Опыт лечения больных метастазами колоректального рака: иринотекан+ралтитрексед (2-я линия химиотерапии)


К.А. Воронцова, Н.В. Доброва, Ю.В. Вахабова, Г.В. Вышинская

Отделение химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва
Приведены данные по изучению эффективности и токсичности комбинации иринотекан и ралтитрексед для больных колоректальным раком с метастазами во 2-й линии химиотерапии. Контроль болезни был достигнут 79,2% больных. Медиана времени до прогрессирования составила 4,6 месяца, медиана общей выживаемости – 23,1. Токсичность 3–4-й степеней не превышала 14%. Описанный режим может служить альтернативой стандартным комбинациям во 2-й линии противоопухолевой терапии диссеминированного колоректального рака. Представлен клинический случай эффективного применения комбинации иринотекан и ралтитрексед.

Вструктуре онкологической заболеваемости колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место в мире после рака легкого и рака молочной железы. В 2012 г. зарегистрировано около 1 млн 400 тыс. новых случаев КРР и около 700 тыс. смертей от этого заболевания [1].

В России отмечается ежегодное увеличение заболеваемости КРР при относительно стабильном уровне смертности [2]. Среди лиц с впервые установленным диагнозом КРР удельный вес пациентов с IV стадией заболевания составляет 27,6% для рака ободочной кишки, 23,7% для рака прямой кишки. В различные сроки после удаления первичной опухоли метастазы выявляются почти у 50% больных [3]. Таким образом, более чем половине больных раком толстой кишки в различные сроки показано проведение системного противоопухолевого лечения по поводу диссеминированного процесса.

Появление в 1960-х гг. фторурацила (ФУ) – непрямого ингибитора тимидилат синтетазы – позволило увеличить медиану выживаемости больных диссеминированным КРР с 6 месяцев при симптоматической терапии до 11, а при длительных инфузиях препарата – до 14 месяцев [4].

Подробное изучение механизма действия ФУ и понимание роли подавления тимидилат синтетазы (ТС) в реализации противоопухолевого эффекта привели к созданию прямого ингибитора ТС – ралтитрекседа. В клетке препарат проходит стадию полиглютамизации с помощью фермента фолилполиглютаматсинтетазы (ФПГС), образованный комплекс ралтитрексед-полиглютамат подавляет активность ТС в 100 раз более эффективно, чем неглютамизированный ралтитрексед. Время внутриклеточной жизни комплексного соединения составляет более 24 часов [5]. На основании данных предклинических исследований и результатов I–II фаз определен оптимальный режим введения препарата в дозе 3 мг/м2 путем 15-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели [5, 6].

В рандомизированных исследованиях III фазы по сравнению ралтитрекседа и ФУ не было получено статистически достоверных различий в частоте объективных ответов, медианах времени до прогрессирования и общей выживаемости. Следует отметить лучшее качество жизни больных в группе ралтитрекседа. Так, клинически значимые побочные эффекты (III–IV степеней) были достоверно выше в группе ФУ/ЛВ (кальциум фолинат): стоматиты – 16 против 2% (р<0,0001), лейкопении 13 против 6% и диареи 19 против 10%. Терапия ралтитрекседом вызывала несколько большее число анемий и астений. Повышение уровня печеночных трансаминаз в группе ралтитрекседа (13%) обратимо и клинически не значимо [5, 7, 8]. Из приведенных выше данных следует, что ралтитрексед при равной лечебной эффективности с ФУ обладает более благоприятным токсическим профилем.

Представляется важным применение ралтитрекседа больными КРР, имеющими повышенный риск кардиоваскулярных осложнений. Проведенный анализ (The COMET study) показал эффективность и безопасность терапии ралтитрекседом больных, ранее получавших химиотерапию с включением ФУ, имеющих в анамнезе состоявшиеся эпизоды развития кардиологической токсичности либо повышенный риск развития кардиоваскулярных осложнений [9].

В отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей РОНЦ им Н.Н. Блохина проведены исследования по применению ралтитрекседа в комбинации с различными препаратами группы фторпиримидинов больными КРР с метастазами в 1-й линии химиотерапии. При применении режима ралтитрексед+ФУ (болюсно) объективный контроль болезни был достигнут в 58,5%. Медиана времени до прогрессирования составила 6,9 месяца. При использовании режима ралтитрексед+капецитабин частота частичного регресса (ЧР) составила 36,1%, длительной стабилизации (СТ [>6 месяцев]) – 38,9%, медиана времени до прогрессирования – 6,9 месяца. При применении режима ралтитрексед+фторафур общая частота лечебного эффекта составила 59,1% (ЧР – 36,4%, СТ>6 месяцев – 22,7%), медиана времени до прогрессирования – 8,6 месяца. При использовании комбинации ралтитрекседа с фторпиримидинами отмечена незначительная частота гематологической и гастроинтестинальной токсичности преимущественно 1–2-й степеней. Нейтропения 3-й степени не превышала 4,8%, 4-я степень встречалась менее чем в 1% случаев. Диарея 3-й степени отмечена не более чем в 5,7% случаев. Особенностью данных режимов служило возникновение у некоторых больных астении и повышение температуры в отсутствие признаков инфекций, связанных с ралтитрекседом [10–12].

На рубеже XX–XXI вв. свою нишу в лечении КРР заняли новые препараты с отличным от ингибиторов СТ механизмом действия. Важную роль сыграло появление нового препарата, иринотекана, – производного растительного алкалоида камптотецина, получаемого полусинтетическим путем. Это первый препарат, показавший более высокую, чем ФУ, активность при КРР. Иринотекан, являясь специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I, и его активный метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК в развернутом состоянии, что приводит к разрывам ДНК и препятствует ее дальнейшей репликации, в конечном итоге вызывая гибель опухолевой клетки. Иринотекан также способен ингибировать фермент антихолинэстеразу и тем самым активировать парасимпатическую иннервацию.

Дозолимитирующими побочными эффектами иринотекана служат нейтропения (III–IV степеней у 32–47% больных) и отсроченная диарея (III–IV степеней у 31–39% больных). Эти осложнения не носят кумулятивного характера и дозозависимы. Диарея в первые сутки после введения препарата как проявление холинергического синдрома легко купируется подкожным введением атропина [13]. К настоящему времени проведены многочисленные исследования, доказавшие эффективность иринотекана во 2-й линии терапии диссеминированного КРР как в монорежиме, так и в различных комбинациях [14–18].

Комбинация иринотекана и ралтитрекседа изучалась в исследовании I–II фаз на больных, не получавших ранее лечения по поводу диссеминированного КРР. Пациентам назначали различные дозы иринотекана (180, 200 или 250 мг/м2) в виде 30-минутной инфузии и стандартную дозу ралтитрекседа 2 мг/м2 в виде 15-минутной инфузии каждые 2 недели. Оценка терапевтического эффекта проводилась каждый цикл (5 введений) из максимально запланированных двух циклов. В исследование были включены 11 больных, проведено 68 введений химиопрепаратов, 8 больным полностью проведен 1 цикл, 3 больным – 2. Только у 1 пациента, получавшего иринотекан в дозе 180 мг/м2, зафиксирован случай дозолимитирующей токсичности в виде повышения уровня печеночных трансаминаз. Эффект был оценен в отношении 6 больных: полный эффект достигнут 1 пациентом, ЧР – 2, СТ – 2 больными, прогрессирование на фоне лечения зафиксировано у 1 больного [19].

Эффективность и переносимость режима иринотекан+ралтитрексед в 1-й линии химиотерапии больных КРР с метастазами были изучены в исследовании II фазы S. Chiara и соавт.

В исследовании участвовали 48 пациентов. Первым 16 больным внутривенно ввели иринотекан в дозе 350 мг/м2, день 1-й, ралтитрексед в дозе 3 мг/м2, день 2-й, каждые 3 недели. После предварительной оценки токсичности данного режима побочные эффекты 3–4-й степеней были зафиксированы у 38% пациентов, в связи с чем в дальнейшем у 38 пациентов дозы обоих препаратов были редуцированы на 15% (иринотекан 300 мг/м2, ралтитрексед 2,6 мг/м2). Всего было проведено 290 циклов химиотерапии. Общий ответ составил 27%, из них полный эффект зарегистрирован у 3 больных, ЧР – у 10 пациентов. Медиана времени до прогрессирования составила 5 месяцев, медиана общей выживаемости – 14 месяцев. У первых 16 больных среди основных побочных эффектов зафиксированы диарея 3–4-й (25%) степеней и нейтропения 3–4-й (13%) степеней. В отношении последующих 32 пациентов диарея 3–4-й степеней составила 34%, нейтропения 3–4-й степеней – 6%. Таким образом, в данном исследовании комбинация иринотекан+ралтитрексед показала свою эффективность, но в связи с выявленной токсичностью требует корректировки режима [20].

Данные литературы и собственный опыт применения режимов химиотерапии на основе ралтитрекседа вызвали наш интерес к изучению комбинации иринотекан+ралтитрексед во 2-й линии химиотерапии больных КРР с метастазами.

Материал и методы

Цель исследования – изучить эффективность и побочные эффекты комбинации иринотекан+ралтитрексед во 2-й линии химиотерапии метастатического КРР.

Режим химиотерапии: иринотекан 125 мг/м2 вводился в виде 90-минутной инфузии в 1-й и 8-й дни, ралтитрексед 2,6 мг/м2 – в виде 15-минутной инфузии после иринотекана в 1-й день. Цикл лечения составил 3 недели.

В исследование были включены 24 больных метастатическим КРР. Первичная опухоль была удалена у всех больных. Все больные имели морфологическую (гистологическую) верификацию диагноза. Средний возраст – 57,6 года.

Адъювантная химиотерапия проведена в 20,8% случаев. Всем больным была проведена химиотерапия 1-й линии по поводу диссеминированной болезни; 21 (87,5%) больной получил оксалиплатинсодержащие режимы, 3 (12,5%) больных – химиотерапию на основе фторпиримидинов. Медиана времени до прогрессирования в 1-й линии химиотерапии составила 8,3 месяца. У 6 (25%) больных была достигнута ЧР, длительная СТ более 6 месяцев – у 10 (41,7%) больных.

К моменту назначения комбинации иринотекан+ралтитрексед 17 пациентов имели метастазы в печень±другие органы. Из них 4 страдали билобарным поражением с числом метастазов более 5. Размеры метастазов более 4 см отмечены у 8 (33,3%) больных, при этом у 2 пациентов размеры метастазов в печени достигали 11 см. У 13 пациентов диагностированы метастазы в легкие±другие органы. Число зон поражения ≥2 отмечено у 14 больных. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Больные не имели противопоказаний к назначению цитостатической химиотерапии в соответствии с современными рекомендациями. Результаты лечения оценивали по RECIST-(response evaluation criteria in solid tumour)-критериям. Оценка токсичности проводимого лечения осуществлена в соответствии со стандартной шкалой токсичности CTCAE (Common, Terminology Criteria for Adverse Events) v.4.0.

Результаты

Всего было проведено 138 курсов химиотерапии.

Лечебный эффект оценен в отношении 24 больных: ЧР достигнута 4 больными, что составило 16,7%, СТ болезни более 4 месяцев зарегистрирована у 15 (62,5%) больных. Таким образом, контроль болезни достигнут 19 (79,2%) больными.

Медиана времени до прогрессирования составила 4,6 месяца, медиана общей выживаемости – 23,1.

Уровень раково-эмбрионального антигена (РЭА) определен для всех больных до начала лечения и в случае его исходного повышения свыше 5 нг/мл – каждые 2 курса. Повышенный исходный уровень РЭА зарегистрирован у 20 (83%) больных и составил в среднем 200 нг/мл. Значительное снижение РЭА на 50% и более было достигнуто 11 из 20 больных. Снижение маркера чаще сопровождало ЧР метастазов, что отмечено у 3 из 4 больных. При СТ болезни снижение РЭА более 50% отмечено в 8 из 9 случаев (табл. 2).

Побочные эффекты были изучены в период проведения 138 курсов 24 больным (табл. 3, 4).

При проведении химиотерапии наблюдалась токсичность, характерная для иринотекана и ралтитрекседа. Побочные эффекты 3–4-й степеней отмечены в 13,9% случаев в виде повышения уровня печеночных трансаминаз, нейтропении, диареи, астении.

Коррекция режима детально представлена в табл. 5.

Одновременная редукция дозы иринотекана на 20–30% и ралтитрекседа на 50% была проведена 5 больным.

В связи с токсичностью отмена введения иринотекана на 8-й день химио-терапии была выполнена 8 больным на 9 курсах. Зарегистрирована отсрочка начала 14 курсов химиотерапии на 7–14-й дней для 9 больных. Одновременное снижение дозы препаратов и отсрочка начала следующего курса зарегистрированы в отношении 6 больных на 6 курсах. Астения III степени длительностью 4 дня отмечена дважды у 1 больного и не потребовала коррекции проводимой терапии.

Среди других побочных эффектов, не потребовавших коррекции проводимого лечения, отмечены анемия 1–2-й степеней, гипербилирубинемия 1-й степени, тошнота 1–2-й степеней, рвота 1–2-й степеней, повышение температуры тела 1-й степени без признаков инфекции сразу после введения ралтитрекседа.

Клинический случай

Больному П. 69 лет в июне 2007 г. в плане комбинированного лечения рака прямой кишки T3N2М0 (III ст.) проведена предоперационная химиолучевая терапия РОД 5 Гр (СОД 25 Гр) на фоне приема капецитабина 2500 мг/сут, 1–5-й дни, и двукратное введение метронидазола внутриректально в качестве радиомодификатора по 18 Гр. 26.07.2007 выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Гистологическое заключение: умеренно дифференцированная аденокарцинома. В 6 лимфоузлах из 9 прилежащей клетчатки – метастазы аденокарциномы.

В декабре 2009 г. выявлены множественные метастазы в легких. По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки: в S8/S9 нижней доли левого легкого очаги 2,4 и 2,7 см, в нижней доле правого легкого субплеврально – 1,6 см.

С 17.02.2010 по 26.03.2010 проведено 2 курса химиотерапии оксалиплатин+фторафур+кальциум фолинат. Отмечено прогрессирование болезни, увеличение метастазов в нижней доле левого легкого до 2,9 и 3,2 см, в нижней доле правого легкого субплеврально – до 2,1 см.

С 14.04.2010 по 26.01.2011 проведено 8 курсов химиотерапии: внутривенно иринотекан (125 мг/м2) – 200 мг 90 минут, дни 1-й, 8-й,+ралтитрексед (2,6 мг/м2) – 4 мг 15 минут, день 1-й. Цикл – 3 недели.

После 4 курсов химиотерапии отмечена стабилизация болезни. Побочные эффекты – повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) 1-й степени, тромбоцитопения 1-й степени, гипербилирубинемия 1-й степени, нейтропения 3-й степени, в связи с чем начало 4-го курса было отложено на 9 дней.

После 6 курсов, по данным КТ органов грудной клетки, зафиксирована ЧР: очаги в нижней доле левого легкого – 2,6 и 2,3 см, в нижней доле справа субплеврально – 2,1 см. Побочные эффекты – гипербилирубинемия 1-й степени, нейтропения 1-й степени, повышение уровня печеночных трансаминаз 3-й степени на 5-м курсе, в связи с чем отменен 8-й день химиотерапии иринотеканом.

При контрольном обследовании после 8 курсов отмечается дальнейшая положительная динамика: в легких очаги в S8/S9 нижней доли слева 2,6 и 1,8 см, в нижней доле справа субплеврально не определяются. Побочные эффекты – повышение уровня АСТ 1-й степени.

08.04.11 пациенту выполнена нижняя лобэктомия слева и 28.04.11 – торакоскопическая клиновидная резекция нижней доли правого легкого. При гистологическом исследовании: метастазы аденокарциномы с признаками лечебного патоморфоза 1-й степени.

При регулярном динамическом наблюдении без проявлений болезни в течение 13 месяцев.

В мае 2012 г. при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки выявлены множественные метастазы в легких размером до 1 см.

Таким образом, после неэффективного лечения оксалиплатином и фторафуром у больного с множественными метастазами рака прямой кишки в легких на фоне 2-й линии химиотерапии иринотекан+ралтитрексед достигнут частичный эффект, позволивший выполнить хирургическое лечение по удалению остаточных очагов в легких. При этом время до прогрессирования составило 25,4 месяца.

Заключение

Проведенное исследование показало высокую эффективность изученной комбинации ирино-текан+ралтитрексед во 2-й линии химиотерапии больных КРР с метастазами. Контроль болезни составил 79,2%, медиана времени до прогрессирования – 4,6, медиана общей выживаемости – 23,1 месяца. Токсичность 3–4-й степеней не превышала 14%.


Литература


  1. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., et al. (2013). GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.
  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). М., 2015. 250 с.
  3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. М., 2014. 235 с.
  4. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer. JCO. 1998;16:1301–308.
  5. Cunningham D., Zalcberg J., Smith I., et al. & the «Tomudex» International Study Group. «Tomudex» (ZD1694): A novel thymidylate synthase inhibitor with clinical antitumour activity in a range of solid tumours. Ann. Oncol. 1996;7:179–82.
  6. Zalcberg J., Ibrahaim J., Johnston P., et al. ECOG phase II study of tomudex in advanced colorectal cancer. Proc. ASCO. 1997:Abstr.:951.
  7. Cocconi G., Cunningham D., Van Cutsem E., et al. Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Cancer Study Group. JCO. 1998;2943–52.
  8. Cunningham D. Mature results from three large controlled studies with raltitrexed («Tomudex»). Br. J. Cancer. 1998;77(Suppl. 2):15–21.
  9. Desrame J., Dourthe L.M., Debourdeau P., Mille D., Albrand H. Raltitrexed in the management of metastatic colorectal cancer: The COMET study. J. Clin. Oncol. 2015;(Suppl. 3):Abstr. 677.
  10. Вахабова Ю.В., Доброва Н.В., Личиницер М.Р. Комбинация Томудекса (ралтитрексед) и Фторафура (тегафур) – новый эффективный режим химиотерапии при метастазах колоректального рака. Онкология. Национальное руководство, 2008. С. 705–10.
  11. Доброва Н.В., Вахабова Ю.В., Личиницер М.Р. Химиотерапия 1-й линии при метастазах колоректального рака: Томудекс и Фторафур. Медицинский вестник. 2008;35(462).
  12. Вахабова Ю.В. Томудекс (ралтитрексед) в составе лекарственных комбинаций при метастазах колоректального рака. Эффективность и анализ побочных эффектов. Дисс. канд. мед. наук. М., 2009.
  13. Van Cutsem E., Douillard J.Y., Köhne C.H. Toxicity of irinotecan in patients with colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2001;345(18):1351–52.
  14. Cunningham D., Glimelius B. A phase III study of irinotecan (CPT-11) versus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer who have failed 5-fluorouracil therapy. V301 Study Group. Semin Oncol. 1999;26(1 Suppl. 5);6–12.
  15. Rothenberg M.L., Cox J.V., DeVore R.F., Hainsworth J.D., Pazdur R., Rivkin S.E., Macdonald J.S., Geyer C.E. Jr, Sandbach J., Wolf D.L., Mohrland J.S., Elfring G.L., Miller L.L., Von Hoff D.D. A multicenter, phase II trial of weekly irinotecan (CPT-11) in patients with previously treated colorectal carcinoma. Cancer. 1999;85(4):786–95.
  16. Rougier P., Van Cutsem E., Bajetta E., Niederle N., Possinger K., Labianca R., Navarro M., Morant R., Bleiberg H., Wils J., Awad L., Herait P., Jacques C. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet. 1998;31;352(9138):1407–12.
  17. Tournigand C., Andre T., Achille E., Lledo G., Flesh M., Mery-Mignard D., Quinaux E., Couteau C., Buyse M., Ganem G., Landi B., Colin P., Louvet C., de Gramont A. FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. J. Clin. Oncol. 2004;22(2):229–37.
  18. Pitot H.C., Rowland K.M., Sargent D.J., et al. N9841: A randomized phase III equivalence trial of irinotecan (CPT-11) versus oxaliplatin/5-fluorouracil (5FU)/leucovorin (FOLFOX4) in patients (pts) with advanced colorectal cancer (CRC) previously treated with 5FU. J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts) June 2005;23(Suppl. 16)3506.
  19. Losa F., Manzano H., Vicente P., et al. Irinotecan (CPT-11) in combination with raltitrexed (TX) in patients with previously untreated, advanced colorectal cancer (ACC) patients. Preliminary results of a phase I/II trial. J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts) 2004;22(Suppl. 14):3675.
  20. Chiara S., Nobile M.T., Tomasello L., Acquati M., Taveggia P., Murolo C., Percivale P., Rosso R. Phase II Trial of Irinotecan and Raltitrexed in Chemotherapy-naive Advanced Colorectal Cancer. Anticancer Research. 2005;25:1391–96.


Об авторах / Для корреспонденции


К.А. Воронцова – врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГНБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва; тел. 8 (499) 324-10-85
Н.В. Доброва – к.м.н., с.н.с. отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГНБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва
Ю.В. Вахабова – к.м.н., врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГНБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва
Г.В. Вышинская – д.м.н., в.н.с. отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГНБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва


Похожие статьи


Бионика Медиа