Обоснование использования альфакальцидола в комбинации с бисфосфонатами при постменопаузальной и сенильной формах системного остеопороза


С.С. Родионова, У.Р. Хакимов

Научно-клинического центра остеопороза ФГБУ ЦИТО им Н.Н. Приорова» МЗ РФ, Москва
Оценка динамики минеральной плотности костной ткани (МПК) и показателей гомеостаза кальция у 163 пациенток с постменопаузальной и сенильной формами системного остеопороза, получавших в течение года альфакальцидол в комбинации с бисфосфонатами (112 больных получали золедроновую, 51 – ибандроновую кислоту) и карбонатом кальция (1000–1200 мг/сут)? подтвердила, что альфакальцидол, являясь синтетическим аналогом D-гормона, при персонализации дозы оказывает положительное влияние на большинство процессов, негативно изменяемых при использовании бисфосфонатов. В частности, сохранение в пределах нормы показателей гомеостаза кальция является в данyом случае залогом увеличения МПК.

Вклинической практике для лечения системного остеопороза (ОП) и профилактики переломов широко используются бисфосфонаты (БФ). Обладая высоким сродством к гидроксиапатиту, БФ фиксируются на поверхности костной ткани в участках с высокой степенью ремоделирования [1] и оказывают прямое воздействие на остеокласты, нарушая их метаболизм и функциональную активность [2, 3]. Однако способность БФ связывать ионы двухвалентного металла, в данном случае ионизированный кальций [4], может приводить к снижению уровня сывороточного кальция даже при кратковременной циркуляции в кровяном русле, что проявляется гипокальциемей [5], которая в свою очередь способствует развитию вторичного гиперпаратиреоза [6]. Это явление снижает эффективность применения БФ и может стать причиной нежелательных осложнений. Поэтому обязательным условием терапии БФ для коррекции гомеостаза кальция и уровня паратгормона является дополнительное назначение витамина D и препаратов кальция. В повседневной клинической практике в комбинации с БФ чаще всего назначается колекальциферол, но оправданно ли это? Известно, что основные биологические эффекты витамина D определяются действием его активной формы – кальцитриола (является D-гормоном), окончательное превращение в которую из неактивных форм происходит в почечной ткани [7]. У части пациентов, особенно старшей возрастной группы, гидроксилирование 25(ОН)D3 и превращение его в 1,25(ОН)2D3 (кальцитриол) по ряду причин может быть нарушено [8]. По мнению некоторых исследователей [9], возможность такого нарушения требует использования в комбинации с БФ альфакальцидола, преимущество которого перед нативным витамином D при лечении ОП показано в экспериментах на крысах [10–12]. Однако до настоящего времени целесообразность его применения в комбинации с БФ остается дискутабельной [13,14]. Неоднозначное отношение к использованию альфакальцидола с БФ и стало основанием для выполнения данной работы.

Целью исследования являлась оценка влияния комбинации БФ (золедроновая или ибандроновая кислота) с альфакальцидолом и карбонатом кальция на минеральную плотность костной ткани (МПК) и гомеостаз кальция у пациенток с постменопаузальной и сенильной формами системного ОП.

Материал и методы

В открытое проспективное исследование были включены 163 пациентки (медиана возраста – 65,4 года) с постменопаузальной и сенильной формами системного ОП, длительностью мено-паузы >1 года, уровнем 25(OH)D3<30 нг/мл, нормокальциемией и нормальным уровнем щелочной фосфатазы.

Критерием для назначения БФ были отсутствие выраженного нарушения функции почек (клиренс креатинина не менее 35 мл/мин) и высокие показатели интенсивности резорбции костной ткани: дезоксипиридинолин (ДПИД) на верхней границе нормы или выше. Всем пациенткам, кроме того, оценивали уровни паратиреоидного гормона, кальция в суточной моче, остеокальцина (маркер костеобразовании). Исследования остеокальцина (иммунотурбометрия на анализаторе ABBOTT Architect c8000), 25(ОН)D3 и паратгормона (хемилюминисцентный иммуноанализ на микрочастицах Architect i2000), ДПИД (хемилюминесцентный иммуноанализ на аппарате IMMULITE 2000, реактивы фирмы Simens) проводились в лаборатории «Инвитро»; уровни щелочной фосфатазы, кальция и фосфора в крови определялись в лаборатории ЦИТО. Кальций в крови и моче повторно исследовали через 1, 3, 12 месяцев, остеокальцин в крови и ДПИД в моче – спустя 1 год, паратгормон – через 6 и 12 месяцев от начала лечения. Ибандроновую кислоту (Бонвива 3 мг внутривенно 1 раз в 3 месяца) получала 51 пациентка, золедроновую кислоту (5 мг внутривенно 1 раз в год) – 112. Статистически достоверных различий между исходными показателями в группах (рост, вес, возраст, дефицит МПК, количество переломов, уровни маркеров резорбции и костеобразования) отмечено не было.

Перед началом лечения и спустя год всем больным выполнялись денситометрия (LUNAR Prodigy) и рентгенограммы позвоночника для выявления возможных бессимптомных переломов тел позвонков. Пациенткам на фоне терапии БФ рекомендовался обязательный ежедневный прием 1000–1200 мг карбоната кальция и альфакальцидола в суточной дозе 0,5–1,25 мкг. Доза альфакальцидола определялась исходным содержанием кальция в крови и его динамикой в течение первых 3 месяцев от начала лечения при мониторировании уровней общего и ионизированного кальция крови и кальция суточной мочи. Закончили исследование 49 пациенток группы, получавших ибандроновую кислоту, и 111 – лечившихся золедроновой кислотой. Трое больных (двое из группы ибандроновой кислоты и одна из группы золедроновой кислоты) прекратили лечение без объяснения причины.

Статистический анализ

При парных сравнениях средних величин использовали независимый t-критерий, в случае нормального распределения – критерий Колмогорова–Смирнова или U-критерий Манна–Уитни, при повторных измерениях – парный t-критерий (нормальное распределение) или критерий Уилкоксона. Использовались также таблицы сопряженности, χ2 Пирсона. Критическое значение оценивалось при уровне значимости 0,05 [15]. Расчеты выполнялись по программе SPSS-20.

Результаты лечения

Анализ прироста МПК проводился раздельно для групп, получавших золедроновую и ибандроновую кислоты. Динамика МПК представлена в таблице.

Прирост МПК в L1-L4 в группе, получавшей золедроновую кислоту, составил 0,047±0,002, ибандроновую кислоту – 0,035±0,007 г/см2, различие между группами (критерий Манна–Уитни) оказалось недостоверным (р=0,127). В каждой из групп были выделены подгруппы в зависимости от величины прироста МПК или его отсутствия. При сравнении подгрупп с различным изменением МПК (таблица сопряженности, χ2 Пирсона) выявлено, что прирост МПК до 3% имел место у 17,6% больных при назначении золедроновой кислоты и у 16,1% – при использовании ибандроната; прирост МПК, превысивший 3%, был отмечен соответственно у 66,6 и 62,5% пациенток, различия между группами также оказались недостоверными. Не ответили на лечение 15,8% пациенток, получавших золедроновую кислоту, и 21,4% – лечившихся ибандроновой кислотой. Несмотря на то что абсолютное число «неответчиков» на лечение было больше в группе, получавшей ибандронат, различия между группами оказались недостоверными. Как и следовало ожидать, на фоне проведенной терапии в обеих группах спустя год от начала лечения наблюдалось снижение уровней маркеров резорбции и костеобразования (см. таблицу). В группе пациенток, принимавших золедроновую кислоту, ДПИД снизился относительно исходной величины на 30,0% (р=0,04), в группе, получавшей ибандроновую кислоту, – на 24% (р<0,001), снижение уровня остеокальцина также было достоверным (р<0,001) в обеих группах и составило соответственно 40,7 и 44,2%.

При сравнении в том же временном интервале динамики уровней кальция крови и паратиреоидного гормона в обеих группах достоверных различий не отмечено, в то время как выделение кальция с мочой на фоне лечения достоверно увеличилось при использовании как золедроновой (р=0,04), так и ибандроновой кислот (p<0,001). Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев этот показатель оставался в пределах верхней границы нормы или превышал ее не более чем на 15%.

Обсуждение

Широкому внедрению в клиническую практику БФ, особенно азотсодержащих, способствуют их высокая комплаентность, особенно золедроновой кислоты, известные данные о способности этих препаратов увеличивать МПК и снижать риск переломов [16, 17]. Достоверное увеличение массы костной ткани спустя год от начала лечения было отмечено и в нашем исследовании, причем у большей части больных прирост МПК превышал 3% (ошибку метода измерения). Таких пациентов среди принимавших золедроновую кислоту было 66,6%, а ибандроновую – 62,5%. Не ответивших на лечение больных оказалось 15,85% при использовании золедроновой кислоты и 21,4% – среди пациенток, получавших ибандронат, различия между группами были недостоверными. О возможных причинах отсутствия эффекта при использовании БФ сообщалось ранее [18].

Показатели гомеостаза кальция и, что особенно важно, уровня паратгормона у всех больных на протяжении всего периода наблюдения независимо от величины прироста МПК оставались в пределах нормы, хотя, как известно [19], 85% пациенток с постменопаузальной и сенильной формами ОП имеют дефицит D-гормона.

В таких случаях назначение БФ увеличивает вероятность гипокальциемии, следствием которой является развитие вторичного гиперпаратиреоза, не только нивелирующего эффект БФ, но и усугубляющего дефицит МПК. Поскольку у наблюдавшихся нами пациенток не выявлено ни одного случая гипокальциемии, полагаем, что это стало возможным благодаря мониторированию уровня кальция крови и мочи в течение первых 6 месяцев с момента назначения БФ и персонализации дозы альфакальцидола. Сохранение гомеостаза кальция в пределах нормы – в свою очередь свидетельство адекватного поступления кальция, что является необходимой составляющей лечения БФ.

Существует еще один аргумент в пользу назначения альфакальцидола в комбинации с БФ. Известно, что при угнетении костной резорбции под влиянием БФ из-за тесной взаимосвязи функций остеокластов и остеобластов, лежащей в основе физиологии костной ткани, неизбежно снижается и интенсивность костеобразования [20]. В нашем исследовании под влиянием БФ также наблюдалось уменьшение не только интенсивности резорбции, но и костеобразования: достоверное снижение уровня остеокальцина было отмечено при назначении как золедроновой, так и ибандроновой кислот. При системном ОП, особенно у лиц пожилого возраста, это снижение может приводить к чрезмерному угнетению ремоделирования костной ткани, тем более что БФ замедляют созревание коллагена, нарушают его поперечные связи и гетерогенность минерализации [21]. Последнее обстоятельство приводит к накоплению микроповреждений [22], что рассматривается как причина т.н. атипичных переломов на фоне приема БФ [23–25]. Назначение альфакальцидола в этих случаях снижает негативное влияние БФ на процесс костеобразования, т.к. происходит нормализация уровня кальцитриола, который, как известно [26], активно участвует в регуляции процесса костеобразования.

Таким образом, хотя угнетение костеобразования отстает по времени от угнетения резорбции, для сохранения положительного костного баланса имеет значение сохранение в пределах нормы гомеостаза кальция, а это возможно только при одновременном с БФ назначении препаратов кальция и альфакальцидола.

Почему альфакальцидола, а не нативного витамина D? Есть доказательства, что недостаточность D-гормона может быть связана с нарушением его синтеза в почках и костях, уменьшением плотности рецепторов D-гормона (VDR) и/или снижением аффинности этих рецепторов к D-гормону в органах-мишенях [11]. Эти негативные явления, как полагают исследователи, можно преодолеть только с помощью аналогов D-гормона, которые в отличие от нативного витамина D способны модулировать процессы экспрессии и активации VDR [27]. Целесообразность назначения в этих случаях альфакальцидола подтверждается и клиническими исследованиями [9]. Так, показано, что масса костной ткани пациенток, обладающих аллелью bb гена VDR, не меняется при назначении витамина D3 и достоверно возрастает только в ответ на прием активных его метаболитов [28]. Преимущество альфакальцидола перед колекальциферолом при лечении ОП, в т.ч. и при комбинации с ибандроновой кислотой, было подтвержено рядом исследователей [11, 12, 29]. Есть также свидетельства, что D-гормон ускоряет синтез коллагена I типа и таких белков костного матрикса, как остеокальцин и остеопонтин [27]. Полагают [29], что комбинированное использование альфакальцидола и азотсодержащих БФ благодаря их разнонаправленному действию на механизмы метаболизма костной ткани способствует формированию баланса между процессами резорбции и костеобразования, что не всегда удается при комбинации БФ с колекальциферолом, тем более что у части больных наличие низкооборотного ОП может не подтверждаться отклонениями биохимических маркеров ремоделирования костной ткани [30]. В таких случаях альфакальцидол за счет усиления почечной реабсорбции и всасывания в кишечнике позволяет сохранять уровень кальция в норме. В определенной степени это подтверждается и в нашем исследовании: при сохранении в пределах нормы уровней кальция крови и паратгормона и достоверном приросте МПК у большей части пациенток повышается выделение кальция с мочой. Аргументом в пользу преимущества альфакальцидола могут быть сведения, согласно которым у пациентов с системным ОП отсутствие эффекта от приема витамина D в виде пищевой добавки может быть спровоцировано нарушением функции почек, нефропатией, артериальной гипертензией, ревматоидным артритом, хроническим бронхитом, болезнью Крона, сахарным диабетом, атеросклерозом и сердечной недостаточностью [31].

Еще один аспект целесообразности назначения альфакальцидола заключается в следующем: при резком угнетении резорбции под воздействием БФ этот препарат, превращаясь в кальцитриол, уменьшает синтез остеопротегерина, блокирующего взаимодействие системы RАNKL/RАNK. В этом случае происходит активация образования остеокластов и их предшественников, что повышает резорбцию [32], т.е. альфакальцидол препятствует чрезмерному снижению интенсивности ремоделирования.

Более высокая эффективность альфакальцидола может быть связана с его влиянием не только на количество, но и на качество костной ткани, что ранее отмечено в обзоре по оценке сравнительной эффективности альфакальцидола и витамина D, проведенного в 2005 г. [32].

Таким образом, отмеченное у пациенток с постменопаузальной и сенильной формами системного ОП на фоне приема БФ в комбинации с альфакальцидолом сохранение в пределах нормы показателей гомеостаза кальция подтверждает, что альфакальцидол, являясь синтетическим аналогом D-гормона, при персонализации дозы оказывает положительное влияние на большинство процессов, негативно изменяемых при использовании БФ.


Литература


1. Lin J.H. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone. 1996;18:75–85.

2. Follet H., Li J., Phipps R.J., Hui S., Condon K., Burr D.B. Risedronate and alendronate suppress osteocyte apoptosis following cyclic fatigue loading. Bone. 2007;40(4):1172–77.

3. Cranney A., Wells G., Yetisir E., Adami S., Cooper C., Delmas P.D., Miller P.D., Papapoulos S., Reginster J.Y., Sambrook P.N., Silverman S., Siris E., Adachi J.D. Ibandronate for the prevention of nonvertebral fractures a pooled analysis of individual patient data. Osteoporos. Int. 2009;20:291–97.

4. Rogers M.J. New insights into the molecular mechanismsof action of bisphosphonates. Curr. Pharm. Des. 2003;9:2643–58.

5. Kohno N., Aogi K., Minami H., Nakamura S., Asaga T., Iino Y., Watanabe T., Goessl C., Ohashi Y., Takashima S. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 2005;23(15):3314–21.

6. Sorscher S.M. Electrolyte abnormalities with zoledronic acid therapy, Cancer J. 2002;8(4):348; author reply 348–49.

7. DeLuca H.F., Schnoes H.K. Vitamin D: recent advances. Annu. Rev. Biochem. 1983;52:411–39.

8. Nordin B.E., Morris H.A. Osteoporosis and vitamin D. J. Cell Biochem. 1992;49(1):19–25.

9. Schacht E., Dukas L., Richy F. Combined therapies in osteoporosis: Bisphosphonates and Vitamin D-hormone analogs. J. Musculoskelet. Neuronal Interact. 2007;7(2):174–84.

10. Shiraishi A., Higashi S., Ohkawa H., Kubodera N., Hirasawa T., Ezawa I., Ikeda K., Ogata E. The advantage of alfacalcidol over vitamin D in the treatment of osteoporosis. Calcif. Tissue Int. 1999;65:311–16.

11. Nuti R., Bianchi G., Brandi M.L. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatology. 2006;26(5):445–53.

12. Richy F., Schacht E., Bruyere O. Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures: A comparative meta-analysis. Calcif. Tissue Int. 2005;76:176–86.

13. Avenell A., Gillespie W.J., Gillespie L.D., O’Connell D.L. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post–menopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2005;3:CD000227.

14. Eastell R., Riggs B.L. Vitamin D and osteoporosis. In: Feldman D., Glorieux F.H., Pike J.W. (eds.). Vitamin D. Academic Press, New York. 1997. Р. 695–711.

15. Гланц С. Медико биологическая статистика. 1999. 438 с.

16. Boonen S., Reginter J.Y., Kaufman J.M., Lippuner K., Zanchetta J., Langdah B., Rizzoli R., Lipschitz S., Dimai B., Witvrouw R., Eriksen E., Brixen K., Russo L., Claessens F., Papanastasiou P., Antunez O., Su G., Bucci-Rechtweg C., Hruska J., Incera E., Vanderschueren D., Orwoll E. Fracture risk and zoledronic acid therapy in men with osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2012;367:1714–23.

17. Gnant M., Mlineritsch B., Luschin-Ebengreuth G., Kainberger F., Kässmann H., Piswanger-Sölkner J.C., Seifert M., Ploner F., Menzel C., Dubsky P., Fitzal F., Bjelic-Radisic V., Steger G., Greil R., Marth C., Kubista E., Samonigg H., Wohlmuth P., Mittlböck M., Jakesz R.; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG). Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy. Lancet Oncol. 2008;9(9):840–49.

18. Родионова С.С., Буклемишев Ю.В. Эффективность золендроновой кислоты у пациентов с системным остеопорозом и проблема не ответчиков на лечения. Вестник травматологии. 2015;4:39–43.

19. Lips P., Duong T., Oleksik A., Black D., Cummings S., Cox D., Nickelsen T. A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of raloxifene evaluation clinical trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001;86(3):1212–21.

20. Fleisch H. The bisphosphonate ibandronate, given daily as well as discontinuously, decreases bone resorption and increases calcium retention as assessed by 45Ca kinetics in the intact rat. Osteoporos. Int. 1996;6:166–70.

21. Durchschlag E., Paschalis E.P., Zoehrer R., Roschger P., Fratzl P., Recker R., Phipps R., Klaushofer K. Bone material propertiesin trabecular bone from human iliac crest biopsies after 3- and 5-year treatment with risedronate. J. Bone Miner. Res. 2006;21:1581–90.

22. Boskey A.L., Spevak L., Weinstein R.S. Spectroscopic markers of bone quality in alendronate treated postmenopausal women. Osteoporos. Int. 2009;20:793–800.

23. Mashiba T. Is SSBT associated with atypical femoral fracture? SSBT is associated with atypical femoral fracture – pathophysiology of atypical femoral fractures. Clin. Calcium. 2012;22(6):914–18.

24. Kwek E.B., Lenart B.A., Neviaser A.S., Lyman S., Chang C.C., Edobor-Osula F., Steele B., van der Meulen M.C., Lorich D.G., Lane J.M. Association of low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study. Osteoporos. Int. 2009;20(8):1353–62.

25. Neviaser A.S., Lane J.M., Lenart B.A., Edobor-Osula F., Lorich D.G. Low-energy femoral shaft fractures associated with alendronate use. J. Orthop. Trauma. 2008;22(5):346–50.

26. Panda D.K., Miao D., Bolivar I., Li J., Huo R., Hendy G.N., Goltzman D. Inactivation of the 25-hydroxyvitamin D 1alpha-hydroxylase and vitamin D receptor demonstrates independent and interdependent effects of calcium and vitamin D on skeletal and mineral homeostasis. J. Biol. Chem.2004;279(16):1675–76.

27. Lau K.H.W., Baylink D.J. Treatment of 1,25(OH)2D3(Dhormone) deficiency/resistance with D-hormone and analogs. Osteologie. 2001;10:28–39.

28. Morrison N.A., George P.M., Vaughan T., Tilyard M.W., Frampton C.M., Gilchrist N.L. Vitamin D receptor genotypes influence the success of calcitriol therapy for recurrent vertebral fracture in osteoporosis. Pharmacogenet. Genomics. 2005;15(2):127–35.

29. Родионова С.С., Еловой-Вронский А.А., Бернакевич А.И. Альфакальцидол или колекальциферол в комбинации с ибандроновой кислотой при лечении постменопаузального системного остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2014;1:25–8.

30. Mehl B., Delling G., Schlindwein I. Do markers of bone metabolism reflect the presence of a high- or low-turnover state of bone metabolism? Med. Klin. (Munich). 2002;97(10):588–94.

31. Ones K., Schacht E., Dukas L., Caglar N. Effects of Combined Treatment with Alendronate and Alfacalcidol on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Osteoporosis: A two-years, randomized, multiarm, controlled trial. Internet J. Epidemiol. 2006;4(1).

32. Dusso A., Broun J., Slatopolsky E. Vitamin D. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005;289(1):8–28.


Об авторах / Для корреспонденции


С.С. Родионова – д.м.н., проф., рук. Научно-клинического центра остеопороза ФГБУ «Центральный научно-исследова-тельский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» МЗ РФ, Москва; e-mail: rod06@inbox.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа