Система инкретинов как перспективная фармакологическая мишень для сахароснижающей терапии


Д.В. Куркин, Е.В. Волотова, Д.А. Бакулин, Е.М. Ломкина, И.Н. Тюренков

Кафедра фармакологии и биофармации ФУВ ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Волгоград
Система инкретинов остается потенциальной мишенью для создания эффективных и безопасных противодиабетических лекарственных средств. На сегодняшний день реализовано 2 фармакологических подхода воздействия на систему инкретинов: использование устойчивых к разрушению аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и продление времени жизни собственных инкретинов. С развитием представлений об этой системе был предложен принципиально новый подход. Он заключается в стимуляции секреции ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида посредством активации ряда рецепторов на энтероэндокринных L- и K-клетках кишечника. Данные рецепторы относятся с семейству GPRs и также располагаются на β-клетках поджелудочной железы. Доказано, что их активация повышает секрецию инкретинов и инсулина в присутствии глюкозы. Наибольший интерес в этом плане представляют рецепторы GPR40 и GPR119. Создание их селективных агонистов позволит предложить новый подход к регуляции углеводного обмена.

Внастоящее время проблеме фармакотерапии сахарного диабета 2 типа (СД2) уделяется огромное внимание врачей всего мира. Это связано в первую очередь с постоянно возрастающим числом пациентов, а также с недостаточной эффективностью существующих лекарственных средств. К концу 2013 г. численность больных СД в мире достигла 382 млн человек, и ожидается, что данное число увеличится в 1,5 раза в течение ближайших 20 лет [1]. Многие гипогликемические средства не позволяют достигать подавляющему большинству пациентов удовлетворительной компенсации углеводного обмена при СД2, этот факт может быть связан либо с индивидуальными особенностями болезни каждого пациента, или с низкой приверженностью больного лечению. После выяснения роли желудочно-кишечных гормонов (инкретинов) в регуляции углеводного обмена был создан принципиально новый класс гипогликемических средств с инкретинмиметическим механизмом действия [2–4].

Инкретины – гормоны организма, контролирующие метаболизм углеводов путем повышения глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками, снижения моторной активности желудка, регуляции пищевого поведения и других эффектов (рис. 1). Среди ряда кишечных гормонов с инкретиноподобным действием выделяют два основных: глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП, GIP). Показано, что эти гормоны секретируются в течение нескольких минут после приема пищи, достигая концентрации в плазме приблизительно от 25 до 40 пмоль/л, которая возвращается к исходному уровню в течение 3 часов (период активного действия в организме для ГПП-1 составляет 1–2, для ГИП – 5–7 минут). Эти гормоны способны стимулировать глюкозозависимую секрецию инсулина (ГИП, ГПП-1), снижать секрецию глюкагона, перистальтику желудка и аппетит (ГПП-1) [2, 5]. Имеются данные о множественных воздействиях инкретинов на сердечно-сосудистую систему, а также о потенциальных кардиопротективных свойствах инкретиномиметиков [6, 7]. При СД наблюдается ослабление инкретинового эффекта, а именно снижается концентрация ГПП-1 при сохранении его биологической активности, при этом уровни ГИП остаются в пределах нормы, но снижается его физиологическая эффективность [2, 8].

В практическую медицину уже внедрено два класса инкретиномиметиков, которые в клинических испытаниях эффективно снижали уровень глюкозы в крови. Первый включает ингибиторы дипептилпетидазы-4 (ДПП-4) – фермента, расщепляющего инкретины (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин [34], линаг-липтин, алоглиптин, госоглиптин). Вторая группа инкретиномиметиков состоит из синтетических аналогов глюкагоноподобного пептида-1, устойчивых к действию ДПП-4 (эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, эксенатид-ЛАР, албиглутид, дулаглутид). Заместительная терапия путем парентерального введения самих ГПП-1 и ГИП невозможна по причине их быстрого разрушения ферментом ДПП-4. Агонисты рецептора ГПП-1: эксенатид, лираглутид, в клинических исследованиях улучшают гликемический контроль и снижают уровень гликированного гемоглобина – HbA1c [3, 9–12].

По результатам проведенных клинических испытаний, инкретиномиметики зарекомендовали себя в качестве эффективных сахароснижающих средств с высоким профилем безопасности. При этом препараты с инкретиномиметическим механизмом действия были эффективными не только в комбинации с метформином (снижение HbA1c на 1,8%), но и в качестве монотерапии (снижение уровня HbA1c на 1,0%) [5, 13].

Ингибиторы ДПП-4 не влияли на массу тела пациента, в то время как инъекции агонистов ГИП-1 незначительно снижали массу тела пациентов с СД2 [14]. При подкожном введении один (лираглутид, ликсисенатид) и два (эксенатид) раза в сутки либо один раз в неделю (эксенатид-ЛАР, албиглутид, дулаглутид) эти препараты ассоциированы с низкой приверженностью пациентов лечению, что зачастую является причиной его недостаточной эффективности. Таким образом, эффективность ингибиторов ДПП-4 остается умеренной по сравнению с доступными на сегодняшний день пероральными сахароснижающими препаратами. Агонисты ГИП-1 обладают большей эффективностью, но подкожное введение не способствует повышению популярности данной группы препаратов [15–18].

Последние публикации, посвященные применению инкретинов при нарушениях углеводного обмена, свидетельствуют о возможности создания препаратов, которые будут способны увеличивать собственную продукцию данных гормонов. Предполагается, что эти препараты будут не только снижать уровень HbA1c за счет увеличения глюкозозависимой выработки инсулина, но и способствовать сохранению функции и массы β-клеток, снижению массы тела пациента (ускоряя опорожнение желудка и кишечника, увеличивая чувство насыщения и снижая аппетит) и устранять инсулинорезистентность. В настоящее время уже установлены рецепторы и рецепторные комплексы, влияя на которые можно добиваться возрастания уровня инкретинов. Одни из наиболее потенциальных рецепторов, влияющих на синтез и высвобождение кишечных гормонов, – это рецепторы, специфичные для свободных жирных кислот (GPCRs – G-protein-coupled receptors) и их производных [19].

Свободные жирные кислоты способны повышать глюкозостимулированную секрецию инсулина. В исследованиях, проведенных in vitro, было отмечено, что длинноцепочечные (С18) свободные жирные кислоты в отличие от короткоцепочных (С8) более эффективно увеличивают глюкозостимулированную секрецию инсулина, при этом ненасыщенные жирные кислоты при той же длине цепи снижают данный показатель [20]. Таким образом, в ряде работ было показано влияние свободных жирных кислот на функционирование β-клеток. Одни исследователи связывают это с превращением свободных жирных кислот в ацил-КоА-эфиры, которые при метаболизме глюкозы приводят к ингибированию пути ее β-окисления, накапливаются в цитозоле и используются для генерации комплекса веществ, важных для обеспечения функционирования внутриклеточных сигнальных путей (диацилглицерол, триглицериды, фосфолипиды и т.д.). Другие связывают эти факты с непосредственным влиянием длинноцепочечных жирных кислот, содержащихся в пище, на рецепторы в тонком кишечнике и поджелудочной железе (семейство GPCRs-рецепторов) [21].

Позже было доказано наличие ряда GPCRs-рецепторов, рассредоточенных в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и поджелудочной железе, которые активируются свободными жирными кислотами или их производными: GPR40, GPR119, GPR120 и др. Рецепторы GPR40 и GPR119 экспрессируются на энтероэндокринных L- и K-клетках, а также β-клетках поджелудочной железы. При активации данных рецепторов наблюдается повышение секреции инкретинов и инсулина [19, 22] (рис. 1).

Рецептор GPR120 не обнаружен на β-клетках, однако он присутствует на L-клетках кишечника, адипоцитах и макрофагах. Его потенциальными агонистами служат средне- и длинноцепочечные насыщенные (С14–С18) и ненасыщенные (C16–C22) жирные кислоты [23, 24], которые, активируя GPR120, вызывают повышение секреции ГПП-1 и холецистокинина. Было обнаружено, что активация GPR120 в жировой ткани приводила к повышению захвата глюкозы адипоцитами и приобретению тканевыми макрофагами противовоспалительного (М2) фенотипа, что в сумме способствует повышению чувствительности к инсулину [25]. Этот аспект действия важен потому, что макрофаги с провоспалительным (М1) фенотипом, накапливаясь в жировой ткани, секретируют воспалительные цитокины, в т.ч. фактор некроза опухоли α (ФНО- α), способствующие формированию инсулинорезистентности в жировой ткани [26].

Рецептор GPR40 экспрессируется энтероэндокринными I-, L- и K-клетками и на высоком уровне – β-клетками. Также, по данным разных авторов, он обнаружен в разных отделах головного мозга, α-клетках поджелудочной железы, моноцитах и остеокластах [27]. Эндогенными агонистами рецептора GPR40 являются средне- и длинноцепочечные жирные кислоты, насыщенные и ненасыщенные (С10–С22) [24]. Наиболее активные из них пальмитиновая (С16:0), олеиновая (С18:1), элаидиновая (C18:1), линолевая (С18:2), линоленовая (С18:3), арахидоновая (С20:4) и эйкозапентаеновая (С20:5, ω-3) кислоты, которые дозозависимо увеличивали концентрацию внутриклеточного кальция в клетках, экспрессирующих GPR40 in vitro [27].

Экспрессия рецептора GPR119 наблюдается преимущественно в поджелудочной железе (β-клетках), печени плода и энтероэндокринных L- и K-клетках ЖКТ (в двенадцатиперстной, тощей, подвздошной и толстой кишке) человека и грызунов, также он был найден в некоторых областях головного мозга грызунов. Высокая экспрессия рецептора GPR119 наблюдается в клеточных линиях β-клеток (MIN6, HIT-T15, NIT-1, RIN5) и GLP-1-продуцирующих линиях клеток (GLUTag и STC-1) [28]. В то время как GPR40 и GPR120 являются Gαq-сопряженными рецепторами, функционирующими через инозитол 1,4,5-трифосфат и Ca2+-путь; GPR119 ассоциирован с Gαs и вызывает активацию аденилатциклазы, а также увеличение уровня цАМФ [29] (рис. 2). Эндогенные агонисты рецептора GPR119 можно разделить на 2 группы: фосфолипиды и амиды жирных кислот. Из них наиболее активные олеоил-лизофосфатидилхолин (О-ЛФХ, oleoyl-lysophospatidylcholine – LPC) и олеоил-этаноламид (ОЭА, oleoylethanolamide – OEA) [28].

Агонисты рецептора GPR119 при пероральном введении оказывают значительное стимулирующее действие на секрецию инсулина по сравнению с таковым при внутривенном введении, что впоследствии объяснилось модуляцией секреции инкретинов. Также активность агонистов рецепторов GPR119 значительно снижалась in vivo при предварительном введении антагониста рецептора ГПП-1: так, стимуляция секреции инсулина была снижена примерно на 50% при введении соединения AR231453 в качестве агониста. Таким образом, примерно половина эффекта от стимуляции рецептора GPR119 in vivo опосредована через кишечные L-клетки, в то время как остальные эффекты осуществлялись через прямое действие на β-клетки, при этом не исключается и опосредованное влияние на секрецию ГИП [29].

Поиск агонистов GPR120 еще находится на стадии экспериментальных исследований. Тогда как несколько агонистов GPR40 и GPR119 вступили в клинические испытания, в которых было отмечено снижение уровня глюкозы в плазме натощак и уровня HbA1c у пациентов с СД [27, 28]. По данным имеющихся результатов доклинических и клинических исследований, агонисты рецепторов GPR40 и GPR119 как группа гипогликемических средств обладают рядом преимуществ, таких как бинарный механизм действия (стимуляция секреции инкретинов и инсулина), высокий профиль безопасности при длительном применении, снижение аппетита и массы тела у пациентов. Было отмечено, что при низком содержании глюкозы в отличие от производных сульфонилмочевины активация GPR40 и GPR119 не приводит к повышению секреции инсулина. Активация данных рецепторов способствует значительному повышению секреции инкретинов (ГПП-1, ГИП), которые могут играть весомую роль в механизме стимуляции секреции инсулина, формировании чувства насыщения, контроле аппетита, пищеварения [27, 28, 31]. Сообщается, что агонисты GPR119 также замедляют деструкцию и улучшают регенерацию β-клеток in vitro и in vivo на моделях СД2 [32, 33].

Одной из перспективных стратегий применения агонистов GPR40 и GPR119 является их комбинация с ингибиторами ДПП-4, поскольку сами инкретины быстро разрушаются в крови, а от них зависит около 50% действий агонистов. В настоящее время три агониста рецептора GPR40 находятся на 1-й фазе, на 2-й (1 агонист) и соединение TAK-875 (fasiglifam) – на 3-й фазах клинического исследования в качестве препарата для лечения СД2 как в монотерапии, так и в комбинации с метформином либо ситаглиптином. Среди агонистов GPR119 три соединения находятся на 2-й и 2 соединения на 1-й фазах клинического исследования. Агонисты GPR120 пока находятся на стадии доклинических исследований. Текущие исследования направлены на поиск высокоселективных и безопасных агонистов с попытками ограничить зону действия соединений в пределах ЖКТ.

Заключение

Время показывает, что пути фармакологического воздействия на систему инкретинов с целью получения нормогликемического эффекта не ограничиваются ингибированием ДПП-4 и применением ДПП-4 устойчивых аналогов ГПП-1. Обнаружение ряда рецепторов на энтероэндокринных L- и K-клетках кишечника и β-клетках поджелудочной железы (GPR40, GPR119 и др.) открыло новый подход к созданию сахароснижающих препаратов. При активации данных рецепторов происходит повышение секреции инкретинов и повышение глюкозозависимой секреции инсулина. Представленные данные свидетельствуют о перспективности разработки агонистов рецепторов GPR40 и GPR119 в качестве пероральных гипогликемических средств. Одной из очевидных стратегий применения агонистов GPR40 и GPR119 является их комбинация с ингибиторами ДПП-4.


Литература


1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (6-й выпуск). Сахарный диабет. 2013;1s:1–121.

2. Галстян Р.Г. Физиологическая роль инкретинов: перспективы лечения больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2006;4:14–8.

3. Дедов И.И. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений. Сахарный диабет. 2013;3:4–10.

4. Спасов А.А., Самохина М.П., Буланов А.Е. Инкретины (физиология, патология, фармакология). Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2009;4:3–7.

5. Романцова Т.И. Патогенетическое обоснование и эффективность применения вилдаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа. Ожирение и метаболизм. 2009;3:16–26.

6. Сухарева О.Ю., Шмушкович И.А., Шестакова Е.А., Шестакова М.В. Система инкретинов при сахарном диабете 2-го типа: сердечно-сосудистые эффекты. Проблемы эндокринологии. 2012;58(6):33–42.

7. Трунина Е.Н., Петунина Н.А., Чорбинская С.А. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 в лечении сахарного диабета 2 типа. Возможности кардиопротекции. Сахарный диабет. 2011;2:59–64.

8. Шестакова Е.А. Инкретиновая и «антиинкретиновая» системы в патогенезе сахарного диабета 2 типа: факты и гипотезы. Сахарный диабет. 2011;3:26–9.

9. Галстян Г.Р. Российские результаты международного исследования EDGE: эффективность и безопасность вилдаглиптина в сравнении с другими пероральными сахароснижающими препаратами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2013;2:82–7.

10. Остроухова Е.Н., Хмельницкий О.К., Красильникова Е.И., Давиденко К.С. Опыт клинического применения лираглутида (Виктоза) – первого аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа – расширение границ возможного. Проблемы эндокринологии. 2012;58(3):51–5.

11. Шестакова Е.А., Галстян Г.Р. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: сравнительный анализ представителей группы. Проблемы эндокринологии. 2012;58(1):61–6.

12. Экспертный совет по применению нового ингибитора ДПП-4 тражента (линаглиптин) в лечении сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2012;2:103–4.

13. Nauck M.A., Vardarli I. Comparative evaluation of incretin–based antidiabetic medications and alternative therapies to be added to metformin in the case of monotherapy failure. J. Diabetes Investig. 2010;1(1–2):24–36.

14. Kim W., Egan J.M. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol. Rev. 2008;60(4):470–512.

15. Аметов А.С, Камынина Л.Л. Первый аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1: эффекты лираглутида по данным клинических исследований. Сахарный диабет. 2011;4:39–45.

16. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Фармакологиче-ские эффекты и результаты клинических исследований первого представителя класса инкретиномиметиков эксенатида. Сахарный диабет. 2011;3:63–8.

17. Бирюкова Е.В. Вилдаглиптин в клинической практике: анализ сравнительных исследований лекарственных средств с инкретиновой активностью. Сахарный диабет. 2014;1:81–4.

18. Wang T., Gou Z., Wang F., Ma M., Zhai S.D. Comparison of GLP–1 analogues versus sitagliptin in the management of type 2 diabetes: systematic review and meta–analysis of head–to–head studies. PLoS One. 2014;9(8):e103798.

19. Hirasawa A., Hara T., Katsuma S., Adachi T., Tsujimoto G. Free fatty acid receptors and drug discovery. Biol. Pharm. Bull. 2008;(31):1847–51.

20. Stein D.T., Stevenson B.E., Chester M.W., Basit M., Daniels M.B., Turley S.D., McGarry J.D. The insulinotropic potency of fatty acids is influenced profoundly by their chain length and degree of saturation. J. Clin. Invest. 1997;100(2):398–403.

21. Nolan C.J., Madiraju M.S., Delghingaro-Augusto V., Peyot M.L., Prentki M. Fatty acid signaling in the beta–cell and insulin secreti. Diabetes. 2006;55(2):16–23.

22. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В. и др. Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств лечения СД2 и метаболического синдрома. Сахарный диабет. 2015;18(1):101–9.

23. Hirasawa A., Tsumaya K., Awaji T., Katsuma S., Adachi T., Yamada M., Sugimoto Y., Miyazaki S., Tsujimoto G. Free fatty acids regulate gut incretin glucagon–like peptide–1 secretion through GPR120. Nat. Med. 2005;11(1):90–4.

24. Watterson K.R., Hudson B.D., Ulven T., Milligan G. Treatment of type 2 diabetes by free Fatty Acid receptor agonists. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014;(5):137.

25. Zhang D., Leung P.S. Potential roles of GPR120 and its agonists in the management of diabetes. Drug. Des. Devel. Ther. 2014;(8):1013–27.

26. Weisberg S.P., McCann D., Desai M., Rosenbaum M., Leibel R.L., Ferrante A.W. Jr.. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Invest. 2003;112(12):1796–808.

27. Huang H., Dai M.H., Tao Y.X. Physiology and therapeutics of the free fatty acid receptor GPR40. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2014;(121):67–94.

28. Mo X.L., Yang Z., Tao Y.X. Targeting GPR119 for the potential treatment of type 2 diabetes mellitus. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2014;(121):95–131.

29. Lauffer L., Iakoubov R., Brubaker P.L. GPR119: «double–dipping» for better glycemic control. Brubaker. Endocrinology. 2008;149(5):2035–37.

30. Drucker D.J. The biology of incretin hormones. Cell. Metab. 2006;3(3):153–65.

31. Defossa E., Wagner M. Recent developments in the discovery of FFA1 receptor agonists as novel oral treatment for type 2 diabetes mellitus. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014;24(14):2991–3000.

32. Gao J., Tian L., Weng G. Stimulating beta cell replication and improving islet graft function by GPR119 agonists. Transpl. Int. 2011;24(11):1124–34.

33. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В. и др. Агонисты GPR119 рецепторов: характеристика, физиологическая роль и перспективы использования в терапии сахарного диабета 2 и метаболического синдрома. Успехи физиологических наук. 2015;46(4):28–37.

34. Демидова Т.Ю., Дроздова И.Н. Эффективность и безопасность использования ингибитора ДПП-4 саксаглиптина в лечении сахарного диабета 2 типа. Терапия. 2015;4:12–23.


Об авторах / Для корреспонденции


Д.В. Куркин – к.ф.н., с.н.с. лаборатории сердечно-сосудистых средств НИИ фармакологии ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет; тел.: 8 (8442) 97-81-80, e-mail: e-mail: strannik986@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа