Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз: исторические аспекты и современные подходы к профилактике и лечению


И.Ю.Головач

Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами,Киев
В статьепредставлены некоторые исторические моменты применения глюкокортикоидов в клинической практике, а также новые рекомендации по профилактике и лечению глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. В 1950 г. группа ученых, в которую входил ревматолог Филипп Хенч, получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов». Первое клиническое применение глюкокортикоидов стало отправным моментом и положило начало новой эре в лечении ревматических заболеваний. Детально проанализированы последние рекомендации Американской коллегии ревматологов (2010) по профилактике и лечению глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Рекомендации разработаны с учетом возрастных групп, а также наличия или отсутствия остеопоротических переломов. Разработка клинических рекомендаций призвана улучшить понимание проблемы глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и усовершенствовать методы лечения и профилактики этого состояния.

Глюкокортикоиды (ГК) являются единственным лекарственным средством, обладающим сочетанием ярких и быстрых противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств и таким образом осуществляющим разностороннее влияние на иммунопатологические процессы при ревматических заболеваниях и некоторых других состояниях [4, 5]. Термин «глюкокортикоид» связан со способностью этих соединений стимулировать отложение гликогена в печени и повышать содержание глюкозы в крови.

В сентябре 2008 г. исполнилось 60 лет со дня первого применения кортизона в клинической практике [6, 7]. Несмотря на более чем полувековой период после внедрения ГК в терапевтическую практику, они до сих пор занимают одно из первых мест в противовоспалительной терапии.

Широкое применение ГК в клинике внутренних заболеваний берет начало с 1927 г., когда три группы исследователей, Hartman и сотрудники, Rogoff и Stewart, продлили жизнь адреналэктомированным животным путем введения жирорастворимой фракции тканей надпочечников. С 1930 г. экстракт надпочечников используется в лечении болезни Аддисона. Далее группа ученых в составе Е.К. Кендалла, Т. Райхтейна и В. Винтерштейнера выделили кортизон из экстракта бычьих надпочечников [7].

Однако история клинического применения ГК неразрывно связана с развитием ревматологии, а именно с клиническим наблюдением врача-ревматолога Филиппа Шоуолтера Хенча (клиника Мейо, США). В августе 1948 г. Ф. Хенч и его коллеги, Ч. Слокум и Х. Полей, лечили больную тяжелой формой ревматоидного артрита лактофенином с целью развития у нее желтухи и уменьшения таким образом выраженности симптомов артрита. Однако лечение оказалось неэффективным. Поэтому было принято решение о введении этой женщине кортизона (в виде суспензии кристаллов в физиологическом растворе). 21 сентября 1948 г. 29-летней женщине с ревматоидным артритом была сделана первая инъекция достаточно высокой дозы кортизона (100 мг) с поразительным клиническим эффектом. Этот день ознаменовал начало эры современной глюкокортикоидной терапии. Впоследствии Ф. Хенч вспоминал, что в течение следующих 3 дней состояние пациентки существенно улучшилось и продолжало улучшаться, пока доза вводимого кортизола не снизилась до 25 мг. Это было первое доказательство высокой клинической эффективности ГК при ревматоидном артрите [15].

В 1950 г. за открытие глюкокортикоидных гормонов и создание на этой основе глюкокортикоидных препаратов Ф. Хенч, Т. Рейхтейн и Э.К. Кендалл были отмечены Нобелевской премией в области медицины и физиологии.

Открытие, синтез и клиническое применение ГК являются одними из самых выдающихся достижений медицины прошлого столетия. С помощью стероидных гормонов врачи получили возможность вмешиваться в многочисленные патологические процессы, существенно моделируя их течение. Это поставило ГК в ряд сильнодействующих препаратов, незаменимых в ревматологии, аллергологии, онкологии, гематологии, гастроэнтерологии, ургентной медицине.

Однако применение ГК в клинической практике нередко сравнивают с обоюдоострым мечом: ГК, с одной стороны, обладают мощной терапевтической активностью, что позволяет быстро достигать положительного результата, однако, с другой стороны, многочисленные побочные эффекты служат причиной ограничения их применения в повседневной клинической практике и использования, только когда все другие лечебные возможности исчерпаны [2, 5].

Остеопороз (ОП), индуцированный приемом ГК, является одним из частых побочных эффектов длительной глюкокортикоидной терапии [1, 7, 22]. Это осложнение вызывает наибольшее беспокойство у врачей и пациентов, поскольку приводит к инвалидности и потере самостоятельности в повседневной жизни. С другой стороны, ОП легче других побочных эффектов ГК диагностируется и поддается профилактике [1, 3, 7].

Когда 70 лет назад Х. Кушинг впервые описал негативное влияние ГК на костную ткань, пациенты страдали только эндогенным гиперкортицизмом. В одной из своих работ Кушинг писал: «Время от времени развиваются переломы ключиц, ребер, грудины. При аутопсии выявляется остеопороз скелета с искривлением позвоночника, кости легко разрезаются ножом ...спонгиозная часть кости исчезает...» [12]. Таким образом, Кушинг впервые в 1932 г. описал связь между нарушением функции надпочечников и повышенной хрупкостью костей, на аутопсии он обнаружил ОП позвонков у 6 из 8 пациентов, умерших от «неустановленного полигляндулярного синдрома». А первый случай перелома костей, обоснованно связанный с приемом ГК, был описан в 1950 г. E.W. Boland и N.E. Headley [10].

Сегодня ситуация кардинально изменилась: существенным образом возросло число людей, использующих ГК по медицинским показаниям.

В настоящее время ГК относятся к числу средств, наиболее широко используемых в клинической практике при многочисленных заболеваниях и в ургентных ситуациях, а это означает, что доля пациентов с потенциально высоким риском развития ГК-индуцированного ОП будет только расти [1].

ГК-индуцированный ОП является наиболее частой и тяжелой формой вторичного ОП и характеризуется быстрой потерей костной массы, увеличением риска переломов уже в ранние сроки после начала ГК-терапии, что обусловливает необходимость первичной профилактики переломов у пациентов группы высокого риска [3, 18]. ГК-индуцированный ОП – это метаболическое заболевание костной ткани, которое развивается при лечении ГК в результате их негативного влияния на оба процесса костного ремоделирования – остеобласт-опосредованное формирование и остеокласт-опосредованную резорбцию костной ткани [7, 11, 19]. Механизм развития ГК-индуцированного ОП схематически представлен на рис .1.

За период изучения проблемы ГК-индуцированного ОП медицинское общество прошло путь от восприятия действительности существования данной проблемы и ее опасности для общества к пониманию тонких механизмов развития вторичного ОП и разработки направлений своевременной диагностики, профилактики, предупреждения и лечения. Так, на сегодняшний день известно, что частота развития ОП у пациентов, принимающих ГК более 6 месяцев, составляет около 50%, а 30% пациентов при длительном применении ГК имеют переломы костей различных локализаций [11, 17]. При приеме ГК в ежедневной дозе 7,5 мг и выше относительный риск переломов шейки бедра составляет 2,27 (95% доверительный интервал [ДИ] – от 1,94 до 2,66), а вертебральных переломов – 5,18 (4,25–6,31) по сравнению с пациентами, получавшими несистемную терапию ГК (ингаляционные, топические, в виде назальных или глазных капель) [20]. Интенсивные потери костной ткани происходят в течение первых 6 месяцев терапии ГК, а риск невертебральных переломов существенно возрастает в первые месяцы их системного приема, а в дальнейшем зависит от продолжительности их приема [3, 17, 19].

По сравнению с лицами, не принимающими ГК, относительный риск переломов бедра при использовании ГК увеличивается в 1,7 раза при суточной дозе ГК<10 мг и в 2 раза – при суточной дозе >10 мг, а риск переломов позвонков – в 2,7 и 3,2 раза соответственно. Сочетание длительности приема, высоких доз и постоянного режима приема ГК обусловливает драматическое возрастание риска переломов. Так, у пациентов, постоянно принимающих ГК в дозе >10 мг/сут более 90 дней, риск переломов бедра возрастает в 7 раз, а риск переломов позвонков – в 17 раз. Проведенные исследования продемонстрировали, что относительный риск переломов увеличивается линейно на фоне применения дозы <20 мг/сут, но экспоненциально в случае приема дозы >20 мг/сут [9].

Основные клинические черты ГК-индуцированного ОП представлены ниже [7, 22]:

  • наиболее частая форма вторичного ОП;
  • развивается при хронических неинфекционных заболеваниях (бронхиальная астма, ревматические заболевания, воспалительные заболевания кишечника, др.);
  • развивается у мужчин и женщин любого возраста;
  • у 50% пациентов, получавших длительную ГК-терапию, развиваются переломы костей или аваскулярные некрозы;
  • переломы костей развиваются при более высокой, чем при первичном ОП, минеральной плотности костной ткани (МПКТ);
  • наиболее частыми видами переломов являются компрессионные переломы позвонков, они развиваются бессимптомно, протекают субклинически и вовремя не диагностируются;
  • возможна нормализация МПКТ после отмены ГК, однако большинство осложнений ОП, таких как деформация позвоночника и хроническая боль в спине, постоянны.

Результаты исследований последнего десятилетия обусловили изменения критериев, определяющих необходимость обследования, профилактики и лечения пациентов, которые получают системную ГК-терапию. Так, минимальная продолжительность приема ГК уменьшилась с 6 до 3 месяцев. Лечебные и профилактические мероприятия зависят от пола и возраста пациентов. Изменились представления о пороговой суточной дозе ГК: она снизилась с 7,5 до 2,5 мг [13, 14, 22]. Впрочем, противоречивым остается вопрос о предельном значении МПКТ, при котором нужно проводить лечение. Активно внедряется система FRAX – оценка 10-летнего абсолютного риска (вероятности) переломов при ГК-индуцированном ОП у мужчин старше 50 лет и женщин старше 40 лет [16].

Изменения стратегии и тактики ведения больных ГК-индуцированным ОП продемонстрированы во многих клинических рекомендациях:

  • канадские рекомендации по профилактике и лечению ГК-индуцированного ОП (2000);
  • рекомендации Американской коллегии ревматологов (ACR – American College of Rheumatology) 1996 г., просмотр 2001, 2010 гг. [14];
  • австралийские (2001);
  • английские 2002 г., просмотр 2004 г.;
  • рекомендации Американского эндокринологического общества (2003);
  • российские 2005 г., пересмотр 2009 и 2012 гг. [3];
  • голландские (2004);
  • японские (2005);
  • бразильские (2012);
  • украинские (2011);
  • европейские (IOF и ECTS) – основа для разработки руководящих принципов по менеджменту ГК-индуцированного ОП (2012).

Первые рекомендации ACR в 1996 г. касались пациентов, которые уже начали длительный прием ГК. В рекомендациях было указано, что суточная доза, нуждающаяся во внимании врача, составляет 7,5 мг (в пересчете на преднизолон); продолжительность приема более 6 месяцв. В 2000 г. появились результаты широкомасштабного когортного исследования, которые продемонстрировали увеличение риска переломов костей на фоне использования дозы ГК <5 мг/сут. Эти исследования прежде всего указали на отсутствие «безопасных» доз ГК и необходимость лечебно-профилактических мероприятий для всех пациентов, которым проводится или планируется проведение длительной пероральной ГК-терапии. После пересмотра рекомендаций ACR 2001 г. была снижена «пороговая» суточная доза ГК до 5 мг, а также продолжительность приема ГК до 3 месяцев. Ризедроновая и алендроновая кислоты были рекомендованы как препарат первой линии для профилактики и лечения ГК-индуцированного ОП у всех женщин в постменопаузе и у мужчин, которым начата длительная системная терапия ГК в дозе >5 мг/сут или при условии низких значений МПКТ (меньше -1,0 SD по Т-критерию). Как препарат второй линии рассматривали кальцитонин. В Канадских рекомендациях 2002 г. впервые акцентировано внимание на необходимости проведения денситометрии у пациентов, длительно принимающих ГК не только с диагностической целью, но и для мониторинга эффективности терапии, а главным фактором риска переломов определен длительный прием ГК (более 3 месяцев).

Впервые также было выделено две группы пациентов высокого риска:

  1. пациенты, которые начали или длительно получают терапию ГК в дозе >7,5 мг/сут более 3 месяцев, таким больным необходимо лечение;
  2. пациенты, получающие ГК в дозе <7,5 мг/сут более 3 месяцев, для таких больных обязательно измерение МПКТ.

В 2010 г. были опубликованы рекомендации ACR последнего пересмотра по профилактике и лечению ГК-индуцированного ОП. В них четко указано на необходимость учета индивидуальных факторов риска переломов и ОП, которые сформулированы следующим образом:

  • низкий индекс массы тела;
  • семейный анамнез переломов костей;
  • курение;
  • употребление ≥3 порций алкоголя в сутки;
  • высокая ежедневная доза ГК;
  • высокая кумулятивная доза ГК;
  • внутривенная пульс-терапия ГК;
  • снижение МПКТ, что превышает показатели надлежащих изменений.

На основании этих факторов, а также значений FRAX формируются группы пациентов с низким, средним и высоким риском возникновения переломов и в зависимости от этого предлагается осуществлять профилактические и лечебные мероприятия [16]. Во всех группах лиц, которым проводится ГК-терапия или планируется ее проведение, необходимо назначать коррекцию образа жизни; среди этих рекомендаций важнейшим направлением служт дополнительный прием кальция и витамина D.

В течение длительного времени неизменным подходом к профилактике ГК-индуцированного ОП были использование минимально эффективных терапевтических доз ГК, по возможности снижение их дозы на фоне приема препаратов для локального применения, сбалансированная диета с достаточным потреблением кальция, адекватная физическая нагрузка, исключение курения и употребления алкоголя. При доступности двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) необходимо ежегодное измерение МПКТ. Необходимо также ежегодное измерение роста для контроля его снижения.

Комбинацию кальция и витамина D следует назначать всем больным, начавшим прием ГК. Доза витамина D для взрослых составляет 800 МЕ/сут, а элементарного кальция – 1200–1500 мг/сут, включая питание (см. таблицу). Именно эти рекомендации имеют самую высокую степень доказательности – А.

Профилактика ГК-индуцированного ОП направлена прежде всего на рациональное лечение основного заболевания, предотвращение потери костной массы у пациентов с остеопенией или нормальной МПКТ у лиц, которые начинают терапию ГК (первичная профилактика). Предотвращение дальнейших потерь костной массы и переломов у пациентов с низкой МПКТ и/или наличием переломов в анамнезе на фоне ГК-терапии следует рассматривать как вторичную профилактику ОП.

В рекомендациях ACR (2010) предложено выделять группы риска пациентов (низкий, средний и высокий на основании изучения индивидуальных факторов риска и оценки FRAX), а также проводить лечебные и профилактические мероприятия в зависимости от возраста и пола пациентов (рис. 2 и 3).

В лечении пациентов с ГК-инду-цированным ОП препаратом первой линии являются бисфосфонаты (алендроновая кислота, ризедроновая кислота и золедроновая кислота) [21]. Они рекомендованы для профилактики и лечения ГК-индуцированного ОП всем женщинам в постменопаузе и мужчинам старше 50 лет, которым начата длительная терапии ГК в дозе >5 мг/сут или имеющим низкие показатели МПКТ (менее чем -1SD по Т-критерию). Женщинам репродуктивного возраста с низкой МПК бисфосфонаты могут быть назначены на фоне обязательного применения контрацептивов. Профилактика ГК-индуцированного ОП показана всем пациентам, которым планируется длительная (более 3 месяцев) терапия ГК в дозе >5 мг/сут [14].

Показанием к назначению противоостеопоротического лечения женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше, которым проводится или планируется длительная ГК-терапия пероральными препаратами, служит любой из следующих критериев:

  • возраст 70 лет и старше (А);
  • низкоэнергетические переломы в анамнезе или на фоне приема ГК (А);
  • высокие дозы ГК (≥7,5 мг/сут) (D);
  • при изменении МПКТ (Т-критерий ≤-1,5SD) (В).

В отсутствие вышеперечисленных критериев при назначения терапии необходимо оценить риск основных переломов с помощью FRAX (D). Если 10-летний риск основных остеопоротических переломов превышает порог вмешательства, пациенту показано противоостеопоротическое лечение (D). Показанием к назначению лечения женщин в пременопаузе и мужчин моложе 50 лет, которым проводится или планируется длительная (3 месяца и более) терапия пероральными ГК, является наличие низкоэнергетических переломов в анамнезе или на фоне приема ГК (А). В отсутствие низкоэнергетических переломов, но наличии низкой МПКТ (Z-критерий ≤-2,0 SD) решение о назначении препаратов для лечения ОП принимается только при учете всех факторов риска и на основе тщательного рассмотрения всей клинической ситуации (D) [3]. Алгоритм терапии пероральными ГК более 3 месяцев представлен на рис. 4.

Таким образом, в 2010 г. ACR предложила обновленную версию рекомендаций для пациентов, которые получают системную ГК-терапию. Если в рекомендациях ACR (2001) акцентировано внимание на отказе от курения и чрезмерного употребления алкоголя, адекватном потреблении кальция и витамина D, то в новые рекомендации включены позиции о необходимости консультирования и мониторинга состояния пациентов, оценки склонности к падениям, определения статуса D гормона. Рекомендации также разработаны для групп пациентов с переломами костей в анамнезе вследствие хрупкости и их отсутствием.

В новых рекомендациях для лечения пациентов наряду с алендроновой и ризедроновой кислотами предложено применение золедроновой кислоты и терипаратида, что существенно расширяет возможности терапии.

Итак, ГК-индуцированный ОП является серьезной проблемой для пациентов, длительно принимающих ГК. За последние 20 лет наши знания об эпидемиологии и патофизиологии этого заболевания существенно расширились, появились препараты с доказанной эффективностью для его профилактики и лечения. Однако значительное количество исследований свидетельствует о серьезных недостатках в организации помощи пациентам с ГК-индуцированным ОП. Национальные клинические рекомендации призваны улучшить понимание проблемы ГК-индуцированного ОП, усовершенствовать методы исцеления и профилактики этого заболевания.


Литература


  1. Баранова И.А. Глюкокортикоидинду-цированный остеопороз: патогенез, профилактика, лечение. Совр. ревматол. 2008;1:31–40.
  2. Головач И.Ю. Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: стан проблеми і перспективи. Ліки України. 2006;104:15–23.
  3. Лесняк О.М., Баранова И.А., Торопцова Н.В. Клинические рекомендации «Диагностика, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у мужчин и женщин 18 лет и старше». Ярославль, 2013. 48 с.
  4. Насонов Е.Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации. Consilium medicum. 2002;4:8–13.
  5. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А. Остеопороз при ревматических заболеваниях: роль глюкокортикоидов. Клин. медицина. 1997;10:12–8.
  6. Насонов Л.Е. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии. Тер. архив. 1999;5:5–9.
  7. Поворознюк В.В., Нейко Є.М., Головач I.Ю. Глюкокортикоїд-індукований остеопороз. К., 2000. 208 с..
  8. Alesci S., De Martino M.U., Gold P.W, Chrousos G.P. Glucocorticoid-induced osteoporosis: from basic mechanisms to clinical aspects. Neuroimmunomodulation. 2006;12(1):1–19.
  9. Angeli A., Guglielmi G., Dovio A., et al. High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in post-menopausal women receiving chronic glucocorticoid therapy: a cross-sectional outpatient study. Bone. 2006; 39:253–59.
  10. Boland E.W., Headley N.E. Management of rheumatoid arthritis with smaller (maintenance) doses of cortisone acetate. J. Am. Med. Assoc. 1950;144:365–72.
  11. Compston J. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Nat. Rev. Rheumatol. 2010;6(2):82–8.
  12. Cushing H.W. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull. Johns Hopkins Hosp. 1932;50:137–95.
  13. Dore R.K. How to prevent glucocorticoid-induced osteoporosis. Cleve. Clin. J. Med. 2010;77(8):529–36.
  14. Grossman J.M., Gordon R., Ranganath V.K., Deal C., Caplan L., Chen W., Curtis J.R., Furst D.E., McMahon M., Patkar N.M., Volkmann E., Saag K.G. American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and Treatment of GlucocorticoidInduced Osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62:1515–26.
  15. Hench Ph.S., Kendall E.C., Slocumb C.H., Polley H.F. The effect of hormone of the adrenal cortex, cortisone (17-hydroxy-II-dehydrocorticosterone: compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis and acute rheumatic fever. Trans. Assoc. Am. Physicias. 1949;62:64–80.
  16. Kanis J.A., Johansson H., Oden A., McCloskey E.V. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporosis Int. 2011;22(3):809–16.
  17. Lukert B.P. Glucocorticoid-induced osteoporosis. South Med. J. 2000;85 (2):48–51.
  18. Mazziotti G., Angeli A., Bilezikian J.P., Canalis E., Giustina A.Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. Trends Endocrinol Metab. 2006;17(4):144–49.
  19. Raisz L.G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. J. Clin. Invest. 2005;115 (12):3318–25.
  20. Saag K.G., Gehlbach S.H., Curtis J.R., Youket T.E., Worley K., Lange J.L.Trends in prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis. J. Rheumatol. 2006;33:1651–57.
  21. Tanaka Y. Glucocorticoid and Bone. Efficacy and safety of bisphosphonate in treatment of glucocorticoid inducedosteoporosis. Clin.Calcium. 2014;24 (9):1371–78.
  22. van Staa T.P. The pathogenesis, epidemiology and management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2006;79(3):129–37.


Об авторах / Для корреспонденции


И.Ю. Головач – д.м.н., проф., зав. отделения ревматологии и внутренней патологии Клинической больницы «Феофания»Государственного управления делами, Киев; e-mail: golovachirina@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа