Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД) в сочетании с системной химиотерапией у больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией


А.Д. Каприн, В.М. Хомяков, А.Б. Рябов, Л.В. Болотина, А.В. Иванов, А.Б. Уткина, Н.Н. Волченко

МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Москва
Перитонеальный канцероматоз (ПК) при раке желудка (РЖ) развивается более чем у 50% пациентов. Медиана выживаемости пациентов без лечения составляет 3–6 месяцев, а при системной химиотерапии (ХТ) редко превышает 8–12 месяцев. Применение внутрибрюшной аэрозольной ХТ под давлением (ВАХД) позволяет улучшать результаты лечения этой тяжелой группы больных. Согласно протоколу клинического исследования, всем больным на первом этапе проводили стадирующую лапароскопию или лапаротомию, 3–4 курса системной ХТ по схеме XELOX с последующим проведением 3 сеансов ВАХД с интервалом в 6 недель на фоне продолжения системной ХТ. В случае прогрессирования больной выбывал из исследования. Основные критериями прогрессирования: нарастание перитонеального ракового индекса (PCI)>50%, появление отдаленных лимфогенных и гематогенных метастазов, отсутствие лечебного патоморфоза по данным повторных биопсий либо выраженное ухудшение общего состояния. В исследовании участвовали 37 пациентов (11 мужчин, 26 женщин, средний возраст – 53,4 года), в т. ч. 26 больных РЖ с синхронно выявленным ПК и 11 пациентов с метахронно выявленным изолированным ПК после ранее проведенного лечения. Средний PCI составил 12,9 (от 3 до 34) балла. Всего выполнено 68 процедур ВАХД. Объективный патоморфологический ответ был получен в 87,5% наблюдений, включая полный ответ от 25% больных. Медиана выживаемости составила 14 месяцев, одногодичная выживаемость – 47,8%. Таким образом, комбинированный подход к лечению ПК при РЖ, сочетающий системную ХТ по схеме XELOX и ВАХД с применением низких доз цисплатина и доксорубицина, приводит к объективному регрессу опухоли и увеличивает общую выживаемость.

Введение

Рак желудка (РЖ) занимает 4-е место в структуре злокачественных новообразований и 2-е – как причина смертности населения России от злокачественных новообразований [1]. Перитонеальный канцероматоз (ПК) является одним из наиболее неблагоприятных факторов прогрессирования и рецидивирования опухолей желудка [2]. У 40% больных РЖ ПК выявляют во время диагностической лапароскопии, и в 10–46% случаев имеет место метахронно выявленный ПК после ранее проведенного хирургического или комбинированного лечения [3, 4].

К факторам риска развития ПК при РЖ относятся инвазия серозной оболочки, метастазы в лимфатические узлы, наличие свободных опухолевых клеток в брюшной полости (cyt+), диффузный тип опухоли (классификация по Lauren) [5, 6]. Длительное время наличие ПК у больных РЖ рассматривалось как терминальная стадия онкозаболевания с медианой выживаемости 3–5 месяцев [6, 7].

В России большинство больных ПК при РЖ считаются инкурабельными и не подлежат специальному противоопухолевому лечению, а применение симптоматических терапии сводится к повторным лапароцентезам с целью эвакуации асцита.

На сегодняшний день стандартным методом лечения больных ПК служит паллиативная химиотерапия (ХТ), включающая комбинации препаратов платины, фторпиримидинов и/или таксанов (XELOX, FOLFOX, DCF, CF и т. п.). Однако даже современные режимы увеличивают показатели общей выживаемости больных диссеминированным РЖ лишь до 8–12 месяцев [6]. Эффективность системной ХТ для пациентов с ПК ниже, чем при метастазах в паренхиматозные органы, особенно при таких химиорезистентных опухолях, как перстневидноклеточный РЖ. Между тем для 10–40% таких больных поражение брюшины имеет изолированный характер в отсутствие других отдаленных метастазов [8, 9].

В настоящее время существует несколько потенциально эффективных методов лечения пациентов с изолированным ПК, одним из которых является выполнение циторедуктивной операции в сочетании с гипертермической интраоперационной внутрибрюшной ХТ (ГИВХ). Данный метод показал высокую эффективность при ряде диссеминированных злокачественных опухолей, таких как псевдомиксома брюшины, рак яичников, рак толстой кишки. Однако эффективность применения ГИВХ к больным РЖ с ПК оказалась значительно ниже вследствие низкой чувствительности к цитостатическим препаратам [10–12].

Систематический обзор 10 опубликованных исследований позволил оценить медиану выживаемости больных РЖ с ПК после циторедуктивной операции с ГИВХ. Она составила лишь 7,9 месяца для всей группы и 15 – в случае полной циторедукции [13].

Опыт МНИОИ по проведению циторедуктивных операций с ГИВХ больным РЖ продемонстрировал ограниченную эффективность данного метода при распространенном перитонеальном канцероматозе (перитонеальный раковый индекс [PCI] >7), медиана выживаемости составила 5,5 месяца [2]. Проведенные на сегодняшний день исследования, включая опыт МНИОИ им. П.А. Герцена, показали, что наиболее эффективно данный метод применяется с профилактической целью в отношении больных РЖ с высоким риском развития ПК, в частности при выходе опухолевого процесса на серозную оболочку (Т4а), наличии лимфогенных метастазов (N+) и cyt+ [14].

Еще одним потенциально эффективным методом лечения больных изолированным ПК является внутрибрюшная аэрозольная ХТ под давлением (ВАХД). Впервые процедуру ВАХД выполнили в Германии в 2011 г. [15].

Принцип действия данной методики основан на физических свойствах газов, находящихся под давлением. Доклинические исследования показали преимущества доставки цитостатиков в виде аэрозоля в условиях карбоксиперитонеума по сравнению с обычным внутриполостным введением химиопрепаратов. При введении мелкодисперсного аэрозоля отмечается более равномерное распределение химиопрепарата, а также более глубокое его проникновение непосредственно в опухолевые ткани по сравнению с обычным внутриполостным введением или ГИВХ [16]. Первый опыт клинического применения ВАХД в отношении больных РЖ с ПК принес обнадеживающие результаты. В частности, полный патоморфологический ответ наблюдался у 25% больных, частичный ответ или стабилизация – у 34% [17]. Следует отметить, что для ВАХД используют низкие дозы цисплатина и доксорубицина (10% от обычной дозы применения в ходе гипертермической интраперитонеальной ХТ).

МНИОИ им. П.А. Герцена (филиал ФГБУ НМИРЦ Минздрава России) стал первым и пока единственным в России учреждением, в котором с 2013 г. проводят ВАХД больным ПК. Нами разработан протокол проспективного клинического исследования больных диссеминированным РЖ, включивший сеансы ВАХД (цисплатин 7,5 мг/м2 и доксорубицин 1,5 мг/м2) в сочетании с системной ХТ XELOX (оксалиплатин и капецитабин). В этой статье мы предоставляем первые результаты по безопасности и эффективности 68 процедур ВАХД у 37 больных РЖ с ПК.

Материал и методы

Лечебный протокол

В соответствии с принятым клиническим протоколом всем больным РЖ до начала лечения выполняют диагностическую лапароскопию или лапаротомию (если канцероматоз не был выявлен на дооперационном этапе) с оценкой PCI и морфологической верификацией (рис. 1).

На первом этапе проводят 3–4 курса системной ХТ по схеме XELOX (оксалиплатин 130 мг/м2 внутривенно в сочетании с капецитабином 1000 мг/м2 перорально 2 раза в день в течение 2 недель). Далее проводят 3 сеанса ВАХД с интервалом в 6 недель и двумя курсами системной ХТ по схеме XELOX между сеансами. В случае прогрессирования опухолевого процесса на фоне проводимого лечения (увеличение PCI на 50% и более, нарастание специфического асцита, появление отдаленных лимфогенных и гематогенных метастазов, ургентных осложнений) больной выбывает из исследования. Инструментальное обследование проводили по окончании первых 4 курсов системной ХТ и далее перед каждым последующим сеансом ВАХД.

Если больной уже получал предшествующую системную ХТ непосредственно перед обращением в МНИОИ (n=37), сеансы ВАХД начинали без предварительных курсов XELOX, а решение о проведении ХТ между курсами и схеме лечения принимали индивидуально, исходя из объема ранее проведенного лечения и его эффективности.

Методика ВАХД

Процедуру осуществляют посредством лапароскопического доступа в условиях операционной, оборудованной ламинарной системой вентиляции. В соответствии с принятой методикой выполняют пункцию брюшной полости в параумбиликальной зоне с наложением карбоксиперитонеума 12 мм рт.ст. Устанавливают два троакара размером 10 мм. Проводят тщательную ревизию органов брюшной полости с оценкой PCI и заполнением специализированной карты по методике Р. Sugarbaker. Производят многоточечную био-псию брюшины (не менее 3 анатомических зон) с целью верификации канцероматоза и оценки лечебного патоморфоза (при повторных процедурах). Эвакуируют асцитическую жидкость, объем которой регистрируют в карте.

Подключают форсунку-распылитель к ангиографическому инжектору высокого давления и вводят ее в один из троакаров (рис. 2). Проверяют герметичность брюшной полости. Начинают подачу растворов химиопрепаратов: цисплатин в дозе 7,5 мг/м2 вводится в раствор NaCl 0,9% общим объемом 150 мл; доксорубицин в дозе 1,5 мг/м2 – в раствор NaCl 0,9% общим объемом 50 мл. Введение осуществляют со скоростью 30 мл/мин, максимальное давление – 200 psi. Процесс введения препаратов контролируют по видеомонитору.

В брюшной полости при прохождении через форсунку растворы преобразуются в аэрозоль, находящийся под давлением. Карбоксиперитонеум поддерживается в течение 30 минут при 37°С. По окончании сеанса аэрозоль эвакуируют отсосом в закрытую систему сброса медицинских газов через 2 последовательно установленных микропористых фильтра. Троакары удаляют с ушиванием мест проколов. Дренирование брюшной полости не проводят.

Оценка безопасности

Оценку безопасности ВАХД проводили на 1-е и 3-е сутки послеоперационного периода посредством физикального осмотра и рутинных лабораторных исследований. Регистрацию нежелательных явлений проводили в соответствии с принятыми критериями побочных эффектов (CTCAE 4.0).

Оценка эффективности

Эффективность ВАХД оценивали на основании двух критериев – уровня PCI и степени лечебного патоморфоза по данным патоморфологического исследования повторных биопсий брюшины.

Диагностическую лапароскопию с биопсией проводили по завершении первых 4 курсов системной ХТ по схеме XELOX, далее перед каждым последующим сеансом ВАХД с интервалом в 6 недель. Последующее обследование включало эзофагогастродуоденоскопию, компьютерную томографию грудной и брюшной полости, онкомаркеры (РЭА, СА-72-4, СА-125) и рутинные лабораторные анализы (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи).

Результаты

С августа 2013 по сентябрь 2016 г. выполнено 68 процедур внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением 37 больным РЖ с ПК (см. таблицу).

На первом этапе всем больным выполнено диагностическое вмешательство с целью верификации канцероматоза и оценки PCI. В зависимости от распространенности процесса больные были условно разделены на 3 группы: PCI <9 баллов был выявлен у 14 (37,8%) пациентов, от 9 до 18 – у 16 (43,2%), >18 баллов – у 7 (19%). По гистологической структуре опухоли преобладал диффузный тип по классификации Lauren (низкодифференцированный и перстневидно-клеточный рак) – 35 пациентов. Еще 2 (5,4%) больным был диагностирован рак кишечного типа. Асцит был выявлен у 13 (35,1%) больных; стеноз, потребовавший эндоскопического стентирования, обнаружен у 5 (13,5%) пациентов.

По состоянию на сентябрь 2016 г. по одному сеансу ВАХД проведено 19 (51,4%) пациентам, 2 процедуры – 8 (21,6 %), 3 – 7 (19%) и 4 процедуры – 3 (8,1%) больным. Причины, по которым 19 пациентам проведен лишь 1 сеанс ВАХД, предоставлены ниже. Основной причиной досрочного выбывания из исследования стало прогрессирование основного заболевания (13 пациентов). Один больной был потерян из-под наблюдения. Пять пациентов ожидают второго сеанса ВАХД. Средний срок пребывания в стационаре составил 3 дня.

Внутрибольничной летальности (CTCAE 5) и серьезных осложнений (CTCAE 4) зарегистрировано не было. На 68 процедур ВАХД отмечено 5 случаев нежелательных явлений. У одного больного на интраоперационном этапе была диагностирована перфорация диафрагмы во время взятия биопсии брюшины с развитием карбокситоракса, что потребовало дополнительного дренирования плевральной полости (CTCAE 3 – 2,9 %).

У 4 (10,8%) пациентов была отмечена тошнота без позывов на рвоту в течение первых 2 суток после выполнения ВАХД.

Лечебный патоморфоз по данным биопсии был оценен у 16 больных, получивших как минимум один сеанс ВАХД, которым была проведена повторная биопсия. У 4 (25%) пациентов из 16 зарегистрирован полный патоморфологический ответ (отсутствие клеток рака на фоне фиброзной ткани).

У 10 (62,5%) больных на фоне фиброзной ткани определялись единичные клетки рака с выраженными дистрофическими изменениями, что расценено как частичный ответ. Отсутствие патоморфологических изменений по сравнению с исходной биопсией отмечено у лишь у 2 (12,5%) из 16 пациентов (рис. 3).

Медиана общей выживаемости составила 14 месяцев, годичная выживаемость (Kaplan–Meier) – 47,8% (рис. 4). Живы и продолжают участие в исследовании в течение первого года наблюдения 14 пациентов. При оценке выживаемости в зависимости от исходного PCI достоверных различий между группами не отмечено (рис. 5). Имеет место тенденция к более низкой выживаемости в группе распространенного канцероматоза (PCI >18), однако малое число наблюдений не позволяет судить о достоверности различий.

Обсуждение

Наше исследование показывает, что сочетание ВАХД с системной ХТ больным РЖ с ПК оказывает несомненный терапевтический эффект. Объективный патоморфологический ответ зарегистрирован у 87,5% пациентов в группе из 16 больных, которым выполнили повторную биопсию. Низкая частота осложнений, хорошая переносимость процедуры, ее малоинвазивность позволяют применять данную методику в отношении ослабленных больных.

Московский научно-исследовательский онкологический институт стал вторым центром в мире и первым в России по применению ВАХД в сочетании с системной ХТ больным РЖ с распространенным ПК.

Наличие канцероматоза брюшины при раке имеет неблагоприятный прогноз с медианой выживаемости 3–6 месяцев. Частота перитонеальной диссеминации у первичных больных РЖ, по данным литературы, варьируется от 14 до 43% и составляет 35% от всех синхронных метастазов [18]. Одним из ведущих методов лечения больных ПК является системная ХТ, однако ее эффективность весьма ограниченна, что обусловлено наличием гемато-перитонеального барьера, который не позволяет добиваться высокой концентрации химиопрепаратов в брюшине.

Внутрибрюшная аэрозольная химио-терапия под давлением (ВАХД) является новым методом лечения больных ПК, который позволяет существенно повышать глубину проникновения цитостатиков и их концентрацию в тканях [19]. У больных РЖ с распространенным ПК, ожидаемая продолжительность жизни которых ограничена несколькими месяцами, ВАХД является простым малоинвазивным и безопасным методом паллиативного лечения. Кроме того, данный метод позволяет выполнять повторные диагностические лапароскопии с целью объективной оценки динамики течения заболевания с морфологическим подтверждением ответа на терапию [20]. Впервые метод ВАХД был использован в Германии в качестве 3-й линии терапии на фоне прогрессирования после нескольких линий системной ХТ [21].

Протокол нашего исследования предполагает использование ВАХД в сочетании с системной ХТ в качестве первой линии лечения больных РЖ с распространенным ПК, что является уникальным в мировой практике. Несмотря на внедрение данного метода в десятки учреждений по всему миру, остаются широкие возможности для дальнейшего научного поиска в плане усовершенствования методики, использования новых схем и сочетаний цитостатиков.

Выводы

Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД) является простым и безопасным методом паллиативного лечения больных РЖ с распространенным ПК. Для окончательного суждения об эффективности ВАХД необходимы дальнейшие исследования по сравнению комбинированного метода (ВАХД+системная ХТ) и традиционных методов лечения (системная ХТ).


Литература


1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 г. М.; 2016: 62.

2. Каприн А.Д., Соболев Д.Д., Хомяков В.М., Болотина Л.В., Рябов А.Б., Хороненко В.Э., Шеметова М.М., Крамская Л.В., Колобаев И.В., Иванов А.В., Уткина А.Б. Опыт лечения местно-распространенного рака желудка (cyt+) с применением гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2015;1:67–70.

3. Sasako M., Sano T., Yamamoto S., Kurokawa Y., Nashimoto A., Kurita A., Hiratsuka M., Tsujinaka T., Kinoshita T., Arai K., Yamamura Y., Okajima K. Japan Clinical Oncology Group. D2 lymphadenectomy alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer. N. Engl. J. Med. 2008;359(5):453–62.

4. Spolverato G., Ejaz A., Kim Y., Squires M.H., Poultsides G.A., Fields R.C., Schmidt C., Weber S.M., Votanopoulos K., Maithel S.K., Pawlik T.M. Rates and patterns of recurrence after curative intent resection for gastric cancer: a United States multi-institutional analysis. J. Am. Coll. Surg. 2014;219(4):664–75.

5. Roviello F., Marrelli D., de Manzoni G., Morgagni P., Di Leo A., Saragoni L., De Stefano A. Italian Research Group for Gastric Cancer. Prospective study of peritoneal recurrence after curative surgery for gastric cancer. Br. J. Surg. 2003;90(9):1113–19.

6. Thomassen I., van Gestel Y.R., van Ramshorst B., Luyer M.D., Bosscha K., Nienhuijs S.W., Lemmens V.E., de Hingh I.H. Peritoneal carcinomatosis of gastric origin: a population-based study on incidence, survival and risk factors. Int. J. Cancer. 2014;134(3):622–28.

7. Sadeghi B., Arvieux C., Glehen O., Beaujard A.C., Rivoire M., Baulieux J., Fontaumard E., Brachet A., Caillot J.L., Faure J.L., Porcheron J., Peix J.L., François Y., Vignal J., Gilly F.N. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer. 2000;88(2):358–63.

8. Kuramoto M., Shimada S., Ikeshima S., Matsuo A., Yagi Y., Matsuda M., Yonemura Y., Baba H. Extensive intraoperative peritoneal lavage as a standard prophylactic strategy for peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma. Ann. Surg 2009;250(2):242–46.

9. Mori T., Fujiwara Y., Sugita Y., Azama T., Ishii T., Taniguchi K., Yonemura Y., Baba H. Application of molecular diagnosis for detection of peritoneal micrometastasis and evaluation of preoperative chemotherapy in advanced gastric carcinoma. Ann. Surg. Oncol. 2004;11(1):14–20.

10. Elias D., Gilly F., Boutitie F., Quenet F., Bereder J.M., Mansvelt B., Lorimier G., Dubè P., Glehen O. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study. J. Clin. Oncol. 2010;28(1):63–8.

11. Glehen O., Gilly F.N., Boutitie F., Bereder J.M., Quenet F., Sideris L., Mansvelt B., Lorimier G., Msika S., Elias D.; French Surgical Association. Toward curative treatment of peritoneal carcinomatosis from nonovarian origin by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy: a multi-institutional study of 1,290 patients. Cancer. 2010;116(24):5608–18.

12. Yan T.D., Deraco M., Baratti D., Kusamura S., Elias D., Glehen O., Gilly F.N., Levine E.A., Shen P., Mohamed F., Moran B.J., Morris D.L., Chua T.C., Piso P., Sugarbaker P.H. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for malignant peritoneal mesothelioma: multiinstitutional experience. J. Clin. Oncol. 2009;27(36):6237–42.

13. Gill R.S., Al-Adra D.P., Nagendran J., Campbell S., Shi X., Haase E., Schiller D. Treatment of gastric cancer with peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and HIPEC: a systematic review of survival, mortality, and morbidity. J. Surg. Oncol. 2011;104(6):692–98.

14. Каприн А.Д., Хомяков В.М., Соболев Д.Д., Болотина Л.В., Рябов А.Б., Хороненко В.Э., Соболева М.М., Крамская Л.В. Опыт комбинированного лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка с использованием методики гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии. Иссле-дования и практика в медицине. 2015;2(4):17–27.

15. Solass W., Kerb R., Murdter T., Giger-Pabst U., Strumberg D., Tempfer C., Zieren J., Schwab M., Reymond M.A. Intraperitoneal chemotherapy of peritoneal carcinomatosis using pressurized aerosol as an alternative to liquid solution: first evidence for efficacy. Ann. Surg. Oncol. 2014;21(2):553–59.

16. Dakwar G.R., Shariati M., Willaert W., Ceelen W., de Smedt S.C., Remaut K. Nanomedicine-based intraperitoneal therapy for the treatment of peritoneal carcinomatosis - Mission possible? Adv. Drug Deliv. Rev. 2016 Jul 13; pii: S0169-409X(16). 30212-5. doi: 10.1016/j.addr.2016.07.001.

17. Nadiradze G., Giger-Pabst U., Zieren J., Strumberg D., Solass W., Reymond M.A. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) with low-dose cisplatin and doxorubicin in gastric peritoneal metastasis. J. Gastrointest. Surg. 2016;20 (2):367–73. doi: 10.1007/s11605-015-2995-9. Epub 2015 Oct 28.

18. Abbasi S.Y., Taani H.E., Saad A., Badheeb A., Addasi A. Advanced gastric cancer in Jordan from 2004 to 2008: a study of epidemiology and outcomes. Gastrointest. Cancer Res. 2011;4(4):122–27.

19. Robella M., Vaira M., De Simone M. Safety and feasibility of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) associated with systemic chemotherapy: an innovative approach to treat peritoneal carcinomatosis. World J. Surg. Oncol. 2016;29(14):128.

20. Tempfer C.B., Celik I., Solass W., Buerkle B., Pabst U.G., Zieren J., Strumberg D., Reymond M.A. Activity of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) with cisplatin and doxorubicin in women with recurrent, platinum-resistant ovarian cancer: preliminary clinical experience. Gynecol. Oncol. 2014;132(2):307–11.

21. Kwee R.M., Kwee T.C. Modern imaging techniques for preoperative detection of distant metastases in gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2015;21(37):10502–509.


Об авторах / Для корреспонденции


В.М. Хомяков – к.м.н., рук. торакоабдоминального отделения МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Москва; e-mail: vladimirkhom@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа