Взгляд травматолога-ортопеда на возможности применения терипаратида при лечении пациентов с переломами костей на фоне остеопороза


С.Н. Иванов (1), А.Ю. Кочиш (1), Л.Б. Резник (2), Е.В. Санникова (1)

(1) ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена Минздрава России, Санкт-Петербург; (2) Кафедра травматологии и ортопедии ФГБОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Минздрава России, Омск
В обзорной статье представлены систематические сведения о механизмах действия и эффективности применения синтетического аналога гормона околощитовидных желез человека – терипаратида – у мужчин и женщин с переломами костей на фоне остеопороза. Приведены результаты экспериментальных и клинических исследований, подтвердивших анаболическое влияние этого препарата на костный обмен, а также показавших его способность увеличивать минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и снижать риск повторных остеопоротических переломов даже у больных с крайне низкими значениями МПКТ и наличием нескольких малоэнергетических переломов в анамнезе. Отдельно проанализированы публикации, свидетельствующие о положительном влиянии терапии терипаратидом на процессы репаративной регенерации костной ткани при переломах. В итоге обоснован вывод об особом значении этого препарата для рассмотренного контингента пациентов, обычно проходящих лечение у травматологов-ортопедов, т.к. он способен одновременно оптимизировать процессы сращения имеющихся переломов и предупреждать повторные переломы костей у пациентов с остеопорозом.

Актуальность проблемы остеопороза (ОП) определяется прежде всего его последствиями – переломами костей, приводящими к росту инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста. Эпидемиологические данные неутешительны: в Российской Федерации (РФ) в группу потенциального риска малоэнергетических переломов костей, обусловленных снижением их прочности на фоне ОП или остеопении, входит около 24% населения, или почти 34 млн человек [1]. Согласно данным Федерального центра профилактики ОП, среди городского населения России 24% женщин и 13% мужчин в возрасте старше 50 лет уже имели такие переломы [2]. Кроме того, ежегодно в нашей стране, по расчетным данным, происходит около 9 млн новых малоэнергетических переломов костей конечностей на фоне ОП, в т.ч. около 135 тыс. наиболее тяжелых переломов проксимального отдела бедренной кости [3].

Травматологи-ортопеды обычно являются первыми, а зачастую и единственными врачами, проводящими лечение пациентов с переломами костей на фоне ОП. Поэтому они могут и должны играть особую роль в лечении пострадавших с указанной патологией, выполняя не только необходимые хирургические манипуляции или операции, но и назначая специфическую фармакотерапию системного заболевания – ОП. При этом следует особо отметить, что после первого остеопоротического перелома костей борьба с обсуждаемым системным заболеванием, по сути, вступает в новую фазу, т.к. лечение осложненного ОП сложнее и дороже, а риск возникновения повторных малоэнергетических переломов возрастает в несколько раз [4, 5].

Не случайно, по современным представлениям, именно наличие малоэнергетического перелома в анамнезе служит основным критерием тяжелого ОП, для которого характерно возникновение одного или нескольких компрессионных переломов тел позвонков или одного из типичных остеопоротических переломов костей конечностей (дистального метаэпифиза лучевой кости, а также проксимальных отделов бедренной или плечевой кости) [6]. При этом обычные критерии Всемирной организации здравоохранения, определяющие выраженность ОП на основе оценки степени снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ), по данным рентгеновской денситометрии (Т-критерий≤-2,5 SD), признаны менее информативными. Клиническая практика показала, что кость может быть весьма хрупкой и подверженной высокому риску переломов даже при небольшом снижении МПКТ, например до уровня остеопении. Именно эти соображения легли в основу концепции подсчета показателя 10-летней вероятности риска переломов костей – FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), учитывающего не только МПКТ, но и другие клинические факторы, среди которых прежде всего наличие малоэнергетических переломов [6].

Лечение пациентов с тяжелым ОП, у которых он осложнился малоэнергетическим переломом хотя бы одной из костей, сложное и, как правило, дорогостоящее. Перед травматологом встает трудная двуединая задача: добиться сращения перелома качественно измененной кости в обычные средние сроки и предупредить повторные переломы костей. При этом многие авторы отмечают, что использования в отношении таких больных только препаратов кальция и витамина D не достаточно, а требуется сложная комплексная антиостеопоротическая фармакотерапия с применением лекарственных средств из нескольких различных групп [6–8].

В настоящее время в арсенале средств для лечения ОП помимо упомянутых выше препаратов кальция и витамина D присутствуют две основные группы лекарств с доказанной эффективностью: антирезорбенты и костные анаболические средства. При этом группа антирезорбтивных костных препаратов включает несколько десятков наименований, прежде всего многочисленную подгруппу бисфосфонатов, применяющихся в клинической практике уже более 40 лет. Зато препаратов, обладающих доказанным анаболическим действием на костную ткань, значительно меньше [9, 10].

Необходимо отметить, что после введения в начале 2014 г. значительных ограничений по клиническому применению стронция ранелата [11] на основании данных о связанных с его приемом рисках тромбоэмболических осложнений, в обсуждаемой группе костных анаболиков в нашей стране остался, по сути, только один разрешенный препарат – синтетический аналог гормона паращитовидных желез терипаратид. Это лекарственное средство известно уже давно и зарегистрировано в РФ с 2004 г., но стало реально поставляться в нашу страну в виде препарата Форстео и применяться для лечения ОП только с 2013 г. [10]. Наибольший интерес, на наш взгляд, терипаратид представляет именно для травматологов-ортопедов, т.к. его уникальный анаболический механизм действия позволяет не только повышать МПКТ, но и улучшать ее качественные характеристики, а также оптимизировать процессы репаративной регенерации костной ткани при переломах. Именно поэтому указанный препарат был выбран в качестве объекта для написания настоящего обзора.

К настоящему времени структура биологически активного паратиреоидного гормона человека (ПТГ), содержащего 84 аминокислоты (ПТГ 1-84), полностью расшифрована [12]. Известно, что этот гормон распадается в почках, костях и паращитовидных железах на 3 основных фрагмента: С-концевой (карбокситерминальный), срединный и N-концевой (аминотерминальный). При этом специфической биологической активностью обладает только N-концевой фрагмент молекулы [13]. Экспериментальный синтез различных участков ПТГ показал, что именно N-концевая его часть, содержащая 34 аминокислоты (ПТГ 1-34), имеет такой же биологический эффект, как и ПТГ 1-84 [14]. В костях ПТГ 1-34 связывается с высокой аффинностью со специфическим G-протеином и воздействует на особый, воспринимающий рецептор (РТН/РТНгР), запускающий механизм действия этого гормона [15]. Детали такого воздействия и соответствующего влияния ПТГ 1-34 на процессы костного обмена изучены пока недостаточно полно. Однако анаболический эффект терипаратида (ПТГ 1-34), оказываемый им на костную ткань, однозначно связывают с увеличением продолжительности жизни остеобластов и остеоцитов за счет уменьшения частоты случаев их апоптоза (программированной клеточной гибели), но не влиянием на формирование новых поколений остеобластов [16].

Следует особо отметить: паратиреоидный гормон человека и терипаратид (ПТГ 1-34) действуют на костную ткань по-разному – в зависимости от режима их поступления в организм. Многочисленные опыты на экспериментальных животных показали, что при постоянном введении и значительном увеличение уровня указанных веществ в крови МПКТ снижается за счет преобладания процессов резорбции кости над костеобразованием [17–19]. Именно такой эффект наблюдается у человека при гиперфункции паращитовидных желез – гиперпаратиреозе. Однако при дробном (интермиттирующем) поступлении в организм с частотой один раз в сутки терипаратид (ПТГ 1-34) стимулирует костеобразование в губчатых и кортикальных структурах костей скелета за счет увеличения количества и активности остеобластов, что приводит к преобладанию костного формирования над костной резорбцией на ремоделирующихся участках костной ткани [20–22].

Синтетический терипаратид, применяющийся для фармакотерапии остеопороза, является активным фрагментом из 34 N-концевых аминокислот гормона паращитовидных желез человека и производится с использованием штамма бактерий посредством технологии рекомбинирования ДНК. Его физиологическое воздействие заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты, активность которых возрастает больше, чем активность остеокластов при ежедневном однократном введении. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костно-специфической щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа. Повышение уровней маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением содержания маркеров костной резорбции в моче. Кроме того, терипаратид (ПТГ 1-34) опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками.

В настоящее время к зарегистрированным в нашей стране показаниям к применению терипаратида относятся лечение ОП у женщин в постменопаузальном периоде; лечение первичного ОП или ОП, обусловленного гипогонадизмом, у мужчин; лечение мужчин и женщин с повышенным риском переломов костей, обусловленным вторичным ОП, развившимся на фоне длительной системной терапии глюкокортикостероидами [6, 10]. Перечисленные показания вполне обоснованы рядом высококачественных клинических исследований, проведенных в больших группах пациентов с соблюдением принципов доказательной медицины.

Поскольку в клинической практике наиболее часто встречается постменопаузальный ОП, основное клиническое исследование терипаратида включило 1637 пациенток с указанной патологией, осложненной одним или несколькими переломами позвонков. В результате проведенной терапии терипаратидом, продолжавшейся в среднем 18 месяцев, удалось достичь прироста МПКТ в поясничном отделе позвоночника и в проксимальном отделе бедренной кости на 9,7 и 2,8% соответственно. Благодаря этому удалось также снизить относительный риск возникновения новых переломов тел позвонков на 84%, множественных переломов тел позвонков – на 94%, а невертебральных малоэнергетических переломов – на 53% [23].

В отношении изучения эффективности применения терипаратида для лечения ОП у мужчин наиболее существенным и достоверным оказалось двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включившее 437 участников [24]. Они были рандомизированы в три группы, получавшие плацебо (n=147), 20 мкг терипаратида (n=151) и 40 мкг терипаратида (n=139) однократно и ежедневно. Кроме того, все пациенты принимали препараты, содержащие кальций, по 1000 мг и витамин D от 400 до 1200 МЕ в сутки. Длительность исследования составила 42 месяца, из которых прием терипаратида составил 11 месяцев, а остальное время заняло последующее наблюдение. При этом было установлено дозозависимое увеличение МПКТ по данным рентгеновской денситометрии. В частности, МПКТ в позвоночнике увеличилась на 5,9% у больных, получавших терипаратид в дозе 20 мкг/сут, и на 9,0% у тех, кому препарат вводили в дозе 40 мкг/сут. Указанный показатель в бедренной кости вырос на 1,5 и 2,9% соответственно.

У лиц, получавших терипаратид, наблюдалось дозозависимое увеличение маркеров как костеобразования, так и костной резорбции, но возрастание маркеров костного формирования было достоверно выше. Следует отметить, что небольшой период исследования не позволил достоверно оценить влияние инъекций терипаратида на риск переломов костей у мужчин. Вместе с тем увеличение МПКТ и изменения костного обмена у мужчин были вполне сопоставимы с таковыми в проведенном ранее многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании женщин с постменопаузальным ОП [25]. Это позволило предположить сходное влияние терипаратида на снижение риска переломов у мужчин.

Через 18 месяцев после окончания приема терипаратида 355 мужчин, включенных в обсуждаемое исследование, были обследованы снова. При этом у них не было отмечено снижения МПКТ. Более того, наблюдалась тенденция к увеличению этого показателя, что, возможно, было связано с приемом некоторыми из них антирезорбтивных костных препаратов после окончания введения терипаратида. Кроме того, было установлено, что к указанному сроку частота тяжелых и средней тяжести малоэнергетических переломов костей была достоверно ниже (на 83%) в группе, получавшей терипаратид, по сравнению с группой, принимавшей плацебо [24].

Необходимо отметить, что последующие исследования продемонстрировали сходные результаты в отношении профилактики повторных остеопоротических переломов костей. Так, в одном из них на протяжении 30 месяцев снижение риска новых вертебральных переломов составило от 51 до 83% в группе из 1913 пациентов с болевым синдромом в спине [26].

В двух других исследованиях было показано снижение риска вертебральных и невертебральных переломов, обусловленное приемом терипаратида, у больных тяжелым ОП в возрасте старше 70 лет с высоким риском переломов на фоне очень низких значений МПКТ (ниже –3,0 стандартных отклонений по Т-критерию), а также у пациентов, имевших в анамнезе перелом проксимального отдела бедренной кости [27, 28].

Еще в одном рандомизированном клиническом исследовании, продолжавшемся на протяжении года, использование количественной компьютерной томографии позволило оценить площадь поперечных срезов позвонков (VCSA) и устойчивость их к компрессии на основе расчетного показателя, определяемого как произведение значений МПКТ и VCSA [29]. В исследовании приняла участие 51 женщина в постменопаузе. Все пациентки получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и проходили длительное лечение глюкокортикоидными препаратами в среднетерапевтических дозах. Женщины были рандомизированы в две группы сравнения: принимавших ЗГТ и терипаратид, а также получавших только ЗГТ.

Через год в группе пациенток, получавших ЗГТ и терипаратид, показатель VCSA был достоверно увеличен на 4,8%, а через год после отмены препарата данное увеличение сохранилось и составило 2,6% от начального. В группе пациенток, получавших только ЗГТ, подобных изменений выявлено не было. Кроме того, в группе принимавших ЗГТ и терипаратид было отмечено расчетное увеличение устойчивости позвоночника к компрессии более чем на 200%. Полученные данные позволили предположить, что терапия терипаратидом должна уменьшать риск развития остеопоротических переломов костей у обсуждаемой категории пациентов с вторичным ОП [29].

Таким образом, проведенные клинические исследования подтвердили высокую эффективность терипаратида в отношении повышения МПКТ и снижения рисков повторных переломов костей у пациентов с первичным и вторичным ОП за счет выраженного анаболического воздействия на костный обмен. Однако в соответствии с зарегистрированными показаниями к применению обсуждаемого лекарственного средства такая терапия не может продолжаться более 24 месяцев и, кроме того, может применяться лишь однократно на протяжении жизни. Поэтому закономерно возник вопрос о лечебной тактике, способной закрепить и усилить достигнутые положительные эффекты после завершения приема терипаратида.

Такая лечебная тактика была успешно апробирована в виде последовательной терапии вначале терипаратидом, а затем одним из бисфосфонатов – препаратом алендроновой кислоты. В специальном рандомизированном исследовании приняли участие 66 женщин в постменопаузе. У них было выявлено достоверное увеличение МПКТ на фоне лечения различными дозами синтетического ПТГ 1-84 в течение года. При этом общая МПКТ, измеренная по программе «Все тело», возрастала на 0,7% у женщин, принимавших плацебо (n=19); в группе получавших ежедневно 50 мкг ПТГ(n=12) – на 0,6%; 75 мкг ПТГ 1-84 (n=17) – на 3,5 и 100 мкг ПТГ 1-34 (n=18) – на 2,8%. После отмены ПТГв течение года все пациентки получали перорально алендронат в стандартной дозе 10 мг ежедневно. К концу второго года лечения общая МПКТ всего тела увеличилась на 2,6, 3,2, 5,2 и 6,1% в группах, соответственно получавших на протяжении предыдущего года плацебо, 50 мкг, 75 и 100 мкг ПТГ [30].

Обнадеживающие результаты последовательной терапии ОП терипаратидом, а затем бисфосфонатом (алендронатом) определили интерес к изучению возможностей комбинированного лечения препаратами двух различных групп – антирезорбентов и костных анаболиков. Предполагалось, что бисфосфонаты позволят достичь лучшего эффекта в плане увеличения МПКТ, уменьшая костную резорбцию. Однако такое комбинированное лечение оказалось менее эффективным, чем изолированная терапия терипаратидом. Это было показано в рандомизированных исследованиях с участием 238 женщин в постменопаузе [31], а также 83 мужчин старшей возрастной группы, получавших рекомбинантный человеческий ПТГ 1-84 [32].

В этих исследованиях в группах комбинированной терапии наблюдалось достоверное уменьшение маркеров костной резорбции по сравнению с группами, получавшими только ПТГ 1-84. Однако при комбинированной терапии снижались также и маркеры костного формирования. Именно это, по мнению исследователей, явилось причиной сравнительно меньшего прироста значений МПКТ у больных, одновременно получавших ПТГ и алендронат, по сравнению с лечившимися только ПТГ.

В целом анализ специальной литературы показывает, что терапия терипаратидом (ПТГ 1-34) позволяет удовлетворительно решать важную часть задачи лечения пострадавших с переломами костей на фоне ОП, предполагающую профилактику у таких пациентов повторных малоэнергетических переломов костей. Это тем более важно, что такую терапию можно начинать практически сразу после случившегося перелома. Однако в отношении положительного влияния рассматриваемого средства на сращение уже имеющихся остеопоротических переломов мнение исследователей не столь однозначно, а соответствующие показания к применению терипаратида не зарегистрированы.

Тем не менее доказанный анаболический механизм действия терипаратида на костную ткань позволяет предположить его положительное воздействие на процессы репаративной регенерации костной ткани у больных ОП. Поэтому за последние годы появилось достаточно много публикаций, посвященных влиянию этого средства на консолидацию переломов у таких пациентов. В частности, проводились соответствующие доклинические исследования на экспериментальных животных [31–33, 34], а также обобщались отдельные клинические наблюдения либо выполнялись специальные клинические исследования.

Среди клинических исследований влияния терипаратида на консолидацию остеопоротических переломов костей одним из наиболее качественных является таковое, проведенное с включением 102 женщин в постменопаузе в возрасте от 45 до 85 лет (средний возраст – 61 год), получивших переломы дистального метаэпифиза лучевой кости (типа Коллиса) [35].

В этом рандомизированном двойном слепом исследовании осуществлялось сравнение эффектов применения терипаратида в дозировке 20 или 40 мкг в сутки (n=34) и плацебо (n=34) на основании оценки времени до появления рентгенологических признаков сращения перелома. При этом пациентки проходили консервативную терапию и получали либо плацебо, либо терипаратид в течение 8 недель начиная со срока 10 дней от момента перелома, а в дальнейшем наблюдались еще 8 недель. Завершили исследование 80% рандомизированных пациенток.

Время от момента перелома до его сращения, определенное по формированию трех из четырех костных мостиков в кортикальном слое лучевой кости, оценивалось посредством непараметрического анализа и метода размножения выборок. Было установлено среднее время сращения таких переломов: 9,1 недели – в группе плацебо, 7,4 – в группе терипаратида 20 мкг/сут и 8,8 недели – в группе терипаратида 40 мкг/сут. При этом было выявлено достоверное сокращение времени до сращения перелома (p=0,015) при сравнении групп, получавших терипаратид в дозе 20 мкг/сут и плацебо. Однако авторы отметили, что такое заключение следует интерпретировать с осторожностью, а для прояснения этого вопроса требуются дополнительные исследования [35].

В другом исследовании авторы применили терипаратид в дозе 20 мкг/сут в отношении 145 пожилых пациентов с различными переломами костей, у большинства из которых (88%) были отмечены замедленная консолидация или формирование ложных суставов [36]. После терапии на протяжении 12 недель у 97% (141 из 145) больных был отмечен регресс болевого синдрома, а у 93% пациентов (135 из 145) переломы были признаны сросшимися по клиническим и рентгенологическим признакам. Кроме того, в литературе найдены сообщения об отдельных успешных клинических наблюдениях использования терипаратида пациентами с переломами бедренной кости после остеосинтеза интрамедуллярными конструкциями [37, 38], при лечении больных со стресссовыми переломами плюсневых костей [39], а также с ложным суставом грудины [40].

Внимания заслуживают также представленные в литературе отдельные случаи успешного применения терипаратида при атипичных переломах бедренной кости, возникших на фоне многолетнего применения бисфосфонатов. В одном из таких наблюдений у пожилой пациентки атипичный подвертельный перелом бедренной кости не срастался на протяжении года, но после 4 недель терапии терипаратидом было отмечено его сращение. При этом через 3 месяца после начала такой терапии уровни остеокальцина и карбокситерминального телопептида в сыворотке крови увеличились на 300 и 22% соответственно, что подтвердило выраженное анаболическое влияние обсуждаемого препарата на костную ткань этой пациентки [41]. Весьма сходные результаты были отмечены у пациентов с указанной патологией и аналогичной терапией терипаратидом также в двух других публикациях [42, 43]. Эти данные подтверждают эффективность использования терипаратида, оказывающего анаболиическое влияние на костный обмен, после длительного применения антирезорбтивных костных препаратов.

Таким образом, в настоящее время имеются отдельные интересные сообщения, свидетельствующие о возможном положительном влиянии терипаратида на процесс консолидации переломов у пациентов с ОП и без него. Однако большинство таких публикаций основано на анализе лишь отдельных положительных клинических наблюдений, а исследования, отвечающие критериям доказательной медицины, достаточно редки и не дают пока однозначно положительного заключения по данному вопросу.

Заключение

Проведенный анализ литературы показал, что синтетический рекомбинантный терипаратид (ПТГ 1-34) служит препаратом с доказанным выраженным анаболическим действием на костную ткань. Его ежедневное использование в дозе 20 мкг/сут эффективно как для мужчин, так и для женщин с ОП и обеспечивает существенный прирост значений показателя МПКТ, улучшение микроархитектоники кости и благодаря этому снижение риска развития остеопоротических переломов костей. При этом терипаратид показал свою эффективность по перечисленным выше показателям в лечении тяжелого ОП у пациентов с уже имеющимися переломами костей и на фоне крайне низких исходных значений МПКТ, что весьма значимо для повышения выживаемости и качества их жизни. Положительные эффекты терапии терипаратидом, которая может осуществляться в соответствии с зарегистрированными в РФ показаниями на протяжении не более 18 месяцев и лишь однократно на протяжении жизни, могут быть поддержаны и усилены последующей антирезорбтивной терапией лекарственными средствами группы бисфосфонатов.

Положительное влияние терипаратида на процессы репаративной регенерации костной ткани у пациентов с переломами костей на фоне ОП показано в эксперименте на животных и в отдельных клинических исследованиях, а также вполне соответствует имеющимся представлениям о его анаболическом воздействии на костный обмен. Указанное воздействие этого препарата, на наш взгляд, может и должно учитываться при назначении антиостеопоротической терапии таких больных, несмотря на отсутствие соответствующих зарегистрированных показаний к его клиническому применению.

По нашему мнению, значение обсуждаемого препарата для травматологов-ортопедов определяется тем, что к настоящему времени он обладает наибольшей доказательной базой, подтверждающей возможность его участия в решении обеих частей двуединой задачи, стоящей перед врачом при лечении пациентов с тяжелым ОП и наличием перелома. Анализ профильных публикаций показал, что терипаратид способен не только предупреждать повторные малоэнергетические переломы костей на фоне ОП, но и благотворно влиять на репаративную регенерацию костной ткани, оптимизируя процессы сращения имеющихся остеопоротических переломов.


Литература


  1. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии-2010. Остеопороз и остеопатии. 2011;2:3–6.
  2. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов костей конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше. Остеопороз и остеопатии.1998;2:2–6.
  3. Лесняк О.М., Ершова О.Б. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии-2010: Российская Федерация. Издание международного Фонда остеопороза. 2011. С. 46–52.
  4. Лесняк О.М. Современная модель оказания медицинской помощи при остеопорозе, основанная на вторичной профилактике переломов. Эффективная фармакотерапия. 2013;34:34–9.
  5. Кочиш А.Ю., Лесняк О.М., Иванов С.Н., Силиди И.Ю. Первый опыт организации в Санкт-Петербурге вторичной профилактики повторных остеопоротических переломов костей в рамках программы «Прометей» Российской ассоциации по остеопорозу. Фарматека. 2014;S5:12–7.
  6. Лесняк О.М. Российский экспертный совет по применению инновационного препарата анаболического действия Форстео (терипаратид) в лечении тяжелого остеопороза. Современная ревматология. 2013;3:76–8.
  7. Кочиш А.Ю., Мироненко А.Н., Ласунский С.А., Стафеев Д.В. Возможности фармакологической коррекции постменопаузального остеопороза у пациенток с внесуставными переломами проксимального отдела бедренной кости. Травматология и ортопедия России. 2011;2:50–6.
  8. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. Применение терипаратида для лечения тяжелого остеопороза с множественными переломами. Остеопороз и остеопатии. 2014;1:38–42.
  9. Кочиш А.Ю., Иванов С.Н., Стафеев Д.В., Минасов Т.Б. Возможности и перспективы использования препаратов двойного действия для фармакотерапии системного остеопороза у пациентов с переломами костей. Травматология и ортопедия России. 2012;2:99–104.
  10. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Анаболическая терапия остеопороза. Терипаратид: эффективность, безопасность и область применения. Остеопороз и остеопатии. 2013;2:32–40.
  11. European Medicines Agency recommends to restrict that Protelos/Osseor remain available but with further restrictions. 21 February 2013 EMA/84749/2014.
  12. Habener J.F., Potts J.T. Biosynthesis of parathyroid hormone (Part 1). New England. J. Medicine. 1978;299:580–85.
  13. Potts J.T., Bringhurst F.R., Gardella Т. Parathyroid hormone: physiology, chemistry, biosynthesis, secretion, metabolism and mode of action. In: DeGroot LJ, Ed. Endocrinology 3rd edn. Philadelphia: WB Saunders. 1995;2:920–66.
  14. Potts J.T. The non-traditional actions of parathyroid hormone: status 1991, an overview. J. Endocrinology Investigation. 1992;15:3–9.
  15. Jin L., Briggs S.L., Chandrasekhar S., Chirgadze N.Y., Clawson D.K., Schevitz R.W., Smiley D.L., Tashjian A.H., Zhang F. Crystal structure of human parathyroid hormone 1-34 at 0.9-A Resolution. J. Biological. Chemistry. 2000;275:27238–44.
  16. Rubin M.R., Cosman F., Lindsay R., Bilezikian J.P. The anabolic effects of parathyroid hormone. Osteoporos. Int. 2002;13:267–77.
  17. Health D. Familial hypocalcemia – not hypoparathyroidism. New England J. Medicine. 1996;335:1144–45.
  18. Dempster D.W., Parisien M., Silverberg S.J., Liang X.G., Schnitzer M., Shen V., Shane E., Kimmel D.B., Recker R., Lindsay R., Bilezikian J.P. On the mechanism of cancellous bone preservation in postmenopausal women with mild primary hyperpa-rathyroidism. J. Clin. Endocrinology Metabolism. 1999;84:1562–66.
  19. Sato M., Miyauchi A., Takahara J. Clinical aspects of hyperparathyroidism in Japanese multiple endocrine neoplasia type 1. J. Biomedecine and Pharmacotherapy. 2000;54(Suppl. 1):86s–89s.
  20. Dobnig H., Turner R.T. Evidence that intermittent treatment with parathyroid hormone increases bone formation in adult by activation of bone lining cells. J. Endocrinology. 1995;136:3632–38.
  21. Onyia J.E., Bidwell J., Herring I., Hulman J., Hock J.M. In vivo human parathyroid hormone fragment (hPTH 1-34) transiently stimulates immediate early response gene expression, but not proliferation in trabecular bone cells of young rats. J. Bone. 1995;17:479–84.
  22. Schmidt I.U., Dobing H., Turner R.T. Intermittent parathyroid hormone treatment increases osteoblast number, steady state messenger ribonucleic acid levels for osteocalcin, and bone formation in tibial metaphysis of hypophysectomized female rats. J. Endocrinology. 1995;136:5127–34.
  23. Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R., Prince R., Gaich G.A., Reginster J.Y., Hodsman A.B., Eriksen E.F., Ish-Shalom S., Genant H.K., Wang O., Mitlak B.H. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. New Engl. J. Med. 2001;344(19):1434–41.
  24. Kaufman J.M., Orwoll E., Goemaere S., San Martin J., Hossain A., Dalsky G.P., Lindsay R., Mitlak B.H. Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy. Osteoporos. Int. 2005;16:510–16.
  25. Draper M.W., Flowers D.E., Huster W.J., Neild J.A., Harper K.D., Arnaud C. A controlled trial of raloxifene (LY139481) HC1: impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal women. J. Bone Mineral. Research. 1996;11:835–42.
  26. Nevitt M.C., Chen P., Dore R.K., Reginster J.Y., Kiel D.P., Zanchetta J.R., Glass E.V., Krege J.H. Reduced risk of back pain following teriparatide treatment: a meta-analysis. Osteoporos. Int. 2006;17:1630–73.
  27. Miller P.O., Bilezikian J.P., Deal C., Harris S.T., Ci R.P. Clinical use of teriparatide in the real world: initial insights. J. Endocrine Practice. 2004;10:139–48.
  28. Krohn K., Valenzuela G., Lane J.M., et al. Влияние наличия перелома бедра в анамнезе на эффективность терипаратида у пациентов с остеопорозом. Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии. Тез. докл. VI Конф. с международным участием. М., 2015;34–5.
  29. Rehman Q., Lang T.F., Arnaud C.D., Modin G.W., Lane N.E. Daily treatment with parathyroid hormone is associated with an increase in vertebral cross-sectional area in postmenopausal women with glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos. Int. 2003;14:77–81.
  30. Rittmaster R.S., Bolognese M., Ettinger M.P., Hanley D.A., Hodsman A.B., Kendler D.L., Rosen C.J. Enhancement of bone mass in osteoporotic women with parathyroid hormone followed by alendronate. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000;85:2129–34.
  31. Black D.M., Greenspan S.L., Ensrud K.I., Paler-mo L., McGowan J.A., Lang T.F., Garnero P., Bouxsein M.L., Bilezikian J.P., Rosen C.J.; PaTH Study Investigators. The effects of Parathyroid hormone and Alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. The New England J. Medicine. 2003;349:1207–15.
  32. Finkelstein J.S., Hayes A., Hunzelman J.L., Wyland J.J., Lee H., Neer R.M. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. The New England J. Medicine. 2003;349:1216–26.
  33. Alkhiary Y.M., Gerstenfeld L.C., Krall E., Westmore M., Sato M., Mitlak B.H., Einhorn T.A. Enhancement of experimental fracture-healing by systemic administration of recombinant human parathyroid hormone (PTH 1-34). J. Bone Joint Surg. Am. 2005;87(4):731–41.
  34. Chalidis B., Tzioupis C., Tsiridis E., Giannoudis P.V. Enhancement of fracture healing with parathyroid hormone: preclinical studies and potential clinical applications. Expert Opin. Investig. Drugs. 2007;16(4):441–49.
  35. Cipriano C.A., Issack P.S., Shindle L., Werner C.M., Helfet D.L., Lane J.M. Recent advances toward the clinical application of PTH (1-34) in fracture healing. HSS J. 2009;5(2):149–53.
  36. Manabe T., Mori S., Mashiba T., Kaji Y., Iwata K., Komatsubara S., Seki A., Sun Y.X., Yamamoto T. Human parathyroid hormone (1-34) accelerates natural fracture healing process in the femoral osteotomy model of cynomolgus monkeys. Bone. 2007;40(6):1475–82.
  37. Aspenberg P., Genant H.K., Johansson T., Nino A.J., See K., Krohn K., Garcia-Hernandez P.A., Recknor C.P., Einhorn T.A., Dalsky G.P., Mitlak B.H., Fierlinger A., Lakshmanan M.C. Teriparatide for acceleration of fracture repair in humans: a prospective, randomized, double-blind study of 102 postmenopausal women with distal radial fractures. J. Bone Miner. Res. 2010;25(2):404–14.
  38. Bukata S.V., Kaback L.A., Reynolds D.G., O’Keefe R.J., Rosier R.N. University of Rochester, Rochester, NY 1-34 PTH at physiologic doses in humans shows promise as a helpful adjuvant in difficult to heal fractures: an observational cohort of 145 patient. Presented as a paper at the Orthopaedic Research Society 55th Annual Meeting: February 25-28. Las Vegas, 2009.
  39. Yu C-T., Wu J-K., Chang C-C., Chen C.L., Wei J.C. Early callus formation in human hip fracture treated with internal fixation and teriparatide
  40. Borges J.L.C., Freitas A., Bilezikian J.P. Accelerating fracture healing with teriparatide. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2013;57(2):153–56.
  41. Raghavan P., Christofides E. Role jf teriparatide in accelerating metatarsal stress fracture healing: A case series and review of literature. Clinical Med. Insights Endocrinol. Diabetes. 2012;5:39–45.
  42. Chintamaneni S., Finzel K., Gruber B.L. Successful treatment of sternal fracture nonunion with teriparatide. Osteoporos. Int. 2010;21(6):1059–63.
  43. Carvalho N.N., Voss L.A., Almeida M.O., Salgado C.L., Bandeira F. Atypical femoral fractures during prolonged use of bisphosphonates: short-term responses to strontium ranelate and teriparatide. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96(9):2675–80.
  44. Gomberg S.J., Wustrack R.L., Napoli N., Arnaud C.D., Black D.M. Teriparatide, vitamin D, and calcium healed bilateral subtrochanteric stress fractures in a postmenopausal woman with a 13-year history of continuous alendronate therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96(9):1627–32.
  45. Unnanuntana A., Saleh A., Menash K.A., Kleimeyer J.P., Lane J.M. Atypical femoral fractures: What do we know about them? J. Bone Joint Surg. Am. 2013;95(2):1–13.


Об авторах / Для корреспонденции


С.Н. Иванов – к.м.н., старший научный сотрудник научного отделения диагностики заболеваний и травм опорно-двигательной системы ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена Минздрава России, Санкт-Петербург; тел.: +7 (921) 301-92-86; e-mail: 3000i@mail.ru.
А.Ю. Кочиш – д.м.н., профессор, заместитель директора по научной и учебной работе ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена Минздрава России, Санкт-Петербург.
Л.Б. Резник – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой травматологии и ортопедии ФГБОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Минздрава России, Омск.
Е.В. Санникова – к.м.н., доцент учебно-методического отдела ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. ВреденаМинздраваРоссии, Санкт-Петербург.


Похожие статьи


Бионика Медиа