Патогенез и тактика лечения глюкокортикоидного остеопороза: роль альфакальцидола


Л.А. Марченкова

ФГБУ Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии Минздрава РФ, Москва
Препараты глюкокортикоидов (ГК) широко используются в современной клинической практике. Однако побочные эффекты, развивающиеся на фоне длительного применения препаратов данной группы, подчас не уступают по своей тяжести и медико-социальному значению основному заболеванию. Одним из таких осложнений является глюкокортикоидный остеопороз (ГКО) и ассоциированные с ним переломы. В современных клинических рекомендациях в терапии ГКО отдельное место занимают препараты активных метаболитов витамина D, которые способны нивелировать многие негативные эффекты ГК в отношении костной, мышечной ткани и кальций-фосфорного обмена в целом. В частности, для профилактики и лечения ГКО может успешно применяться альфакальцидол как в качестве монотерапии, так и в комбинации с бисфосфонатами.

Препараты глюкокортикоидов (ГК) широко используются в современной клинической практике, в т.ч. для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как обструктивные заболевания легких и болезни костно-мышечной системы. В мире в среднем 2,7–4,6% женщин 55 лет и старше постоянно находятся на ГК-терапии [1], однако побочные эффекты, развивающиеся на фоне длительного применения препаратов данной группы, подчас по своей тяжести и медико-социальному значению не уступают основному заболеванию. К одним из таких осложнений относятся глюкокортикоидный остеопороз (ГКО) и ассоциированные с ним переломы.

Роль ятрогенного и эндогенного гиперкортицизма в развитии ГКО ГКО развивается в среднем у 30–50% пациентов, длительно принимающих препараты ГК [2]. Имеющиеся данные свидетельствуют, что ГК-терапия приводит к быстрому снижению минеральной плотности кости (МПК), а наиболее серьезные потери костной массы наблюдаются в первый год использования препаратов данной группы, особенно в первые 3–6 месяцев, и могут достигать 20% [3].

По данным большинства исследований, у больных, получающих ГК, в первую очередь повышается риск развития переломов костей с преимущественно трабекулярным типом строения [4, 5]. Так, у больных, принимавших ГК в дозе ≥7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте (ПЭ), относительный риск развития компрессионных переломов позвонков составляет 5,18 (95% доверительный интервал [ДИ] – 4,25–6,31) по сравнению с 2,27 (95% ДИ – 2,16–3,10) для непозвоночных переломов [6]. Хотя ГК оказывают дозозависимый эффект на риск развития переломов, «безопасных» в отношении костной ткани доз ГК не существует и риск переломов значимо повышается даже при приеме препаратов ГК в дозе 2,5–7,5 мг/сут в ПЭ [7]. Поэтому решением Американской коллегии ревматологов доза ГК, не требующая денситометрического контроля, была снижена с 7,5 до 5 мг/сут в ПЭ [8].

Принимая во внимание столь выраженное негативное воздействие ГК на кость, большой практический интерес вызывает внедрение ингаляционных ГК (ИГК). Считается, что ИГК более безопасны, чем пероральные ГК, по отношению к костной ткани из-за локальности их действия и быстрого метаболизма в печени. В частности, было установлено, что относительный риск развития переломов у пациентов, принимающих ИГК, был несколько выше, чем в группе контроля, но не отличался от группы больных, получавших только бронходилатирующие препараты [9]. С другой стороны, имеются данные о развитии нежелательного воздействия на костную ткань как в случае применения высоких доз ингаляционных препаратов, так и вследствие предшествующего приема пероральных ГК, большой длительности терапии и исходно низкой костной массы у пациентов [10]. Кроме того, некоторые авторы указывают на увеличение костных потерь при приеме ИГК в постменопаузе в связи с низким уровнем эстрогенов [11]. Исследование, включившее 81 женщину в постменопаузе на терапии различными формами ГК и 123 женщины в постменопаузе в группе контроля, показало, что ИГК не оказывают значимого влияния на уровень МПК и риск развития переломов, тем не менее постоянный прием высоких доз считается дополнительным фактором риска развития остеопороза (ОП) у женщин в постменопаузе [12]. Следует помнить, что стероидное поражение костной ткани обратимо. Например, после достижения ремиссии болезни Иценко-Кушинга, происходит увеличение плотности костной ткани как в телах позвонков, так и в бедренных костях [13].

Механизмы влияния ГК на процессы костного ремоделирования

Принципиальным моментом влияния ГК на костное ремоделирование является подавление костеобразования за счет снижения различных показателей активности остеобластов, а также усиление апоптоза остеобластов и остеоцитов, что считают основополагающей причиной развития ГКО [14, 15]. Получены данные о том, что действие ГК сопровождается активацией каспазы-3 – важного триггера апоптоза остеобластов и остеоцитов [16]. Снижение функции остеобластов может быть связано и с активацией 3β-гликогенсинтетазы – протеина, вовлеченного в сигнальный путь Wnt и играющего ключевую роль в остеобластогенезе [17]. Помимо этого ГК активируют выработку сигнальных молекул Dickkopf-1 (Dkk-1) и склеростина – ингибиторов пути Wnt, что приводит к повышению активности β-катепсина и замедлению продукции коллагена I типа за счет блокирования транскрипции соответствующих генов [14, 15, 17]. ГК могут также смещать направление дифференцировки стромальных клеток костного мозга, предшественниц остеобластов, в сторону преимущественного образования адипоцитов за счет угнетения белка-активатора 1 (АР-1), повышения активности PPARγ2 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ2) и угнетения Ranx2 [15, 17]. Также ГК ослабляют синтез коллагена I типа за счет угнетения экспрессии соответствующего гена, уменьшают выработку простагландинов, интерлейкинов-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6, местных факторов роста костной ткани (инсулиноподобного фактора роста-1, трансформирующего фактора роста-β), в результате чего подавляется костеобразование [18]. По данным ряда гистоморфометрических исследований, в результате прямого действия ГК на костное формирование количество обновленной кости в каждом цикле ремоделирования сокращается на 30% [19].

Усиление костной резорбции в результате воздействия ГК реализу-ется также за счет влияния на систему регуляторных белков, играющих важную роль в процессе ремоде-лирования костной ткани, – систему остеопротегерин-RANK-RANKL. Установлено, что ГК снижают продукцию остеопротегерина и увеличивают выработку RANK-лиганда, что стимулирует созревание и активность зрелых остеокластов [20]. Значимым фактором также является снижение абсорбции кальция в кишечнике и его тубулярной реабсорбции под воздействием ГК, что приводит к повышению секреции паратиреоидного гормона. Вследствие негативного кальциевого баланса развивается вторичный гиперпаратироидизм, активирующий процессы резорбции в костной ткани [21]. Несмотря на это, по данным некоторых авторов, у больных, принимающих высокие дозы ГК, абсорбция кальция и уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови соответствовали норме [22]. Также установлено, что избыток ГК подавляет экспрессию рецепторов VDR (vitamin D-receptor) и опосредованно оказывает отрицательное влияние на мышечную силу, вероятно реализуемое через влияние повышенного уровня паратиреоидного гормона, сниженного уровня инсулиноподобного фактора роста-1 и дефицита VDR в клетках скелетных мышц [23].

При заболеваниях, сопровождающихся эндогенным гиперкортицизмом, избыточная продукция эндогенных ГК оказывает негативное действие и на репродуктивную систему, снижая продукцию лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и эстрогена, что также является фактором активации костной резорбции.

У женщин с аменореей на фоне болезни Иценко–Кушинга, уровень эстрадиола существенно ниже, чем у больных олигоменореей или женщин с нормальным менструальным циклом, и в большей степени зависит от уровня сывороточного кортизола, а не от уровня циркулирующих андрогенов [21].

На вероятность развития ГКО оказывает влияние и возрастной фактор, поскольку активация процессов костного ремоделирования и потеря костной массы происходят и на фоне физиологического снижения продукции половых гормонов, возникающего с возрастом [6, 14]. Мета-анализ исследований с общей выборкой около 42 тыс. человек показал, что у мужчин и женщин в возрасте 50 лет и старше на фоне предшествующего или текущего приема ГК относительный риск для любого перелома варьируется от 1,98 в 50 лет до 1,66 в 85 лет, для любого остеопоротического перелома и перелома проксимального отдела бедра он соответственно составляет 2,63–1,71 и 2,48–4,42 [24].

Особенности ГКО у женщин в период постменопаузы

Женщины в постменопаузе больше подвержены риску развития ГКО, поскольку негативное влияние ГК на процессы костного ремоделирования «наслаивается» на существующую в постменопаузе выраженную потерю костной массы вследствие дефицита половых гормонов – уровень эстрадиола в течение менопаузы снижается на 90%, а уровень циркулирующего тестостерона падает на 25–50% [21]. У женщин с наступлением менопаузы увеличивается скорость костного ремоделирования в сторону повышения резорбции кости и снижения процессов остеосинтеза, что и приводит к необратимым потерям костной массы [21]. Избыток ГК ведет к подавлению синтеза андростендиона, вырабатываемого в надпочечниках, и как следствие – к уменьшению выработки экстрагонадального эстрона и эстрадиола, что увеличивает риск развития ОП в постменопаузе [23, 26].

На фоне приема пероральных ГК в период постменопаузы переломы возникают при более высоких значениях МПК, чем при постменопаузальном ОП [8, 24]. Так, у женщин в постменопаузе, получающих терапию ГК, при снижении МПК на 1 стандартное отклонение риск переломов позвоночника возрастает на 85%, а при последующем увеличении суточной дозы на каждые 10 мг – на 62% [24]. Возникающие при этом компрессионные деформации тел позвонков могут приводить к появлению болевого синдрома, ограничению двигательной активности и снижению эмоционального фона пациентки. Данные последних исследований показывают, что длительное использование ГК ведет к снижению МПК и увеличению роста числа переломов также и в кортикальной костной ткани, в частности в шейке бедра [27]. Помимо этого имеются данные об увеличении относительного риска переломов бедра даже при использовании коротких курсов ГК в связи с обострением основного заболевания [30].

Когда начинать фармакологическую терапию?

Поскольку после назначения ГК очень быстро активируется потеря костной массы и повышается риск переломов, терапевтическое вмешательство должно проводиться как можно раньше. Чтобы в каждом конкретном клиническом случае упростить решение врача о проведении профилактики или лечения ГКО, были разработаны клинические рекомендации [18, 32]. Американская коллегия ревматологов предлагает назначать антиостеопоротические препараты в том случае, если ожидаемая продолжительность лечения ГК составляет более 3 месяцев [8]. В этом случае терапию следует начинать пациентам, получающим ГК в дозе ≥5 мг/сут в ПЭ и имеющим Т-критерий ≤-1,0 [4]. Аналогично в Российских клинических рекомендациях рекомендуется рассматривать вопрос о проведении профилактических или лечебных мероприятий одновременно с назначением длительной (более 3 месяцев) терапии системными ГК [31]. Немецкие клинические рекомендации советуют начинать терапию бисфосфонатами при планируемой длительности терапии ГК более 3 месяцев всем пациентам при назначении высокой дозы ГК (>15 мг/сут в ПЭ), а также женщинам в постменопаузе и мужчинам старше 70 лет, начинающим применение ГК в средних дозах (≥7,5 и ≤15 мг/сут) [32]. При этом нет необходимости проводить денситометрическое исследование с целью определения уровня МПК. У женщин в пременопаузе и у мужчин моложе 70 лет, получающих ГК в дозах ≥7,5 и ≤15 мг/сут в ПЭ, а также у всех пациентов, получающих ГК в низких дозах (<7,5 мг/сут), решение вопроса о назначении терапии может быть сделано только после проведения денситометрического исследования и определения величины риска переломов [32].

Таким образом, на сегодняшний день нет общепринятых программ лечения и профилактики ГКО. Несмотря на представленные конкретные американские, немецкие, российские и др. рекомендации, оптимальные подходы к профилактике и лечению ГКО требуют дальнейшего совершенствования.

Лечение ГКО: роль альфакальцидола

Подходы к профилактике ГКО имеют определенные особенности в различных группах пациентов. Первичную профилактику ГКО необходимо проводить для предотвращения потери МПК у всех пациентов, которым назначен прием ГК на протяжении не менее 3 месяцев. К вторичной профилактике (или лечению) относится предотвращение прогрессирования дальнейших потерь костной массы и развития переломов у пациентов с исходно низкой МПК и/или наличием переломов в анамнезе на фоне длительной ГК-терапии [31]. Помимо этого профилактические мероприятия следует направить на устранение факторов риска падений. Имеются данные, согласно которым ранняя активная профилактика и лечение могут не только замедлять потерю костной массы у больных, принимающих ГК, но и частично ее восстанавливать [10].

В современных клинических рекомендациях в терапии ГКО отдельное место занимают препараты активных метаболитов витамина D, способные нивелировать многие негативные эффекты ГК в отношении костной, мышечной ткани и кальций-фосфорного обмена в целом [31]. По данным мета-анализа R.N. de Nijs и соавт., на фоне приема препаратов ГК активные метаболиты витамина D оказывают значимо более выраженный положительный эффект на МПК позвоночника и риск переломов позвонков по сравнению с плацебо, нативным витамином D и/или кальцием [28]. Лечение альфакальцидолом на 61% более эффективно снижает риска развития новых переломов позвонков и на 52% – риск любых новых переломов по сравнению с терапией нативным витамином D. В мета-анализе J.D. Ringe и соавт. также продемонстрировано преимущество использования активных метаболитов по сравнению с нативным витамином D по влиянию на частоту падений у больных, находящихся на терапии ГК [29]. Согласно результатам открытого многоцентрового проспективного когортного исследования, ежедневный прием 1 мкг альфакальцидола в течение 6 месяцев улучшает мышечную силу, функцию мышц и баланс, а также снижает чувство страха падений. Было также показано, что лечение альфакальцидолом повышает мышечную силу значимо лучше, чем прием нативного витамина D [34]. Преимущество альфакальцидола по сравнению с витамином D при лечении ГКО нашло свое отражение и в более выраженном уменьшении боли в спине, что может быть связано со специфическим положительным влиянием на метаболизм мышечной ткани [35, 36] и/или иммунную систему [37].

Активация нативного витамина D и его конверсия в D-гормон происходят путем реакции 1α-гидроксилирования в почках, в то время как альфакальцидол уже гидроксилирован в 1α-позиции. При хронических воспалительных заболеваниях, при которых чаще всего назначается ГК-терапия, в тканях-мишенях или в плазме крови циркулируют высокие уровни противовоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и ИЛ-1, -6, а также и -12. Экспериментальные данные свидетельствуют, что ФНО-α ингибирует почечную 1α-гидроксилазу, тем самым снижая возможность нативного витамина D превращаться в D-гормон [38]. Это может служить объяснением терапевтического преимущества альфакальцидола по сравнению с нативным витамином D при лечении ГКО. Активные метаболиты D-гормона оказывают также иммунорегулирующее действие, индуцируя цитокиновый гомеостаз, снижая число Т-хелперов и увеличивая число клеток-супрессоров [37, 39].

Согласно российским и европейским рекомендациям, за счет широкой доказательной базы эффективности по снижению риска переломов и падений для лечения ГКО альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) может успешно применяться как в качестве монотерапии [6], так и в комбинации с бисфосфонатами [40–42].


Литература


1. Diez-Perez A., Hooven F.H., Adachi J.D., Adami S., Anderson F.A., Boonen S., Chapurlat R., Compston J.E., Cooper C., Delmas P., Greenspan S.L., Lacroix A.Z., Lindsay R., Netelenbos J.C., Pfeilschifter J., Roux C., Saag K.G., Sambrook P., Silverman S., Siris E.S., Watts N.B., Nika G., Gehlbach S.H. The Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women (GLOW). Bone. 2011;49:493–98.

2. Болезнь Иценко–Кушинга / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М., 2011. 342 с.

3. Gennari С., Imbimbo B., Montagnani M., Bernini M., Nardi P., Avioli L.V. Effects of prednisone and deflazacort on mineral metabolism and parathyroid hormone activity in humans. Calcif. Tissue Int. 1984;36:245–52.

4. Adinoff A.D., Hollister J.R. Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asthma. N. Engl. J. Med. 1983;309:265–68.

5. Luengo M., Picado C., Del Rio L., Guanabens N., Montserrat J.M., Setoain J. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and involutional osteoporosis: a comparative study. Thorax. 1991;46 (11):803–6.

6. Lekamwasam S., Adachi J.D., Agnusdei D., Bilezikian J., Boonen S., Borgström F., Cooper C., Diez Perez A., Eastell R., Hofbauer L.C., Kanis J.A., Langdahl B.L. Lesnyak O., Lorenc R., McCloskey E., Messina O.D., Napoli N., Obermayer-Pietsch B., Ralston S.H., Sambrook P.N., Silverman S., Sosa M., Stepan J., Suppan G., Wahl D.A., Compston J.E. A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos Int. 2012;23:2257–76.

7. Van Staa T.P., Leufkens H.G., Abenhaim L., Zhang B., Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J. Bone Miner. Res. 2000;15:993–1000.

8. Recommendation for prevention and treatment of glucocorticoid-induced OSteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-induced Osteoporosis. Arthritis & Rheumatism. 2001;44(7):1496–503.

9. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures. J. Bone Miner. Res. 2001;16:581–88.

10. Баранова И.А., Чучалин А.Г. Остеопороз в пульмонологии: особенности возникновения, течения, диагностики и лечения у больных бронхиальной астмой. В кн.: Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневоленской. М., 2003;397–429.

11. Gallagher J.C. The effects of calcitriol on falls and fractures and physical perfomance tets. J. Steroid Biocheistry& Molecular Biology. 2004;89–90:497–501.

12. Марченкова Л.А., Полякова Е.Ю., Древаль А.В. и др. Влияние системных и ингаляционных глюкокортикоидов на риск развития остеопороза у женщин, страдающих бронхиальной астмой в периоде постменопаузы. Остеопороз и остеопатии. 2004;3:8–12.

13. Manning P.J., Evans M.C., Reid I.R. Normal bone mineral density following cure of Cushing’s syndrome. Clin. Endocrinol. 1992;36:229–34.

14. Hofbauer L.C., Rauner M. Minireview: live and let die: molecular effects of glucocorticoids on bone cells. Mol. Endocrinol. 2009;23:1525–31.

15. Rizzoli R., Adachi J.D., Cooper C., Dere W., Devogelaer J.P., Diez-Perez A., Kanis J.A., Laslop A., Mitlak B., Papapoulos S., Ralston S., Reiter S., Werhya G., Reginster J.Y. Management of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Calcif. Tissue Int. 2012;91:225–43.

16. Rochefort G.Y., Pallu S., Benhamou C.L. Osteocyte: the unrecognized side of bone tissue. Osteoporos Int. 2010;21:1457–69.

17. den Uyl D., Bultink I.E., Lems W.F. Advances in glucocorticoid-induced osteoporosis. Curr. Rheumatol. Rep. 2011;13:233–40.

18. Gulko P.S., Mulloy A.L. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis, prevention and treatment. Clin. Exp. Rheumatol. 1996;14 (2):199–206.

19. Lane N.E. An update on glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheum. Dis.Clin. North Am. 2001;27(1):131–36.

20. Hofbauer L.C., Gori F., Riggs B.L., et al. Stimulation of osteoprotegerin ligand and inhibition of osteoprotegerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells: potential paracrine mechanisms of glucocorticoids-induced osteoporosis. Endocrinology. 1999;140:4382–89.

21. Eastеll R. Patogenesis of postmenopausal osteoporosis. In Textbook: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of mineral Metabolism. Murray J. Favus, M.D. Lippincott Williams & Wilkins. 1999. 502 p.

22. Adachi J.D., Bensen W.G., Bianchi F., Cividino A., Pillersdorf S., Sebaldt R.J., Tugwell P., Gordon M., Steele M., Webber C., Goldsmith C.H. Vitamin D and calcium in prevention of corticosteroid-induced osteoporosis: A 3-year follow-up. J. Rheumatol. 1996;23:995–1000.

23. Schacht E., Strategic Business Unit Bone, Byk Gulden. Обоснование назначения альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) для лечения инволютивного остеопороза у жен-щин, а также для профилактики и лечения кортикоидиндуцированного остеопороза. Международный эндокринологический журнал. 2010;6(30).

24. Kanis J.A., Johansson H., Oden A., Johnell O., de Laet C., Melton III L.J., Tenenhouse A., Reeve J., Silman A.J., Pols H.A., Eisman J.A., McCloskey E.V., Mellstrom D. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J. Bone Miner. Res. 2004;19:893–99.

25. Lado Abeal J., Rodrigues Arnao J., Newell Price J.D., et al. Menstrual abnormalities in women with Cushing’s diseases are correlated with hypercortisolemia rather than raised circulating androgen levels. J. Clin. Endocrin. Metab. 1998;83(9):3083–88.

26. Eastеll R., Reid D.M., Compston J., Cooper C., Fogelman I., Francis R.M., Hosking D.J., Purdie D.W., Ralston S.H., Reeve J., Russell R.G., Stevenson J.C., Torgerson D.J. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J. Intern. Med. 1998;244:271–92.

27. Van Staa T.P., Laan R.F., Barton I.P., et al. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum. 2003;48(11):3224–29.

28. De Nijs R.N., Jcobs J.W., Algra A., et al. Prevention and treatment of glucorticoid-induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues; a review with meta-analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporos. Int. 2004;15(8):589–602.

29. Ringe J.D., Dorst A., Faber H., Schacht E., Rahlfs V.W. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol. Int. 2004;24:63–70.

30. Vestergaad P., Olsen M.L., Paaske J.S., Rejnmark L., Sorensen H.T., Mosekilde L. Corticosteroid use and risk of hip fracture: a population – based case control study in Denmark. J. Intern. Med. 2003;254(5):486–93.

31. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение (клинические рекомендации) / Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской, 2-е изд. М., 2009. 272 с.

32. Geusens P.P., De Nijs R.N., Lems W.F., Laan R.F., Struijs A., van Staa T.P., Bijlsma J.W. Prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis: a consensus document of the Dutch Society for Rheumatology. Ann. Rheum. Dis. 2004;63:324–5.

33. Black D.M., Delmas P.D., Eastell R., Reid I.R., Boonen S., Cauley J.A., Cosman F., Lakatos P., Leung P.C., Man Z., Mautalen C., Mesenbrink P., Hu H., Caminis J., Tong K., Rosario-Jansen T., Krasnow J., Hue T.F., Sellmeyer D., Eriksen E.F., Cummings S.R. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2007;356(18):1809–22.

34. Ершова О.Б., Назарова А.В., Белова К.Ю., Ганерт О.А., Романова М.А., Синицына О.С. Фармакотерапия глюкокортикоидного остеопороза, Медицинский совет. 2014;10:90–7.

35. Scharla S.H., Schacht E., Bawey S., Kamilli I., Holle D., Lempert U.G. Pleotropic effects of 1α-hydroxyvitamin D (alfacalcidol) in poatients with rheumatoid arthritis. Bone (submuitted).

36. Boland R. Role of vitamin D in skeletal muscle function. Endocr. Rev. 1986;7:434–48.

37. De Luca H.F., Cantorna M.T. Vitamin D: its role and users in immunology. FASEB J. 2001;15(14):2579–85.

38. Ebert-Duming R., Jovanovic M., Kohrle J., Jacob F. Human 25(OH) vitamin D3-1a-hydroxylase promoter is regulated by TNFa-in HepG2 and HEK-293 cell lines. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2001;109(Suppl. 1):26.

39. Schacht E. Rational for treatment of involutional osteoporosis in women and for prevention and treatment of corticosteroid-induced osteoiporosis with alfacalcidol. Calcif. Tissue Int. 1992;65:317–27.

40. Felsenberg D., Bock O., Borst H., et al. Additive Impact of Alfacalcidol on Bone Mineral Density and Bone Strength in Alendronate Treated Postmenopausal Women with Reduced Bone Mass. J. Musculoskeletal & Neuronal Interact. 2011;11(1):34–45.

41. Orimo H., Nakamura T., Fukunaga M., Ohta H., Hosoi T., Uemura Y., Kuroda T., Miyakawa N., Ohashi Y., Shiraki M. Effects of Alendronate plus Alfacalcidol in Osteoporosis Patients with a High Risk of Fracture: The Japanese Osteoporosis Intervention Trial (JOINT) – 02. Current medical research and opinion 2011;27(6):1273–84.

42. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E., Rozehnal A. Superiority of a Combined Treatment of Alendronate and Alfacalcidol Compared to the Combination of Alendronate and Plain Vitamin D or Alfacalcidol Alone in Established Postmenopausal or Male Osteoporosis (AAC-Trial). Rheumatology international. 2007;27(5):425–34.


Об авторах / Для корреспонденции


Л.А. Марченкова – д.м.н., зав. отделом эндокринологии ФГБУ «Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии» Минздрава РФ, Москва 8 (499)277-01-04


Похожие статьи


Бионика Медиа