Роль макролидов в лечении патологии ЛОР-органов


О.Р. Бакумова, Е.Г. Шахова

Кафедра оториноларингологии Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоград
Современные макролидные антибиотики прочно завоевали свое место в лечении воспалительных заболеваний респираторного тракта благодаря высокой антибактериальной активности в отношении грамположительных кокков, возбудителей коклюша, дифтерии, моракселл, легионелл, кампилобактеров, листерий, спирохет, хламидий, микоплазм, уреаплазм, анаэробов и некоторых простейших. Сочетание дополнительных эффектов, не ассоциированных с антимикробным влиянием, открывает перспективы в применении макролидов. В настоящем обзоре более подробно представлены характеристики рокситромицина, который успешно применяется в клинике благодаря оптимальным параметрам фармакокинетики и хорошей переносимости. На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке представлено лишь несколько генерических препаратов рокситромицина, в связи с этим определенный интерес вызывает появление препарата Эспарокси компании «Esparma».

Макролидные антибиотики используются в практической медицине более 60 лет и до сих пор остаются наиболее безопасными антимикробными препаратами. Их применение при лечении воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей обусловлено высокой активностью и в отношении т.н. атипичных возбудителей [1]. Увеличение интереса к макролидным антибиотикам связано с появлением на фармацевтическом рынке полусинтетических 14- и 15-членных препаратов этой группы [2].

Важно понимать, что нет существенных различий в антимикробной активности между эритромицином и современными макролидами. Главными их преимуществами являются особенности фармакокинетики, значительно лучшая переносимость и безопасность для больного [3]. Такие фармакокинетические показатели макролидов, как пик сывороточной концентрации препарата, время его достижения, площадь под кривой изменения концентрации вещества в сыворотке крови, зависят от химической структуры препаратов [4].

Наибольшие показатели абсорбции наблюдаются у рокситромицина. При приеме 150 мг препарата его максимальная концентрация в сыворотке крови составляет от 5,4 до 7,9 мг/л, что превышает максимальную концентрацию эритромицина (1,9–3,8 мг/л) после приема 500 мг в виде микрокапсулированной формы. По сравнению с кларитромицином и азитромицином прием 300 мг рокситромицина обеспечивал концентрацию в крови 11 мг/л, что выше концентрации кларитромицина (2,3 мг/л) после приема 500 мг и такой же дозы азитромицина (пиковая сывороточная концентрация – 0,4 мг/л). При этом прием 150 мг рокситромицина обеспечивает в 4 раза более высокую концентрацию в сыворотке крови, чем 1000 мг джозамицна [5].

Указанные значительные различия в абсорбции макролидов могут наблюдаться из-за различной степени ионизации молекулы в кислой среде желудка и «дистализации» всасывания в тонкой кишке. При этом прием пищи (стандартный завтрак) способен снижать всасываемость эритромицина, рокситромицина и спирамицина, не изменяет абсорбцию кларитромицина и ускоряет – азитромицина [6].

Одним из индивидуальных показателей фармакокинетики макролидов является наличие второго пика концентрации в плазме крови. Последний отмечается после накопления препарата в желчи с последующим быстрым или более медленным высвобождением. Временной период между первым и вторым пиками составляет не более 3 часов.

После попадания в плазму крови макролиды на 90 % связываются с альбуминами, липопротеидами и в большей степени с α1-кислым гликопротеином. Метаболизм макролидов происходит в печени; кроме метаболита кларитромицина – 14-гидроксикларитромицина, который является фармакологически активным метаболитом, метаболиты других макролидов неактивны.

Выведение макролидных антибиотиков происходит с желчью и не более 10 % с мочой. Период полувыведения рокситромицина у пациентов со сниженной клубочковой фильтрацией увеличивается в 1,8 раза [6].

Биодоступность препаратов в большей степени объясняет клиническую эффективность макролидов, но при этом необходимо учитывать несколько особенностей. Во-первых, макролиды быстро и активно захватываются клетками и тканевыми структурами, максимально – при парентеральном пути введения. Накопление в больших концентрациях внутри клеток обеспечивает бактерицидный эффект в отношении внутриклеточных возбудителей. Депонируясь в макрофагах и нейтрофилах, антибиотики поступают в очаг воспаления, а также повышают фагоцитарную активность [7].

Во-вторых, для этой группы антибиотиков характерен «индивидуальный» пик концентрации в плазме. Это привело к пониманию наличия т.н. парадокса макролидов, который состоит в наличии различий между эффективностью препаратов in vivo и in vitro.

Антибактериальная активность рокситромицина

Известно, что рокситромицин реализует свое антибактериальное действие путем связывания с 50S-субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка. При этом установлено, что его специфичность к участку связывания меньше, чем у эритромицина [4]. Однако этот «проигрыш» компенсируется лучшими фармакокинетическими параметрами препарата.

Современные макролидные антибиотики прочно завоевали место в лечении воспалительных заболеваний респираторного тракта благодаря высокой антибактериальной активности в отношении грамположительных кокков, возбудителей коклюша, дифтерии, моракселл, легионелл, кампилобактеров, листерий, спирохет, хламидий, микоплазм, уреаплазм, анаэробов и некоторых простейших.

Спектр антибактериальной активности рокситромицина принципиально не отличается от эритромицина. Рокситромицин оказывает различную активность в отношении метициллинчувствительных штаммов Staphylococcus aureus, уступая в этом эритромицину, не действует на MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), Streptococcus haemolyticus, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus hominis. На пневмококк рокситромицин действует эффективнее эритромицина [7].

Рокситромицин активен в отношении Listeria monocytogenes и Corynebacterium diphtheriae, высокоактивен в отношении Moraxella catarrhalis. Одним из основных преимуществ рокситромицина является высокая активность в отношении Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Рокситромицин практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.

Важным дополнительным свойством макролидов является постантибиотический эффект в отношении основных возбудителей инфекций дыхательных путей (S. aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae). Длительность постантибиотического эффекта рокситромицина сопоставима с эритромицином. Показано, в частности, что в условиях влияния субингибирующих концентраций рокситромицина in vitro тормозится выработка коагулазы, лецитиназы, дезоксирибонуклеазы и гемолизинов золотистым стафилококком [8].

Неантибактериальные эффекты макролидов

Неантибактериальные эффекты макролидов связаны с противовоспалительным и иммунотропным влиянием. Данные эффекты отмечены только у 14- и 15-членных макролидов (см. таблицу).

Рокситромицин, так же как и другие макролиды, способен изменять функции нейтрофилов. Показано, что он усиливает фагоцитоз и киллинг золотистого стафилококка, ингибирует окислительный «стресс» [10].

Противовоспалительный эффект макролидов обусловлен подавлением активности нейтрофилов, которое осуществляется благодаря супрессии факторов транскрипции нуклеарного фактора kappa В (NF-kB) и активирующего протеина-1, а также последующим снижением синтеза цитокина ИЛ-8, который и запускает активность нейтрофилов [10, 11]. Противовоспалительное действие рокситромицина также связано с антиоксидантными свойствами и способностью ингибировать выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-3, -4, ФНО-α) [9]. По выраженности противовоспалительного эффекта он превосходит кларитромицин и азитромицин [12].

Реализацию этих эффектов рокситромицина в клинике можно наблюдать при бронхиальной астме, протекающей без клинических симптомов сопутствующей бактериальной инфекции. Отмечен лучший контроль бронхиальной астмы, при этом попытка заменить его другим макролидом (тролеандомицином) оказалась неудачной [13].

В исследовании U. Hatipoglu (2004) показано, что рокситромицин снижает чувствительность бронхов к бронхоспастическому действию метахолина [13].

Главным механизмом развития резистентности бактерий к 14-членным макролидам является модификация мишени связывания антибиотика на уровне рибосомы. Поэтому микроорганизмы, выработавшие резистентность к эритромицину, устойчивы и к рокситромицину [14–16].

Безопасность макролидов

Макролиды остаются одной из самых безопасных групп антибиотиков. К наиболее частым побочным эффектам относятся симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, тяжесть в эпигастральной области), которые, как правило, выражены умеренно и быстро проходят при приеме лекарств после еды [17]. Прокинетическим эффектом обладают 14-членные макролиды, в наибольшей степени – эритромицин. Он рассматривается как агонист рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики – мотилину [18]. Клинически прокинетический эффект может проявляться побочными эффектами в виде болей в животе, тошноты, рвоты, диареи. Даже при длительном применении макролидов редки случаи развития дисбактериозов желудочно-кишечного тракта, отсутствуют подавление гемопоэтических реакций, кардиотоксичность и гепатотоксичность [19–21].

Низкая токсичность макролидов позволяет использовать их при беременности, в период лактации, а также в педиатрической практике для лечения детей, в т.ч. новорожденных [22].

За последнее время все больше внимания уделяется группе препаратов, относящихся к макролидам, с учетом перспективы их использования в оториноларингологии. Макролиды обладают рядом свойств, довольно привлекательных для лечения ЛОР-патологии. Это широкая антибактериальная активность по отношению к респираторным патогенам и атипичным возбудителям. Быстро и интенсивно накапливаясь в организме, они легко проникают через слизистую оболочку дыхательных путей и уха. Отдельным достоинством этих препаратов служит хорошая концентрация в воспаленных тканях, экссудате барабанной полости и, что особенно важно, – в лимфоидной ткани. Весьма существенно, что в большинстве случаев у штаммов стафилококка, устойчивых к пенициллину, аминогликозидам и тетрациклину, чувствительность к макролидам сохраняется.

Среди заболеваний верхних дыхательных путей значительную долю составляют воспалительные заболевания ЛОР-органов – синуситы, тонзиллиты, отиты. Неуклонный рост их числа ставит проблемы антибиотикотерапии инфекционной патологии ЛОР-органов на одно из главных мест в системе медикаментозного лечения. Так, риносинусит (РС) – это одно из наиболее распространенных заболеваний в США. По результатам проведенного национального обследования здоровья было установлено, что 14 % человек в популяции болеют РС и число больных продолжает неуклонно расти [23]. Эти данные основаны на обращаемости пациентов, поэтому они не отражают истинной заболевае-мости.

РС означает воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух. РС – часто встречающееся заболевание верхних дыхательных путей, оказывающее значительное влияние на качество жизни населения, расходы на здравоохранение и экономический ущерб от невыхода на работу и снижения производительности труда. Ежегодно в США тратится около 6 млрд долл. на лечение РС [24].

Результаты недавно проведенных в Канаде исследований показали, что качество жизни пациентов с хроническим риносинуситом (ХРС) сопоставимо с таковым жизни пациентов, страдающих артритом, бронхиальной астмой, воспалительными заболеваниями кишечника и онкологическими заболеваниями [25]. В 2006 г. в Канаде было выписано 2,89 млн рецептов на антибактериальные препараты, из них приблизительно 2/3 – для лечения острого РС и 1/3 – для лечения ХРС [4].

Острым считается РС продолжительностью до 4 недель. Рецидивирующий острый синусит характеризуется развитием от 4 и более эпизодов в год продолжительностью не мене 7 дней.

В этиологии острого РС преобладает вирусная инфекция, которая в 0,5–2,0 % случаев осложняется бактериальной [26]. При лечении вирусных РС проводится симптоматическая терапия с использованием противовоспалительных средств, деконгестантов. Среди возбудителей острого бактериального РС наиболее значимыми остаются S. pneumoniae (41 %) и H influenzae (35 %). Эти возбудители наиболее часто выделяются в чистой культуре, но изредка встречаются вместе или в комбинации с другими микроорганизмами. М. catarrhalis редко высеваются у взрослых людей, но у детей на его долю приходится около 25 %. Другими микроорганизмами, вызывающими развитие РС, являются S. pyogenes, S. aureus, грамотрицательные бактерии, анаэробы [26–28].

Клинические проявления острого РС: заложенность носа, выделения из носа, дискомфорт, боль в проекции пазухи, гипосмия. Провести дифференциальную диагностику вирусного и бактериального РС достаточно сложно, но существует ряд предикторов, которые позволяют с большей вероятностью определять бактериальную природу заболевания. В диагностике острого бактериального РС значительную роль играет эндоскопическое исследование полости носа и проведение бактериологического исследования аспирата из верхнечелюстной пазухи. Часто антибактериальная терапия назначается эмпирически с учетом наиболее вероятного возбудителя, данных о резистентности возбудителя и с учетом коморбидного фона пациента [29].

Для лечения острого бактериального РС традиционно препаратами выбора считаются β-лактамные антибиотики. Амоксициллин – наиболее популярный антибиотик, но в США 20–30 % случаев H. Influenzae и M. catarrhalis устойчивы к амоксициллину из-за выработки β-лактамаз. При неэффективности амоксициллина широкое применение получил Амоксиклав (амоксициллин/клавулановая кислота). Единственным недостатком препарата служит развитие гастроинтестинальных побочных эффектов, что вынуждает пациентов прекращать лечение. В качестве альтернативных антибиотиков рекомендуют цефалоспорины II–III поколений. За последнее время возросло количество инфекций, обусловленных пенициллинрезистентными штаммами S. pneumoniae.

В случае непереносимости препаратов пенициллинового и цефалоспоринового рядов для лечения используют макролиды. Как и другие новые макролиды, рокситромицин заслуживает особого внимания в лечении инфекций респираторного тракта.

В открытом рандомизированном исследовании 60 пациентов с острым или острым рецидивирующим синуситом бактериологический и клинический эффекты рокситромицина (150 мг два раза в сутки) сравнивали с действием Амоксиклава (625 мг три раза в сутки). Клиническая эффективность рокситромицина отмечалась в 93,1 %, Амоксиклава – в 88,8 %.

Переносимость рокситромицина была лучше, чем Амоксиклава. В группе пациентов, принимавших рокситромицин, было всего 3,4 % гастроинтестинальных побочных эффектов, в группе пациентов, принимавших Амоксиклав, – 25,9 % [30].

ХРС диагностируют, когда специфические синоназальные симптомы сохраняются более 12 недель без полного разрешения всех патологических симптомов и подтверждаются результатами эндоскопических исследований полости носа, радиографических исследований полости носа и околоносовых пазух.

Если ОРС практически не вызывает особых проблем в плане диагностики и лечения, то ХРС расценивают сегодня как серьезную медико-социальную проблему [32]. На основании клинических симптомов ХРС делят на два типа: ХРС с назальным полипозом (ХРС + НП) и ХРС без полипоза (ХРС – НП). Отдельную группу составляет фенотипический вариант НП при муковисцидозе [32, 33]. Особенно тяжелым течением отличается вариант ХРС + НП, сочетающийся с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, чаще всего ассоциированный с тяжелой формой бронхиальной астмы (аспириновая триада). Лечение больных ХРС представляет большую проблему.

В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при лечении пациентов с ХРС без назальных полипов использовали рокситромицин 150 мг один раз в сутки на протяжении трех месяцев. В результате проведенного исследования были получены следующие результаты: статистически значимое улучшение проведенного теста-20 (SINO-NASAL OUTCOME TEST – SNOT-20 scor), улучшение носового дыхания, подтвержденного риноманометрией, улучшение риноскопической картины, уменьшение времени сахаринового теста и снижение уровня ИЛ-8 в промывных водах (p < 0,05) [33–35]. К настоящему времени накоплен большой позитивный опыт лечения пациентов долгосрочными курсами (более 12 недель) макролидов. Этот компонент внесен в стандартный алгоритм комплексной терапии согласительного европейского документа EP3OS (European Pposition Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps) [35, 36]. Большинство исследователей отмечают, что длительная терапия макролидами показана пациентам без атопии, с преимущественным нейтрофильным воспалением независимо от наличия полипов. Эффект макролидов обусловлен не только антибактериальным воздействием на возбудителей очага инфекции, но и влиянием на модуляцию гипериммунного ответа и противовоспалительной активностью. Ключевой точкой приложения такого действия является снижение системной и локальной продукции ИЛ-8 и -5, которые и запускают активность гранулоцитов в слизистой оболочке верхних дыхательных путей.

Несмотря на длительное использование антибиотика, что в определенной мере противоречит правилам рациональной антибиотикотерапии, назначение макролидов в курсе комплексной терапии на срок более 3 месяцев доказано и целесообразно. Макролиды эффективны при лечении ХРС, особенно у пациентов с низким уровнем иммуноглобулина E [35, 36].

А.И. Ерохин и М.С. Гостев (2013) сообщили о хорошей клинической эффективности и безопасности рокситромицина при использовании больными одонтогенным гайморитом в однократной суточной дозе 300 мг. Несомненное преимущество рокситромицина – его однократный прием в сутки, что повышает приверженность пациентов лечению и увеличивает практическую эффективность препарата [37, 38].

Рокситромицин удовлетворяет критериям эффективности, безопасности, удобства применения и фармакоэкономическим параметрам, предъявляемым к антибактериальным препаратам, что делает его востребованным в лечении острой и хронической воспалительной ЛОР-патологии.


Литература



  1. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И., Иванчик Н.В. КМАХ 2010; 12(4):329–41.

  2. Bryskier A., Butzler J.-P. Macrolides. In: Antibiotic and Chemotherapy. Finch R.G., et al. eds. Churchill Livingstone, 2003. P. 310–25.

  3. Bertrand A., Caubarrere I., Chapman A., et al: Multicentre comparative study of the efficacy and safety of roxithromycin and erythromycin ethyl succinate in the treatment of lower respiratory tract infections. Br. J. Clin. Pract. 1988;42:98–9.

  4. Dubreuil L. In-vitro comparison of roxithromycin and erythromycin against 900 anaerobic bacterial strains. J. Antimicrob. Chemother. 1987;20:13–9.

  5. McLean A., Sutton J.A., Salmon J., et al: Roxithromycin: pharmacokinetic and metabolism study in humans. Br. J. Clin. Pract. 1988;42:52–3.

  6. Young R.A., Gonzalez J.P., Sorkin E.M. Roxithromycin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs. 1989;37:8–41.

  7. Hara K., Suyama N., Yamaguchi K., et al: Activity of macrolides against organisms responsible for respiratory infection with emphasis on mycoplasma and Legionella. J. Antimicrob. Chemother. 1987;20:75–80.

  8. Harvey R.J., Wallwork B.D., Lund V.J. Anti-infl ammatory eff ects of macrolides: applications in chronic rhinosinusitis. Immunol. Allergy. Clin. North. Am. 2009;29:4:689–703.

  9. Kanoh S., Rubin B.K. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. Clin. Microbiol. Rev. 2010;23:3:590–615.

  10. Yamada T., Fujieda S., Mori S., et al. Macrolide treatment decreased the size of nasal polyps and IL-8 levels in nasal lavage. Am. J. Rhinol. 2000;14:3:143–48.

  11. Zhang M., Li Y., Wang Z., et al. Effect of clarithromycin on the expressions of cyclooxygenase-2 and nuclear factor-kappa В in nasal polyps in vitro. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2009;23:17:769–72.

  12. Snyman J.R., Schoeman H.S., Grobusch M.P., et al. Generic versus non-generic formulation of extended-release clarithromycin in patients with community-acquired respiratory tract infections: a prospective, randomized, comparative, investigator-blind, multicentre study. Clin. Drug. Invest. 2009;29:265–74.

  13. Hatipoglu U., Rubinstein I. Low-dose, long-term macrolide therapy in asthma: An overview. Clin. Mol. Allergy. 2004;2:1–4.

  14. Felmingham D. Evolving resistance patterns in community-acquired respiratory tract pathogens: first results from the PROTECT global surveillance study. J. Infect. Dis. 2002 44 (Suppl. A):3–10.

  15. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I. Клин. микробиол. антимикроб химиотер. 2005;7(2):154–66.

  16. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2006;8(1):33–47.

  17. Peeters T.L., Matthys G., Depootere I., et al. Erythromycin is a motilin receptor agonist. Am. J. Physiol. 1989;257:470–74.

  18. Caron E., Bouaniche M., Delatour E., et al. Effects of two oral erythromycin ethylsuccinate formulations on the motility of the small intestine in human beings. Antimicrob. Agents. Chemother. 1996;40:1796–800.

  19. Kuntz J.L., Chrischilles E.A., Pendergast J.E., et al. Incidence of and risk factors for community-associated Clostridium difficile infection: a nested case-control study. BMC. Infect. Dis. 2011;11:194.

  20. Guo D., Cai Y., Chai D., et al. The cardiotoxicity of macrolides: a systematic review. Pharmazie. 2010;65(9):631–40.

  21. Белоусов Ю.Б. Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь? РМЖ. 2011;19(18):3–7.

  22. Fang A.F., Palmer J.N., Chiu A.G., et al. Pharmacokinetics of azithromycin in plasma and sinus mucosal tissue following administration of extendedrelease or immediate-release formulations in adult patients with chronic rhinosinusitis. Int. J. Antimicrob. Agents. 2009;34(1):67–71.

  23. Pleis J.R., Lucas J.W., Ward B.W. Summary health statistics for US adults: National Health Interview Survey 2008. Vital Health Stat. 2009; 10:1–57.

  24. Anand V.K. Epidemiology and economic impact of rhinosinusitis. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2004;193(Suppl.):3–5.

  25. Macdonald K.I., McNally J.D., Massoud E. The health and resource utilization of Canadians with chronic rhinosinusitis. Laryngoscope. 2009:119:184–89.

  26. Sande M.A., Gwaltney J.M. Acute community-acquired bacterial sinusitis: continuing challenges and current management. Clin. Infect. Dis. 2004;39(Suppl. 3):S151–58.

  27. Sokol W. Epidemiology of sinusitis in the primary care setting: results from the 1999 respiratory surveillance program. Am. J. Med. 2001;111(Suppl. 9A):19S–24S.

  28. Wald E.R. Microbiology of acute and chronic sinusitis in children. J. Allergy. Clin. Immunol. 1992;90:452–56.

  29. Novembre E., Mori F., Pucci N., et al. Systemic treatment of rhinosinusitis in children. Pediatr. Allergy. Immunol. 2007;18(Suppl. 18):56–61.

  30. Chatzimanolis E., Marsan N., Lefatzis D., Pavlopoulos A. Comparison of roxithromycin with co-amoxiclav in patients with sinusitis. J. of Antimicrobial. Chemotherapy. 1998;41(3):81–4.

  31. Aukema A.A., Fokkens W.J. Chronic rhinosinusitis: management for optimal outcomes. Treat. Resp. Med. 2004;3(2):97–105.

  32. Cain R., Lal D. Update on the management of chronic rhinosinusitis. Infection. and Drag. Resistance. 2013:6(Suppl.):1–14.

  33. Wallwork B.,Coman W., Mackay-Sim A., et al. A doubl-blind, randomized, placebo-controlled trial of macrolide in the treatment of chronic rhinosinusitis. Laryngoscop. 2006;116:189–93.

  34. Cervin A., Wallwork B. Macrolide therapy of chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2007;45:259–67.

  35. Мокроносова М.Ф., Куян Ю.С. Макролиды и хронический синусит. Вестн. оториноларингологии. 2010;6:85–8.

  36. Cervin A., Wallwork B., Mackay-Sim A., et al. Effects of long-term clarithromycin treatment on lavage-fl uid markers of infl ammation in chronic rhinosinusitis. Clin. Phys. Funct. Imag. 2009;29(2)136–42.

  37. Макеева И.М., Ерохин А.И., Гостев М.С. Клинический опыт использования препарата Эспарокси в комплексном лечении одонтогенного синусита. Фарматека. 2013;13:17–9.

  38. Available from: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_48528.htm 18.12.2012.


Об авторах / Для корреспонденции


О.Р. Бакумова –к.м.н., доцент кафедры оториноларингологии ВолгГМУ; e-mail: orbacumova@yandex.ru
Е.Г. Шахова – д.м.н., проф.,зав.кафедрой оториноларингологии ВолгГМУ; e-mail: Shahova-lor@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа