Внастоящее время артериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее социально значимых и приоритетных проблем медицины. Это связано как с ее широкой распространенностью, так и с тем, что АГ вносит весомый вклад (до 35,5%) в смертность населения России [1–3].

Одной из ключевых задач в лечении АГ является достижение целевых цифр артериального давления (АД). Однако эффективный контроль АД достаточно сложен и не всегда обеспечивается даже при использовании современных лекарственных препаратов. В большинстве стран мира частота достижения и стойкого поддержания целевого уровня (ЦУ) АД составляет 20–45%, в России – 23% [4, 5]. Таким образом, по данным многих клинико-эпидемиологических исследований, у 55–80% больных имеется неконтролируемая АГ (НКАГ) [6].

В качестве одной из вероятных причин развития и поддержания НКАГ в последние десятилетия рассматриваются психоэмоциональные, в частности депрессивные, расстройства (ДР), которые в реальной клинической практике терапевта и кардиолога оцениваются и учитываются крайне редко [6–9]. Так, в одном из крупных российских многоцентровых эпидемиологических исследований было установлено, что каждый четвертый пациент, посещающий кардиолога по поводу соматического заболевания, нуждается в терапии антидепрессантами [10]. В то же время известно, что депрессия, даже легкой и средней степени тяжести, служит независимым фактором риска, способствующим прогрессированию АГ, а также определяющим ухудшение прогноза для данной категории пациентов [11, 12].

Существует достаточно большое количество клинических наблюдений частого сочетания АГ и ДР, которые могут вносить определенный вклад в поддержание повышенного АД [7, 10, 12]. Однако не очевидно, что устранение ДР при использовании антидепрессанта на фоне антигипертензивной терапии (АГТ) будет сопровождаться дополнительным снижением АД и улучшением контроля АГ. С другой стороны, не исключено, что антидепрессант может позволить преодолеть устойчивость АГ к АГТ.

Значение ДР, их структура и выраженность у пациентов с НКАГ также исследованы недостаточно. Кроме того, возможность применения антидепрессантов в комплексной терапии больных НКАГ, а также их влияние на основные показатели суточного профиля АД мало изучены.

В связи с этим целью настоящего исследования стала оценка эффективности комбинированной АГТ с использованием антидепрессанта больными НКАГ и ДР.

Материал и методы

На первом этапе исследования нами обследованы 398 пациентов с НКАГ, которым проведено тестирование с использованием шкалы тревоги и депрессии HADS и опросника Цунга для выявления тревожно-депрессивных расстройств [13]. НКАГ диагностировалась в отсутствие достижения ЦУ АД (<140/90 мм рт.ст.) на фоне применения комбинированной АГТ, включившей два и более препаратов. В результате скрининга были отобраны 160 больных (69 мужчин и 81 женщина), имевших сочетание ДР и НКАГ, медиана возраста которых составила 58 лет (53–64). Все включенные в исследование пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: вторичная АГ; сахарный диабет; стенокардия напряжения III–IV функционального класса (ФК), инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия; перенесенный инфаркт миокарда; нарушение мозгового кровообращения менее, чем за 3 месяца до включения в исследование; хроническая сердечная недостаточность II–IV ФК (NYHA); тяжелые сопутствующие заболевания, определяющие неблагоприятный прогноз на ближайшее время; в анамнезе непереносимость ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), антагонистов кальция (АК), диуретиков.

Вторичный генез АГ исключен на основании анализа анамнестических данных, результатов клинического и лабораторно-инструментального обследований больных (общий и биохимический анализы крови, мочи, УЗИ почек, щитовидной железы, рентгенографии и др.).

Исследование было проспективным, сравнительным, открытым, в параллельных группах. Рандомизация в группах лечения проведена методом «конвертов».

Для сравнительной оценки эффективности двух вариантов комбинированной АГТ пациенты с НКАГ и ДР были рандомизированы в группы:

• группа 1 (n=78) – больные, которым была назначена комбинация иАПФ периндоприла (Престариум А, Servier) в суточной дозе 10 мг, диуретика Индапамида SR (арифон ретард, Servier) в суточной дозе 1,5 мг и антидепрессанта италопрама (Селектра, Actavis) в суточной дозе 10 мг;
• группа 2 (контрольная; n=82) – больные, которым была назначена комбинация иАПФ периндоприла (Престариум А, Servier) в суточной дозе 10 мг, диуретика индапамида SR (арифон ретард, Servier) в суточной дозе 1,5 мг и дигидропиридинового АК амлодипина (Нормодипин, Gedeon Richter) в стартовой суточной дозе 5 мг.

Через 4 недели наблюдения в обеих группах оценивалось достижение ЦУ АД на основании регистрации офисного АД. В отсутствие эффективного контроля АД комбинированная терапия с использованием антидепрессанта пациентов 1-й группы продолжалась без изменений еще 4 недели, а во 2-й группе доза АК увеличилась до 10 мг. Через 8 недель лечения больным обеих групп, не достигшим ЦУ АД, проведена коррекция терапии и они исключались из дальнейшего анализа антигипертензивного эффекта.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Всем включенным в исследование пациентам исходно и через 24 недели терапии проведено общеклиническое исследование, суточное мониторирование АД (аппаратный комплекс суточного мониторирования артериального давления ООО «Петр Телегин» BPLab Vasotens, Россия) в условиях свободного двигательного режима пациента с интервалами измерений 25 минут в дневные и 50 – в ночные часы. Оценивали среднесуточные, дневные и ночные показатели систолического (САД), диастолического АД (ДАД), вариабельность АД, индекс времени (ИВ) АГ, величину и скорость утреннего подъема (ВУП и СУП) АД, суточный индекс (СИ). С учетом величины СИ выделено 4 типа суточных кривых АД: «dipper», «non-dipper», «over-dipper» и «nigth-peaker» [14, 15]. Все больные были проконсультированы психиатром с целью уточнения наличия и тяжести ДР. Через 24 недели проведено повторное анкетирование пациентов с использованием шкал тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS) и депрессии Цунга.

Обработка результатов исследования осуществлена с использованием программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc, США). Количественные признаки представлены медианами и интерквартильными интервалами. Сравнение выборок по количественным показателям произведено с помощью U-критерия Манна–Уитни (для двух независимых групп), критерия Вилкоксона (для зависимых групп). Множественные сопоставления проведены между качественными признаками по критерию χ2 c уровнем достоверности p<0,05.

Результаты исследования

Через 4 недели использования комбинированной АГТ, включившей антидепрессант (группа 1), у 41 (52,6%) пациента был зарегистрирован ЦУ АД. Во 2-й (контрольной) группе АД <140/90 мм рт.ст. имело место лишь у 20 (24,4%) больных (рис. 2). Следует отметить, что в 1-й группе число пациентов с зарегистрированным ЦУ АД было достоверно больше, чем во 2-й группе (p<0,01). Согласно дизайну исследования, в 1-й группе проводимая комбинированная АГТ осталась без изменений еще на 4 недели, а во 2-й пациентам, не достигшим ЦУ АД, суточная доза амлодипина была увеличена до 10 мг. В результате через 8 недель от начала лечения отмечено снижение АД до целевого уровня у 64 (82%) из 78 пациентов 1-й группы и у 63 (76,8%) из 82 больных 2-й (рис. 2).

Таким образом, комбинированная АГТ, включившая антидепрессант, обеспечила снижение АД до ЦУ половине больных уже через 4 недели, в то время как в контрольной группе 43 пациентам для достижения ЦУ АД потребовалось больше времени и увеличение дозы амлодипина до 10 мг в сутки.

Через 24 недели лечения в обеих группах пациентов, достигших ЦУ АД, отмечена положительная динамика основных показателей суточного профиля АД (табл. 1 и 2). Как следует из данных таблиц, использование в составе комбинированной АГТ как антидепрессанта, так и АК обеспечило достоверное снижение среднесуточных, дневных и ночных САД и ДАД, вариабельности АД, индекса времени САД и ДАД (ИВ САД и ИВ ДАД), а также величины и скорости утреннего подъема АД.

Сравнительный анализ динамики основных показателей СМАД показал, что в 1-й группе пациентов, получавших комбинированную АГП с использованием эсциталопрама, отмечено достоверно более выраженное по сравнению с назначением амлодипина снижение ИВ САД и ДАД днем, ИВ САД ночью, вариабельности САД и ДАД в дневное и ночное время, а также величины и скорости утреннего подъема САД и ДАД (табл. 3).

На фоне проводимой терапии в обеих группах отмечено достоверное увеличение числа больных с нормализовавшимся суточным профилем «dipper» (рис. 3). Исходно в 1-й группе профиль «dipper» определен у 14 (17,9%) больных, а через 24 недели наблюдения – у 67 (85,9%) (p<0,05). Во 2-й группе число пациентов с физиологическим снижением АД в ночные часы увеличилось с 14 (17,1%) до 54 (65,9%) человек (p<0,05). Следует отметить, что различия между группами по числу пациентов с профилем «dipper» через 24 недели наблюдения оказались достоверными (p=0,014) (рис. 3)

Важно и то, что в обеих группах имело место статистически значимое уменьшение числа пациентов с патологическим профилем «non-dipper» (рис. 4), причем на фоне применения антидепрессанта профиль «non-dipper» регистрировался достоверно реже, чем в контрольной группе (p=0,023).

Такие варианты СМАД, как «night-peaker» и «over-dipper», исходно имели место у единичных больных в обеих группах и не регистрировались через 24 недели наблюдения.

Таким образом, на фоне применения обоих вариантов комбинированной АГП достоверно улучшались основные показатели СМАД и увеличивалось количество пациентов с физиологическим профилем «dipper». Однако в группе пациентов, получавших антидепрессант, отмечался достоверно значимый антигипертензивный эффект, проявлявшийся в выраженном снижении ИВ САД и ИВ ДАД, вариабельности САД и ДАД, величины и скорости утреннего подъема АД, а также в более частой нормализации суточного профиля АД.

Тестирование пациентов 1-й группы с использованием шкалы тревоги и депрессии HADS до начала терапии выявило наличие клинически выраженной депрессии у 71 (91%) человека, субклинически выраженной депрессии – у 7 (9%). Во 2-й группе клинически выраженная депрессия наблюдалась у 72 (87,8%), субклинически выраженная депрессия у 10 (12,2%) пациентов. На фоне применения антидепрессанта в составе комбинированной АГТ у 50 (64,1%) человек признаки депрессии не регистрировались, а у 28 (35,9%) опрошенных была диагностирована субклинически выраженная депрессия. В контрольной группе не получавших антидепрессант через 24 недели у 59 (72%) больных сохранялась клинически выраженная, а у 23 (28%) – субклинически выраженная депрессия.

По шкале самооценки депрессии Цунга в начале исследования у 70 (89,7%) пациентов 1-й группы было выявлено истинное депрессивной, у 8 (10,3%) – субдепрессивное состояние, или маскированная депрессия, тогда как во 2-й группе истинное депрессивное состояние наблюдалось у 75 (91,5%) пациентов, субдепрессивное, или маскированная депрессия, – у 7 (8,5%) больных. Через 24 недели терапии в 1-й группе у 47 (60,3%) человек депрессия не определилась, у 31 (39,7%) – имела место легкая депрессия ситуативного генеза. Во 2-й группе пациентов на фоне лечения без антидепрессанта у 70 (85,4%) больных сохранялось истинное депрессивное состояние, а у 12 (14,6%) человек были диагностированы субдепрессивное состояние, или маскированная депрессия.

Таким образом, использование антидепрессанта в составе комбинированной АГТ способствовало улучшению психоэмоционального статуса и уменьшению тяжести ДР, чего не наблюдалось в контрольной группе.Обсуждение

В нашем исследовании проведена оценка эффективности двух вариантов комбинированной АГТ пациентов с НКАГ и ДР. Как показали результаты исследования, при использовании антидепрессанта обеспечено более быстрое достижение ЦУ АД: через 4 недели наблюдения число пациентов, достигших ЦУ АД, было на 28,2% достоверно больше, чем в группе больных, получавших АК амлодипин. Для достижения ЦУ АД группе пациентов, получавших «традиционную» АГТ без антидепрессанта, потребовалось в большинстве случаев больше времени и увеличение суточной дозы амлодипина до 10 мг.

Сравнительная оценка антигипертензивной эффективности двух вариантов комбинированной фармакотерапии показала преимущества использования пациентами с НКАГ и ДР комбинации, включившей антидепрессант эсциталопрам. Так, через 24 недели лечения в обеих группах пациентов отмечены достоверные позитивные изменения основных показателей СМАД. Однако при сравнительном анализе выявлено, что использование антидепрессанта обеспечило более выраженное по сравнению с контрольной группой снижение ИВ САД и ИВ ДАД в дневное и ночное время, вариабельности САД и ДАД в течение суток, а также величины и скорости утреннего подъема САД и ДАД. Кроме того, назначение психокорригирующей терапии способствовало нормализации СМАД у достоверно большего числа больных, чем в контрольной группе.

Различия в эффективности используемых комбинаций у пациентов с НКАГ и ДР можно, по-видимому, объяснить предполагаемой тесной взаимосвязью механизмов, ответственных за возникновение депрессивных расстройств и АГ [16–18]. За последние десятилетия активно исследуется значение нарушения функционирования серотониновой системы в развитии депрессии. Предполагается, что при наличии депрессии имеет место дефицит серотонина в межсинаптической щели нейронов отдельных структур головного мозга [19]. Кроме того, изменяется чувствительность постсинаптических рецепторов, в частности 5-HT1А типа, также играющих важную роль в изменении психоэмоционального состояния человека [20]. Снижение активности серотонинергической системы может способствовать возникновению гиперсимпатикотонии. Так, депрессивные расстройства достаточно часто ассоциированы с гиперактивацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которая в свою очередь усиливает серотониновую дисфункцию и способствует чрезмерной активации симпато-адреналовой системы [21, 22]. Можно предполагать, что данные механизмы вносят определенный вклад в поддержание высокого уровня АД у пациентов с АГ и ДР.

Данные литературы о возможных механизмах нормализации АД на фоне применения ингибиторов обратного захвата серотонина достаточно противоречивы [23–25]. Вместе с тем предполагается, что использование эсциталопрама может обеспечивать блокаду пресинаптических серотониновых рецепторов, увеличивать выделение и накопление серотонина в синаптической щели и как результат – способствовать нормализации функционирования серотонинергической системы [25, 26]. Кроме того, возможно, за счет этого нормализуется уровень норадреналина плазмы крови.

Достаточно высокую эффективность комбинации препаратов, включавшую АК амлодипин, в достижении ЦУ АД у пациентов с ДР, продемонстрированную в нашем исследовании, можно объяснить снижением чувствительности артериальных сосудов к вазопрессорным влияниям серотонина и норадреналина [27]. Однако, по всей видимости, влияние АК на функционирование серотонинергической системы не сопоставимо с влиянием на нее антидепрессанта, что вполне закономерно. Вероятно, именно этим может быть отчасти объяснено преимущество использования антидепрессанта по сравнению с АК в составе комбинированной АГТ больных НКАГ и ДР. Кроме того, немаловажен и тот факт, что на фоне применения эсциталопрама отмечен существенный регресс депрессивных расстройств, тогда как назначение амлодипина не обеспечивало значимого улучшения психоэмоционального статуса пациентов.

Заключение

Таким образом, определение наличия ДР является важным диагностическим подходом, позволяющим индивидуализировать лечение пациентов с НКАГ. При наличии депрессии таким больным целесообразно использование комбинированной АГТ, включающей антидепрессант, в частности эсциталопрам. Такая комбинация не только обеспечивает достижение целевых значений АД 82% пациентов, но и способствует более выраженному улучшению основных показателей СМАД, а также нормализации суточного профиля АД у большего числа больных, чем при использовании терапии без антидепрессанта.

Важно и другое: назначение антидепрессанта способствует существенному уменьшению выраженности депрессивных расстройств у пациентов с НКАГ.