Инфекционный мононуклеоз: клиника, диагностика, лечение рекомбинантным интерфероном α-2β


И.П. Баранова (1), Д.Ю. Курмаева (2), О.Н. Лесина (1)

(1) ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Пенза; (2) ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», Пенза
На основании изучения инфекционного мононуклеоза у 280 госпитализированных больных представлены особенности заболевания в зависимости от этиологии, возраста и пола пациентов, а также выделены три клинико-патогенетических синдрома (лимфопролиферативно-тонзиллярный, лимфопролиферативно-паренхиматозный и лимфостатическиэктодермальный). Показана динамика клинических проявлений и иммунологических показателей у пациентов с инфекционным мононуклеозом на фоне применения ГенферонаЛайт ректально. Полученные результаты исследования свидетельствуют о терапевтической эффективности ГенферонаЛайт в комплексном лечении инфекционного мононуклеоза у детей.

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) – полиэтиологичное инфекционное заболевание, вызываемое различными вирусами семейства Herpesviridae с преобладанием Эпштейна–Барр вирусной (ВЭБ) и цитомегаловирусной (ЦМВ) этиологии в виде как моно-, так и микст-инфекции. Согласно международной статистической классификации болезней 10-го пересмотра, по этиологическому признаку выделяют В27.0 – мононуклеоз, вызванный гамма-герпетическим вирусом; мононуклеоз, вызванный ВЭБ; В27.1 – ЦМВ мононуклеоз; В27.8 – другой инфекционный мононуклеоз; В27.9 – инфекционный мононуклеоз неуточненный.

По данным сероэпидемиологических исследований, почти у 95 % населения старше 40 лет выявляются специфические антитела к ВЭБ, около 50 % населения переносят инфекционный мононуклеоз в детском или подростковом возрасте [1–3]. Известно, что ВЭБ является представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов: доказано участие ВЭБ в развитии лимфомы Беркитта, назофарингиальной карциномы, волосатой лейкоплакии [4].

Предполагается этиологическая роль ВЭБ при синдроме хронической усталости, аутоиммунных заболеваниях, ВЭБ-ассоциированном гемофагоцитарном синдроме; имеются свидетельства о возможной роли вируса в патогенезе нефритов [5, 6]. Распространенность ЦМВ, другого часто выявляемого этиологического фактора ИМ, также чрезвычайно широка. В различных странах уровень серопозитивных лиц к ЦМВ колеблется в пределах 25–95 %, уже в первые 5 лет жизни у детей частота положительных серологических маркеров ЦМВ достигает 60 % [7]. Несмотря на активное участие иммунной системы, ВЭБ и ЦМВ могут сохраняться в организме после латентного или манифестного инфекционного мононуклеоза пожизненно и заболевание может принимать хроническое рецидивирующее течение, а также трансформироваться в иммунодефицитное состояние [8].

Инфекционный мононуклеоз характеризуется полиорганностью поражения, в т.ч. развитием лихорадки, генерализованной лимфоаденопатией, тонзиллитом, увеличением печени и селезенки, характерными изменениями гемограммы [9]. Помимо основного симптомокомплекса при этом заболевании могут быть экзантема и энантема, одутловатость лица, пастозность век, диарея и др.

Для ИМ характерны изменения в гемограмме: лейкоцитоз (до 15–30 × 109/л), иногда более значительный, но возможна и лейкопения, увеличение количества одноядерных элементов крови и умеренное повышение СОЭ (до 20–30 мм/ч). Для установления диагноза ИМ основными морфологическими показателями гемограммы служат повышение абсолютного и относительного числа лимфоцитов и обнаружение атипичных мононуклеаров. На ранних стадиях это В-лимфоциты, содержащие специфические иммуноглобулины в цитоплазме. В последующие стадии клинических проявлений большую часть атипичных мононуклеаров составляют Т-клетки. Атипичные мононуклеары появляются ко 2-й неделе заболевания и сохраняются от 1–2 до 4–12 недель. Для этиологической верификации ИМ в настоящее время широко используют специфические исследования (ИФА, ПЦР), позволяющие с высокой степенью точности выявлять этиологические маркеры болезни и сроки заболевания. Установлено, что наибольшую значимость для диагностики ВЭБ-инфекции имеет определение следующих антител методом ИФА: IgM и IgG к раннему антигену (EA), капсидному антигену (VCA) и ядерному антигену (EBNA) [10]. Метод ИФА применяется и для ранней диагностики ЦМВ с определением IgМ и IgG. Метод ПЦР основан на определении генома ВЭБ и ЦМВ в образцах материала больных.

В настоящее время в комплексной терапии ИМ широко применяются интерфероны. Интерфероны относятся к цитокинам, представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей, противоопухолевой и другими видами активности [11]. В работах отечественных ученых показана эффективность применения Виферона, Кипферона, интерферона альфа-2β (Реаферон-ЕС-Липинт) при ИМ [11–13]. В связи с этим представляет интерес исследование эффективности рекомбинантного интерферона α-2β в терапии этого заболевания. В его состав включен таурин, который повышает биологический эффект действия интерферона за счет антиоксидантных свойств и усиления регенерации поврежденных тканей, не содержит анестезина, в качестве основы – твердый жир, обладающий низким аллергенным потенциалом.

Инфекционный мононуклеоз является актуальной проблемой инфекционной патологии, связанной с ростом заболеваемости, преимущественно у детей, полиэтиологичностью, выраженным полиморфизмом клинических проявлений, полиорганностью поражений, возможностью формирования хронического течения и иммунодефицитного состояния. В то же время остаются открытыми вопросы своевременной клинической диагностики и этиотропного лечения данного заболевания, что послужило основанием к проведению настоящего исследования.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 280 госпитализированных больных этиологически верифицированным ИМ, возраст которых варьировался от года до 30 лет. При постановке диагноза руководствовались международной статистической классификацией болезней 10-го пересмотра.

Критерий включения в исследование:

  • госпитализированные больные ИМ, этиологически подтвержденным данными клинико-лабораторного обследования (с острым ИМ – 270 пациентов и 10 – с обострением хронического ИМ).

Критерии исключения:

  • ИМ неуточненной этиологии (не ВЭБ- и не ЦМВ-этиологии);
  • наличие микст-инфекций (острые кишечные инфекции, вирусные гепатиты, скарлатина, коклюш и другие инфекции);
  • наличие у больных тяжелых соматических заболеваний, пороков развития и воспалительных заболеваний аноректальной области.

Серологическая диагностика осуществлена методом ИФА с определением в крови маркеров ВЭБ- (IgM VCA-, IgG EA-, IgG VCA-авидность) и ЦМВ-инфекции (IgM-, IgG-авидность); определены ДНК-ЕВV, ДНК-СМV методом ПЦР и имунологические показатели (IgА, IgМ, IgG, CD4, CD8, CD4/CD8, РБТЛ с ФГА, ЦИК, НСТ-тест); проведены стандартные лабораторные и инструментальные исследования. Полученные цифровые данные обработаны методами статистического анализа с использованием прикладной программы «Statistica.6».

Результаты

В 96,1 % случаев ИМ протекал в типичной форме со средней степенью тяжести. У 72,8 % больных заболевание начиналось остро с лихорадки и появления симптомов интоксикации.

В 27,2 % случаев имело место посте-пенное начало заболевания с продромальными симптомами. Увеличение размеров лимфоузлов отмечено у 98,6 % больных, тонзиллит по типу лакунарной ангины – у 90,4 %, гепатомегалия – у 81,4 %, спленомегалия – у 50,4 %, затруднение носового дыхания – у 52,3 %. В более редких случаях наблюдались одутловатость лица (21,8 %), экзантема (17,6 %), афтозный стоматит (8,9 %). Выявлены наиболее характерные изменения гемограммы при ИМ: лейкоцитоз (83,9 %) и атипичные мононуклеары (87,9 %).

Осложнения (острый миокардит, пневмония, отит, спленит) встречались у 5,8 % больных независимо от этиологии заболевания. Выявлено, что выраженность клинических проявлений ИМ зависит от этиологии заболевания (ВЭБ, ЦМВ или микст-инфекция – ВЭБ + ЦМВ). Так, ИМ, вызванный ВЭБ, достоверно чаще сопровождается развитием тонзиллита (по типу лакунарной ангины), изолированным увеличением шейных лимфоузлов, гипертермией, появлением атипичных мононуклеаров у большинства пациентов, сопровождается развитием гепатита (26,2 %) и характеризуется постепенным началом заболевания в 29,2 % случаев. Инфекционный мононуклеоз, вызванный ЦМВ, начинается остро, реже развивается тонзиллит, чаще возникают спленомегалия и лейкоцитоз по сравнению с ВЭБ-инфекцией, реже в крови появляются атипичные мононуклеары и реже, чем при ВЭБ и ВЭБ + ЦМВ, развивается гепатит (р < 0,05). Инфекционный мононуклеоз микст-этиологии (ВЭБ + ЦМВ) имеет выраженную (манифестную) клиническую картину (тонзиллит, генерализованная полилимфаденопатия, гепатоспленомегалия, наличие атипичных мононуклеаров в крови более 20 %), чаще характеризуется развитием тяжелых форм заболевания, формированием на высоте заболевания гепатита с повышением уровня трансаминаз; у 34,5 % больных ИМ микст-этиологии может развиваться постепенно (р < 0,05).

Установлено, что развитие ИМ имеет возрастные особенности (р < 0,05). Так, у детей первых 4 лет жизни чаще, чем в других возрастных группах (37,2 %), определяется ИМ ЦМВ этиологии с характерными клиническими проявлениями заболевания; выраженным затруднением носового дыхания, лейкоцитозом. У детей в возрасте от 4 до 7 лет чаще (р < 0,05) наблюдается ВЭБ-инфекция (76,2 %) с манифестными формами заболевания с характерными клиническими симптомами и гематологическими изменениями (атипичные мононуклеары выявлены у 94,6 % пациентов). В старших возрастных группах достоверно чаще развивается микст-инфекция, тяжелая степень болезни, чаще встречается поражение печени. Риск хронизации инфекции возникает с 4-летнего возраста и более характерен для подростков и взрослых (р < 0,05).

Спектр типичных клинических симптомов и гематологических изменений при ИМ не зависит от пола пациентов. Но у лиц мужского пола чаще наблюдается заболевание в тяжелой степени (р < 0,05) с развитием осложнений; достоверно чаще развиваются ИМ, вызванный ЦМВ, и микст-этиологии; для лиц женского пола более характерны проявления гепатита (р < 0,05) и развитие хронического течения заболевания.

Полиморфизм клинических проявлений ИМ создает определенные трудности в своевременной диагностике заболевания и приводит к диагностическим ошибкам на догоспитальном этапе, особенно у детей раннего возраста.

Для оценки значимости каждого из ведущих клинических признаков ИМ был проведен статистический анализ данных с применением непараметрического метода – ранговый дисперсионный анализ и конкордация М. Кендалла. При исследовании этим статистическим методом основные (опорные) клинические признаки ИМ распределились в три клинико-патогенетических синдрома: 1) лимфопролиферативно-тонзиллярный (с развитием лимфаденопатии, тонзиллита и симптомов интоксикации); 2) лимфопролиферативно-паренхима-тозный (с затрудненным носовым дыханием, поражением печени и развитием спленомегалии); 3) лимфостатически эктодермальный (с одутловатостью лица, экзантемой и стоматитом). Своевременное выявление этих клинико-патогенетических симптомов имеет определяющее значение для ранней диагностики заболевания, выбора алгоритма лабораторно-инстру-ментального исследования и верификации ИМ на догоспитальном этапе.

При иммунологическом исследовании детей (острый период заболевания) обнаружены достоверные отклонения в основных показателях иммунного статуса: повышение количества СД8-лимфоцитов – у 47,3 %, снижение количества СД4-лифоцитов – у 27,3 %, повышение количества СД4-лифоцитов – у 15,4 %, изменения иммунорегуляторного индекса – у 80,9 %; нарушения гуморального звена иммунитета с повышением уровня IgA – у 38,2 % и IgМ – у 35,5 %; сочетанные нарушения в иммунной системе отмечены у 60,9 %. Наличие иммунологических изменений при ИМ определяет целесообразность включения в комплексную терапию заболевания противовирусных препаратов с иммунокорригирующим действием.

Сорок два ребенка в возрасте от 4 до 7 лет (мальчиков – 25, девочек – 17) в составе комплексной терапии получали рекомбинантный интерферон α-2β ректально (1-я основная группа) и 42 ребенка того же возраста (мальчиков – 24, девочек – 18) не получали противовирусного лечения (2-я – группа сравнения).

У больных доминировал ИМ, вызванный ВЭБ, – 71,4 %. Рекомбинантный интерферон α-2β назначался в острый период заболевания при госпитализации детей в стационар. Группы были сопоставимыми по возрасту, полу, клиническим проявлениям заболевания и характеру базовой терапии.

Продолжительность лихорадки и симптомов интоксикации на фоне лечения рекомбинантным интерфероном α-2β в среднем составила 4,6 ± 0,9 дня, проявления тонзиллита купировались на 5,2 ± 1,1 дня. Средняя длительность пребывания в стационаре составила 12,4 ± 0,8 дня. У детей 2-й группы лихорадка и симптомы интоксикации купировались к 5,8 ± 0,9 дня (p < 0,05), тонзиллит – к 5,9 ± 1,1 дня (p < 0,05), средняя длительность пребывания в стационаре составила 13,6 ± 0,9 дня (p < 0,05), (рис. 1, 2).

К моменту выписки из стационара у детей, получавших рекомбинантный интерферон α-2β, отмечено уменьшение размеров лимфатических узлов в 76,2 % случаев, нормализация носового дыхания в 64,7 %, уменьшение размеров печени в 78,1 %, уменьшение размеров селезенки в 77,8 %, а у детей, не получавших рекомбинантный интерферон α-2β, – соответственно 69,0; 51,7; 71,4; 66,7 % (p < 0,05). Трое детей выписаны с умеренным лейкоцитозом (7,5 %), а во 2-й группе у 24,3 % пациентов при выписке сохранялся лейкоцитоз. Атипичные мононуклеары не обнаружены у 36,8 % пациентов 1-й группы (у 17,5 % –2-й; p < 0,05, табл. 1).

При оценке отдаленных результатов лечения рекомбинантным интерфероном α-2β через месяц установлено, что в большинстве (92,9 %) случаев отмечено уменьшение лимфаденопатии и в 72,2 % размеры селезенки соответствовали норме, что подтверждалось результатами ультразвукового исследования органов брюшной полости. В группе сравнения уменьшение лимфоузлов наблюдалось у 80,9 % детей, отсутствие спленомегалии – у 52,4 % (p < 0,05, табл. 2).

Через месяц после лечения рекомбинантным интерфероном α-2β определены иммунные показатели. Нормализация иммунорегуляторного индекса наблюдалась у 62,5 % детей, в группе сравнения – у 37,5 % (p < 0,05). Применение Генферона Лайт способствовало снижению IgМ (до 1,8 мг/мл) и класса А (до 1,8 мг/мл); в 75,0 % случаев эти показатели пришли к нормальным значениям. Отмечена достоверная динамика в показателях СD4 (45,4 %) и СD8 (24,2 %) по сравнению с данными до лечения и тенденция к нормализации этих показателей. У 56,2 % пациентов группы сравнения положительная динамика этих показателей не обнаружена (p < 0,05).

Отмечена хорошая переносимость рекомбинантного интерферона α-2β. Осложнений, болезненности и других местных реакций при использовании свечей не было.

Выводы

Этиология ИМ (ВЭБ, ЦМВ, микст-этиология [ВЭБ, ЦМВ]), возраст пациентов и гендерные факторы влияют на клинические особенности заболевания, гематологические и биохимические показатели.

Лимфопролиферативно-тонзи-ллярный, лимфопролиферативно-паренхиматозный и лимфостатически эктодермальный клинико-патогенетические синдромы являются опорными клиническими признаками ИМ и предполагают обследование для уточнения этиологии заболевания.

Включение рекомбинантного интерферона α-2β в комплексную терапию ИМ приводит к быстрому уменьшению клинических проявлений, нормализации показателей гемограммы, сокращению средней длительности пребывания больного в стационаре и оказывает иммунокорригирующий эффект. Применение рекомбинантного интерферона α-2β безопасно и не вызывает побочных реакций. Рекомбинантный интерферон α-2β в форме ректальных суппозиториев может быть рекомендован для лечения детей, больных ИМ.


Литература



  1. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection. New Engl. J. Med. 2000;343(7):481–91.

  2. Kasahara Y., Yachie A. Cell type specifie infection of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-associated hemophagocytie lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection. Critic rev. oncol. 2002;44(3):283–94.

  3. Боровская Н.А. Инфекционный мононуклеоз в Приморье / Материалы международного Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням «Актуальные вопросы инфекционной патологии». Витебск, 2008. Т. 1. С. 128–29.

  4. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. СПб., 2006. 30 с.

  5. Thracker E.L., Mirzaei F., Ascherio A. Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: a metaanalysis. Ann Neurol. 2006;59(3):499–503.

  6. Cohen J.I., Kimura H., Nakamura S., Ko Y-H., Jaffe E.S. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease in non-immunocompromised hosts: a status report and summary of an international meeting, 8–9 September 2008. Ann Oncol. 2009;20(9):1472–82.

  7. Орехов К.В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция. Детские инфекции. 2004;1:49–55.

  8. Боковой А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей. М., 2008. 142 с.

  9. Лобзин Ю.В. Инфекционные болезни. СПб., 2007. 543 с.

  10. Азнабаева Л.Ф. Ранняя лабораторная диагностика инфекционногомононуклеоза у детей. Новости «Вектор Бест». 2011;2:21–2.

  11. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. С. 211.

  12. Уразова О.И. Виферон в терапии детей с инфекционным мононуклеозом. Герпес. 2009;2:24–6.

  13. Феклисова Л.В. Применение отечественного препарата «Кипферон®, суппозитории для вагинального или ректального введения» в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей. РМЖ. 2008;6:414–16.

  14. Усова С.В., Мурзабаева Р.Т. Оценка клинико-лабораторной эффективности Реаферона-ЕС-Липинта при инфекционном мононуклеозе. Поликлиника. 2009;5:100–01.


Об авторах / Для корреспонденции


И.П. Баранова – д.м.н., проф., зав. кафедрой инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения РФ; е -mail: irinapetrovna.baranova@yandex.ru;
Д.Ю. Курмаева – зав. инфекционным отделением №1 ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи»; е-mail: d.kurmaeva@yandex.ru
О.Н. Лесина – к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения РФ; е-mail: olesinasampe@mail. ru


Похожие статьи


Бионика Медиа