardt S., Lachance C., Patrizi S., Lefebvre S., Follett P.L., Jensen F.E., Rosenberg P.A., Volpe J.J., Vartanian T. The toll-like receptor TLR4 is necessary for lipopolysaccharide-induced oli-godendrocyte injury in the СN. J. Neurosci. 2002;22:2478–86.

25. Lorne E., Dupont H., Abraham E. Toll-like receptors 2 and 4: initiators of non-septic inflammation in critical care medicine? Intensive Care Med. 2010;36(11):1826–35.

26. Adams H.P., Bendixen B.H., Kappelle L.J., Biller J., Love B.B., Gordon D.L., Marsh E.E. 3rd. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke. 1993;24:35–41.

27. Timmers L., Sluijter J.P.G., van Keulen J.K., Hoefer I.E., Nederhoff M.G., Goumans M.J., Doevendans P.A., van Echteld C.J., Joles J.A., Quax P.H., Piek J.J., Pasterkamp G., de Kleijn D.P. Toll-like receptor 4 mediates maladaptive left ventricular remodeling and impairs cardiac function after myocardial infarction. Circ. Res. 2008;102:257–64.

28. Хорева М.В. Комплексный анализ системы Toll-подобных рецепторов при различных патологических состояниях человека. Дисс. докт. мед. наук. М., 2012.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: М.Х. Шурдумова – к.м.н., доцент кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии МБФ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; e-mail: dr_shurdumova@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа