Кардиологический больной с анемией


Л.И. Дворецкий, Н.В. Дятлов

Наличие анемии у лиц с сердечно-сосудистой патологией представляет серьезную проблему как с точки зрения расшифровки патогенетической связи с основными заболеванием, так и при ведении данной категории пациентов. Независимо от того, является ли анемия истинной коморбидностью или оказывается патогенетически ассоциированной с кардиальной патологией, в каждой конкретной ситуации необходимы своевременная диагностика анемии, верификация патогенетического варианта и причины ее развития, адекватная коррекция с помощью антианемических, главным образом железосодержащих, препаратов.

Коморбидность является одной из наиболее значимых клинических проблем в практике врачей всех специальностей, поскольку требует от курирующего врача междисциплинарной подготовки и ориентировки в вопросах диагностики и ведения пациентов с сочетанной патологией.

В понимании сущности коморбидности и ее дефиниции нет единого подхода. Одни авторы понимают под коморбидностью сочетание у больного двух или более заболеваний, патогенетически связанных между собой. По мнению других, коморбидность представляет собой клиническую ситуацию, характеризующуюся наличием у больного двух или более заболеваний, различных по этиологии, патогенезу, подходам к лечению. Следует отметить, что по мере прогресса в понимании механизмов развития и течения многих заболеваний появляется все больше и больше фактов о патогенетической
связи между различными, как казалось ранее, не связанными между собой по своей сущности патологическими процессами, формирующими многообразные клинико-лабораторные синдромы. К таким клинико-лабораторным синдромам относится анемия, в основе развития которой могут лежать различные патогенетические механизмы (дефицит гемопоэтических факторов, гемолиз, костномозговая недостаточность и др.) при самых разнообразных патологических процессах (острые и
хронические кровопотери, гемобластозы, заболевания почек, опухолевые поражения желудочно-кишечного тракта [ЖКТ] и др.).

Анемия является одной из коморбидностей у кардиологических больных и ставит перед врачом ряд дополнительных проблем при ведении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Решение этих проблем сводится главным образом к своевременному выявлению анемии, определению патогенетического варианта и причины его развития, оценке “клинического вклада” анемии в течение заболевания, назначению адекватных методов коррекции анемии с учетом конкретной клинической ситуации.

1. Клинические ситуации у кардиологических больных с наличием анемии

1.1. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром)

Рядом исследований установлено, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) имеется связь между уровнем гемоглобина (Hb), другими показателями эритрона, с одной стороны, и течением заболевания, его прогнозом, летальностью, с другой. Выявлена взаимосвязь анемии с
частотой госпитализаций по поводу сердечно-сосудистой патологии [1, 2]. У больных с многососудистым поражением коронарных артерий отмечены наиболее низкие показатели Hb, гематокрита (Ht) и эритроцитов, средней концентрации Hb в эритроците, сывороточного железа (Fe), трансферрина и общей железосвязывающей способности сыворотки [3, 4].

Показано, что уровень Hb является независимым фактором летальности в течение 24 месяцев после острого инфаркта миокарда (ОИМ); в частности, при уровне Hb ниже 130 г/л число выживших было значительно меньше по сравнению с пациентами, у которых этот показатель был выше [5]. В группе
больных ОИМ (n = 1841) низкий уровень Hb (ниже 100 г/л) был независимым предиктором смертельного исхода за 30 дней (отношение шансов [ОШ] = 1,76, 95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,08–2,85; р = 0,02), причем смертность в группе больных ОИМ с анемией была достоверно выше (21,6 против 9,3 %; р < 0,001) [6].

Ретроспективный анализ течения ИБС у 78 984 пациентов в возрасте ≥ 65 лет показал выраженную обратную взаимосвязь смертности и уровня Ht в первые 30 дней стационарного лечения ОИМ. Пациенты с уровнем Ht > 39 % имели летальность в первые 30 дней в 17,2 % случаев, с исходным Ht от
30,1 до 33 % – 30,0 %, а при Ht < 30 % летальность отмечена в 36,0 % случаев. Кроме того, исследователи обратили внимание на достаточно высокий процент больных ИБС с наличием анемии.
Так, при Ht < 39 % у пациентов с ИБС в 43,4 % случаев была выявлена анемия [7].

В ряде исследований была показана неблагоприятная роль анемии для различных категорий больных
острым коронарным синдромом (ОКС) [8–10]. У больных ОКС, включенных в регистр РЕКОРД, наличие
анемии (уровень Hb < 110 г/л) являлось независимым предиктором смерти за время госпитализации (ОШ = 4,6, 95 % ДИ – 1,9–11,2; р = 0,001) [11].

Проведенный скрининг 2473 больных ИБС [12] показал, что у 1595 (64,5 %) пациентов выявлено снижение уровня Hb и числа эритроцитов, причем в половине случаев показатели Hb не превышали 90 г/л. При этом у большинства (92,9 %) пациентов имела место гипохромная анемия, у 6,2 % – гиперхромная и у 0,9 % – нормохромная анемия. Обращает на себя внимание, что у 39,5 % больных, по данным исследователей, имелись анамнестические сведения о кровотечениях. Из всех пациентов с
верифицированной постгеморрагической анемией у 147 (25,1 %) больных в течение последнего месяца имело место клинически значимое кровотечение, преимущественно желудочнокишечное (82,3 %). С учетом гипохромного характера анемии у большинства пациентов есть основания считать, что
главным патогенетическим вариантом анемии для больных ИБС была железодефицитная анемия (ЖДА).

Очевидно, что наличие анемии у больных ИБС усугубляет гипоксию миокарда, что может проявляться клинической манифестацией заболевания (приступы стенокардии, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность) при меньшей степени стенозирования коронарных артерий по сравнению с пациентами с нормальными показателями Hb. Так, среди 417 пожилых больных ИБС с наличием анемии отмечены более выраженная тяжесть заболевания (80 и 46 % соответственно), бóльшая частота развития сердечной недостаточности (32 и 18 %) и нарушений ритма (41 и 16 %), а также более высокая летальность (13 и 4 %) по сравнению с пациентами с нормальным уровнем Hb [13].

Наряду с негативным прогностическим значением низкого уровня Hb у больных ИБС наличие анемии ограничивает применение антикоагулянтов и антиагрегантов, а также задерживает принятие решения о проведении инвазивных методов лечения (ангиопластика, аортокоронарное шунтирование – АКШ) данной категории пациентов. Кроме того, больные с низким уровнем Hb (особенно в России)
мало изучены, поскольку они остаются вне рандомизированных исследований [11].

А.М. Шилов и А.О. Осия [14] приводят возможные причины развития анемии при ИБС, которые сводятся к следующим причинам:
• ишемическое повреждение костного мозга;
• снижение синтеза эритропоэтина (ЭПО) в почках;
• нарушение захвата ЭПО костным мозгом;
• снижение высвобождения Fe из клеток макрофагальной системы;
• токсическое действие цитокина фактора некроза опухоли α (ФНО-α);
• микрокровотечения вследствие длительного приема препаратов ацетилсалициловой кислоты;
• подавление синтеза ЭПО при длительном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Как показывает клиническая практика, дефицит Fe и анемии легкой степени у больных ИБС не часто верифицируются и не всегда выносятся в окончательный диагноз. Внимание врачей привлекает, как правило, лишь значительное снижение показателей Hb. При этом не в полном объеме выполняются необходимые лабораторные исследования для исключения или подтверждения столь частого синдрома, как ЖДА (показатели сывороточного Fe, общая и латентная железосвязывающая способность сыворотки крови, трансферрин, ферритин). В связи с этим уделяется недостаточно
внимания на связь между клиническими проявлениями ИБС при железодефицитных состояниях легкой степени и не проводится соответствующая коррекция этих состояний [15]. Эти данные свидетельствуют о важности своевременного выявления и коррекции анемии у пациентов с различными формами ИБС.

1.2. Хроническая сердечная недостаточность

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) уже не является исключительно “кардиологической” проблемой и приобретает ряд междисциплинарных аспектов для специалистов различных областей клинической медицины. Все большее внимание исследователей привлекает сочетание ХСН и анемии, которая зачастую лечится неадекватно или не корригируется вообще, а порой даже не выносится в клинический диагноз. Распространенность анемии среди пациентов c ХСН, по разным данным, составляет от 10 до 50 %. Такой большой разброс показателей можно объяснить отсутствием единого подхода к диагностике анемий, различиями в возрастном и половом составах пациентов [16], наличием сопутствующей патологии, в частности хронической почечной недостаточности и артериальной гипертензии, степенью тяжести ХСН [17].

Причины и патогенетические механизмы анемии при ХСН неоднозначны. Крупное канадское исследование [18], посвященное эпидемиологии анемии при ХСН и охватившее 12 065 пациентов, показало, что в 58 % случаев имела место ЖДА, в 27 % выявлена В12-дефицитная анемия, в 8 % — фолиеводефицитная, а у 7 % больных — анемия хронических заболеваний (АХЗ). Еще больший удельный вес в структуре всех анемий при ХСН составила ЖДА в другом исследовании [19], по
данным которого ЖДА диагностировалась в 73 % случаев, АХЗ – в 18,9 %, 5,7 % пациентов страдали гемодилюцией, а в 2,4 % анемия трактовалась как следствие приема лекарственных средств. По мнению исследователей, ЖДА у больных ХСН может развиваться из-за синдрома мальабсорбции
и скрытых желудочно-кишечных кровотечений, вызванных приемом ацетилсалициловой кислоты. Согласно данным J.N. Nanas и соавт., снижение запаса Fe в костном мозге обнаруживается среди 73 % пациентов. При этом уровень сывороточного Fe, ферритина и ЭПО в сыворотке оставался в пределах нормы, а средний объем эритроцита (MCV) соответствовал нижней границе нормы, что не укладывалось в микроцитарный характер анемии [19]. Эти данные свидетельствуют скорее о
возможном “перераспределении” Fe при ХСН из костного мозга в другие макрофагальные депо, где оно оказывается недоступным для эритропоэза даже при нормальном уровне сывороточного Fe и ферритина, как это происходит при АХЗ [20]. Таким образом, абсолютный или относительный
дефицит Fe довольно часто встречается среди пациентов с ХСН и приводит к развитию анемического синдрома.

Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты у пациентов с ХСН встречается довольно редко [21].

Больные ХСН нередко страдают дисфункцией почек с нарушением продукции ЭПО. Основным сигналом
повышения выработки ЭПО служит снижение парциального давления кислорода. Как известно, почка весьма чувствительна к гипоксии, несмотря на то что получает около 25 % от сердечного выброса и использует менее 10 % полученного кислорода. Согласно данным ряда авторов, уровень эндогенного ЭПО в крови пациентов с ХСН достоверно выше, чем у здоровых людей, причем, чем тяжелее степень ХСН, тем выше концентрация ЭПО [22]. В то же время у больных ХСН с наличием анемии чаще встречается низкая концентрация ЭПО. По-видимому, усиление выработки этого гормона почками в ответ на снижение перфузии при застойной ХСН непродолжительно. При снижении фракции выброса на фоне ХСН происходит уменьшение почечного кровотока, что в конечном итоге приводит к почечной дисфункции, которая обусловливает снижение выработки ЭПО с последующим развитием анемии [23].

Среди обследованных нами 100 больных ХСН с наличием анемии у 75 % диагностирована ЖДА, у 6,2 % –В12-дефицитная анемия, а у 18,8 % больных ХСН была выявлена анемия легкой степени, не связанная с дефицитом Fe или витамина В12. При этом скорость клубочковой фильтрации у этой группы пациентов составила 46,1 ± 6,4 против 68,6 ± 8,3 мл/мин/1,73 м² у пациентов с ХСН без анемии р < 0,05), что дает основание предполагать патогенетическую связь анемии с почечной дисфункцией на фоне тяжелой ХСН у данной категории пациентов [24].

Анемия при ХСН может развиваться из-за нарушений в ренинангиотензиновой системе, а также
вследствие приема ИАПФ. Ренинангиотензиновая система играет важную роль в регуляции объема плазмы и числа эритроцитов. Увеличение концентрации ангиотензина II (А-II) в плазме приводит к изменению перитубулярного парциального давления кислорода [25]. Снижение парциального
давления кислорода в перитубулярных фибробластах коркового вещества способствует повышению концентрации активных форм кислорода внутри клетки, которые активируют фактор гипоксии HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1), увеличивая экспрессию гена ЭПО [26], т. е. А-II увеличивает секрецию ЭПО
за счет эффектов снижения почечного кровотока и усиления реабсорбции в проксимальных канальцах. Имеются данные о том, что А-II оказывает прямое стимулирующее воздействие на эритроидный росток костного мозга [27].

При развитии ХСН отмечено нарастание концентрации ФНО-α, интерлейкина-6 (ИЛ-6) и других провоспалительных цитокинов [28], а также С-реактивного белка [29], что может приводить к уменьшению концентрации Hb [30]. Показано, что ИЛ-6 и ФНО-α ингибируют синтез ЭПО в почках путем активации гена GATA II и нуклеарного фактора В [31]. Это объясняет, почему у пациентов с ХСН
снижается выработка эндогенного ЭПО после кратковременной стимуляции его синтеза. Кроме того, интерлейкины способны напрямую ингибировать эритроидный росток костного мозга [32], усугубляя анемию, хотя механизмы их действия остаются невыясненными. Еще один механизм развития анемии в условиях высокой концентрации ИЛ-6 – увеличение синтеза гепсидина печенью, который в свою очередь уменьшает всасывание Fe в кишечнике. Кроме того, ИЛ-6 ингибирует экспрессию белка ферропортина на мембране клеток-депо Fe (энтероцитов, гепатоцитов, макрофагов). Снижение количества этого белка, отвечающего за транспорт Fe из клетки наружу, приводит к нарушению высвобождения Fe из депо [33]. Аналогичный механизм развития анемии наблюдается у онкологических пациентов [34]. Таким образом, активация провоспалительных цитокинов – основной механизм АХЗ – во многом обусловливает развитие анемии у пациентов с ХСН. На рис. 1 представлены основные патогенетические механизмы анемии у больных ХСН.

Рисунок 1. Механизмы развития анемии при ХСН (I. S. Anand, 2008 с изменениями).

Негативное влияние анемии на прогноз больных ХСН у большинства исследователей не вызывает
сомнений и подтверждается клиническими наблюдениями. По данным Фрамингемского исследования, анемия сама по себе расценена независимым фактором риска для ХСН [35]. У пациентов с тяжелой ХСН снижение содержания Hb оказалось независимым предиктором смертности (относительный риск = 1,131, 95 % ДИ –1,045–1,224 для снижения уровня Hb на 1 г/дл) [36]. В исследовании Tang и соавт. пациенты ХСН с анемией имели 3-летний прогноз, значительно хуже, чем лица с нормальным уровнем
Hb: общая смертность составила 47 и 26 % соответственно (р < 0,0001). При дальнейшем мониторинге общая смертность за 3 года составила 58 % при персистирующей анемии и 45 % при вновь выявленной анемии против 31 % в отсутствие анемии [37]. Существуют данные о более частых повторных госпитализациях больных ХСН с наличием анемии по сравнению с пациентами, имеющими нормальные показатели Hb [38]. Анализ исследования SOLVD (Studies оf Left Ventricular Dysfunction) показал, что при снижении на каждый 1 % уровня Ht до рандомизации риск смерти среди больных ХСН возрастает на 6 % [39]. По-видимому, неблагоприятное влияние анемии на прогноз пациентов с ХСН обусловлено ремоделированием миокарда левого желудочка (ЛЖ) в условиях нейрогуморальной активации [40], перегрузки объемом и дополнительной гипоксии. В исследовании RENAISSANCE (Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines) было показано, что увеличение уровня Нb на 10 г/л в течение 24 недель у больных ХСН сопровождается снижением массы миокарда ЛЖ на 4,1 г/м² [41]. По-видимому, наличие анемии может приводить к развитию гипертрофии миокарда, что подтверждается данными Е.В. Гончаровой и соавт. [42]. Исследователи показали, что у больных ЖДА в 89,3 % случаев развивается кардиомиопатия, характеризующаяся на поздних стадиях заболевания глобальной диастолической дисфункцией обоих желудочков и развитием гипертрофии миокарда ЛЖ, в основном за счет межжелудочковой перегородки. Не исключено, что развивающаяся гипертрофия миокарда на фоне анемии носит транзиторный характер и при нормализации уровня Hb может подвергаться обратному развитию. В проведенном нами исследовании [43] было показано, что у большинства пациентов ХСН с наличием тяжелой анемии (91 %) происходит инотропная стимуляция миокарда с развитием гиперкинетического типа кровообращения, причем выявлена сильная обратная корреляционная связь (r = -0,78, p < 0,05) между величиной фракции выброса (ФВ) ЛЖ и уровнем Hb (рис. 2).

Корреляционная связь между величиной ФВ и уровнем Hb у пациентов с ХСН и анемией

В результате инотропной стимуляции миокарда на фоне анемической гипоксии ЛЖ способен развивать
бóльшее напряжение и силу сокращения кардиомиоцитов при одной и той же величине конечного диастолического объема. Таким образом, тяжелая анемия вызывает у больных ХСН своеобразную эндогенную инотропную стимуляцию ЛЖ, что может оказывать негативное влияние на прогноз данной категории пациентов. Такое предположение базируется на результатах многочисленных многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, которые показали, что использование негликозидных инотропных стимуляторов увеличивает риск смерти больных ХСН. Так, в исследовании PROMISE (Prospective Randomized Milrinon Survival Evaluation trial) было показано, что применение инотропного препарата милринон пациентами с ХСН вызывало рост общей смертности на 28 %, сердечно-сосудистой – на 34 %, а летальность – в наиболее тяжелой группе больных с застойной ХСН IV функционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association)
возросла на 53 % [44].

1.3. Анемия на фоне лечения ИАПФ

Поскольку доказано, что применение ИАПФ позволяет снижать заболеваемость и смертность среди больных ХСН, эти препараты считаются основным компонентом терапии ХСН [45]. О влиянии ИАПФ на эритропоэз стало известно уже около 30 лет назад, когда было показано, что ИАПФ снижают уро-
вень Hb у здоровых добровольцев [46]. В дальнейшем подобный эффект ИАПФ был отмечен у больных, которым проводился гемодиализ [47], а также при эритроцитозе после трансплантации почек [48–50] и высокогорном эритроцитозе [51]. Хотя в этих исследованиях была выявлена связь между применением ИАПФ и снижением концентрации Hb, бóльшая часть из них представляла собой описание серии случаев или небольшие и непродолжительные перекрестные исследования.

Поэтому представляет особый интерес масштабное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, посвященное влиянию одного из ИАПФ, эналаприла, на показатели Hb у больных ХСН [53]. Частота развития новых случаев анемии в группе эналаприла и плацебо через год после рандомизации составила 11,3 и 7,9 % соответственно (ОШ = 1,48 при 95 % ДИ 1,20–1,82). При проведении анализа с учетом вмешивающихся факторов (изменение концентрации креатинина
в крови и массы тела) шанс развития анемии при использовании эналаприла по сравнению с плацебо оказался на 56 % выше (ОШ = 1,56 при 95 % ДИ – 1,26–1,93). При этом применение эналаприла по сравнению с плацебо сопровождалось увеличением частоты развития новых случаев анемии на 52 % (ОШ = 1,52 при 95 % 1,22–1,89). Применение эналаприла по сравнению с плацебо приводило
к снижению уровня Ht, причем различие в уровне Ht между группами отмечалось уже через 6 недель после рандомизации. Прием эналаприла по сравнению с плацебо сопровождался более низким уровнем Ht через год после рандомизации как при наличии анемии в исходный период, так и в ее
отсутствие. Авторы не анализировали зависимость между частотой развития анемии и применяемой дозой эналаприла, поскольку выбор дозы определялся клиническими факторами и был индивидуальным для каждого больного. Несмотря на увеличение частоты развития анемии, применение эналаприла сопровождалось повышением выживаемости даже среди пациентов с исходной анемией. В представленном анализе впервые показано, что у больных ХСН и исходно нормальным уровнем Ht применение эналаприла в течение года приводит к увеличению частоты развития анемии, причем
снижение уровня Ht отмечалось уже через 6 недель от начала терапии и сохранялось в течение всего периода исследования. Влияние эналаприла на уровень Hb было умеренным и отмечалось лишь у отдельных больных.

Механизмы развития анемии, обусловленной применением ИАПФ, точно не установлены. Результаты
исследований in vitro свидетельствуют о том, что А-II стимулирует образование предшественников эритропоэза за счет активации рецепторов А-II 1-го типа, расположенных на бластобразующей единице – эритроиде [27, 53]. Применение ИАПФ приводит к уменьшению циркулирующего А-II и,
соответственно, к подавлению предшественников эритропоэза. Кроме того, в других исследованиях было показано, что прием ИАПФ вызывает уменьшение уровня инсулиноподобного фактора роста, который также стимулирует эритропоэз [49]. Наконец ИАПФ подавляют катаболизм N-ацетилсериласпартилпролина, который угнетает пролиферацию предшественников эритроцитов [54].

1.4. Анемия на фоне приема антиагрегантов

Имеющаяся на сегодняшний день большая доказательная база относительно эффективности и безопасности различных антиагрегантов, а также Европейские и Российские рекомендации по ведению больных стабильной стенокардией, ОКС, мерцательной аритмией, при профилактике тромбоза и реокклюзии после АКШ, ангиопластики позволяют утверждать, что антиагреганты являются неотъемлемым компонентом долгосрочной фармакотерапии и вторичной медикаментозной
профилактики пациентов с различными проявлениями ИБС. Существуют достоверные доказательства снижения риска смерти, сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза больных ИБС при проведении им антитромбоцитарной терапии [55]. Из всех антитромбоцитарных лекарственных средств наибольшее распространение получила ацетилсалициловая кислота (АСК), применяющаяся как в условиях монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантами.

Вместе с тем антитромботическая и антитромбоцитарная терапия наряду с уменьшением частоты тромботических осложнений увеличивает риск геморрагических проявлений различной локализации, прежде всего со стороны ЖКТ [56]. При этом наряду с клинически манифестируемыми кровотечениями на фоне антиагрегантной терапии могут наблюдаться оккультные (скрытые) кровопотери, проявляющиеся только анемией различной степени и некоторыми лабораторными признаками (гипохромной анемией, снижением содержания сывороточного Fe). С учетом этого становится актуальной проблема раннего выявления ЖДА у данной категории пациентов и ее своевременной коррекции.

В многоцентровом исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) [57] среди 19 185 пациентов, которые получали клопидогрел или АСК, общая частота кровотечения составляла 9,3 %. Частота тяжелых случаев составила 1,4 %для клопидогрела и 1,6 % для АСК. У пациентов, применявших клопидогрел, желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось с частотой 2,0 % и требовало госпитализации в 0,7 % случаев. Для пациентов, которым назначали АСК, соответствующие частоты составляли 2,7 и 1,1 %. Частота других видов кровотечений была выше
среди лиц, принимавших клопидогрел, чем в случаях применения АСК (7,3 против 6,5 %). Однако частота тяжелых случаев была одинаковой в обеих опытных группах (0,6 против 0,4 %). Более частыми явлениями в обеих опытных группах были пурпура/синяки/гематома и носовые кровотечения. Реже наблюдались гематомы, гематурия и кровоизлияние в глаз (в первую очередь в конъюнктиву).

Таким образом, анемия – один из “клинических спутников” кардиологического больного и вносит свой
негативный вклад в течение заболевания (острые формы ИБС, ХСН и др.). Анемия может возникать на
разных этапах заболевания либо как проявление различных коморбидных состояний, не связанных с заболеванием сердечно-сосудистой системы (опухолевый процесс, хронические кровопотери различной локализации, гемолиз, костномозговая недостаточность и др.), либо как следствие имеющейся кардиальной патологии (ХСН, затяжной септический эндокардит), в т. ч. и терапевтического вмешательства (ИАПФ, антиагреганты, антикоагулянты) [рис. 3].

Рисунок 3. Анемия у больных с сердечно-сосудистой патологией.

2. Место препаратов железа при коррекции анемии у кардиологического больного

В случаях выявления истинной “коморбидной” ЖДА, не связанной с имеющейся кардиальной патологией (опухоли желудка и кишечника, кровоточащий геморрой, меноррагии у женщин, синдром мальабсорбции, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, алиментарная недостаточность и др.),
лечение должно быть направлено на устранение этой причины (по возможности) или коррекцию имеющихся нарушений (эрозивно-язвенных и опухолевых поражений ЖКТ, миомы матки, энтеритов и др.). При выявлении корригируемой причины ЖДА необходимы лечение (медикаментозное, хирургическое) основного заболевания и патогенетическая терапия препаратами железа (ПЖ). При наличии неустранимой или трудноустранимой причины (беременность, носовые кровотечения при наследственной геморрагической телеангиэктазии, меноррагии и др.) патогенетическая терапия
ПЖ остается единственным способом коррекции дефицита Fe.

2.1. ПЖ при анемии у больных ИБС

В одном из исследований, посвященных проблеме сочетания ИБС с анемией, было показано, что у больных ИБС в сочетании с анемией легкой степени (Нв – 130–110 г/л) и латентным дефицитом Fe при коррекции показателей Hb, сывороточного Fe, общей железосвязывающей способности сыворотки на фоне применения препарата Сорбифер Дурулес (железа сульфат + АСК) уменьшились частота, длительность и интенсивность приступов стенокардии, снизилась потребность в приеме нитроглицерина, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам, уменьшилась выраженность коморбидных клинических проявлений: отеки, одышка, ощущение сердцебиения, частоты сердечных сокращений [15].

2.2. ПЖ при анемии у больных ХСН

Лечение ПЖ анемии при ХСН вызывает достаточно большой интерес среди исследователей, т. к. оно относительно недорогое и имеются доказательства его эффективности, хотя остается немало нерешенных вопросов [58]. Заслуживают внимания результаты исследования, продемонстрировавшего эффективность внутривенного введения ПЖ 16 пациентам с ХСН без сопутствующей терапии ЭПО, на
фоне чего были достигнуты достоверное увеличение среднего уровня Hb со 112 до 126 г/л, улучшение переносимости физической нагрузки по данным теста 6-минутной ходьбы и качества жизни в целом [59]. В другом исследовании на фоне лечения препаратами солей железа (Ферро-Фольгамма) и железосодержащих комплексов (Венофер) отмечены уменьшение выраженности клинических признаков сердечной недостаточности и переход пациентов в более благополучный ФК [60].

Было выполнено три рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, посвященных применению ПЖ больными ХСН с наличием анемии. В одном из них 40 больных были рандомизированы и получали внутривенно ПЖ или плацебо [61]. Через 6 месяцев показатели Hb на фоне применения ПЖ повышались в среднем от 103 до 118 г/л и оставались стабильными в группе плацебо. Наряду с этим при лечении ПЖ отмечена положительная динамика концентрации натрийуретического пептида, показателей С-реактивного белка, ФВ ЛЖ и теста 6-минутой ходьбы. Другое исследование включило 35 больных ХСН, в течение 16 недель получавших внутривенно ПЖ или плацебо [62]. Было отмечено снижение ФК сердечной недостаточности по NYHA, улучшение общего состояния больных, по их самооценке, без улучшения толерантности к нагрузке, по данным тредмил-теста. Еще одно
более масштабное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности ПЖ среди больных ХСН включило 429 больных ХСН с наличием анемии [63]. Показано, что на фоне внутривенного введения препарата железополимальтозного комплекса наряду с повышением концентрации Hb отмечено значительное или умеренное улучшение состояния, по данным самооценки пациентов (50 и 28 %), уменьшение ФК ХСН по NYHA (47 и 30 %), улучшение показателей теста 6-минутной ходьбы и качества жизни по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Поскольку не у всех больных улучшение сопровождалось повышением уровня Hb, было высказано предположение, что эффект от ПЖ у пациентов ХСН не только связан с повышением показателей Hb, но и может быть обусловлен улучшением функции и работы мышц, в т. ч. сердечной. В пользу данного предположения свидетельствуют результаты экспериментальных исследований, в которых было показано, что у крыс, получавших ПЖ, улучшались показатели работы мышц [64, 65].

В исследовании И.Р. Ким и соавт. на фоне приема пероральных ПЖ в сочетании со стандартной терапией пациентов с сочетанием ХСН и ЖДА также была отмечена положительная динамика в виде не только увеличения концентрации Hb с 97,1 ± 3,7 до 106,7 ± 3,9 г/л, но и повышения толерантности к физической нагрузке (расстояние, пройденное за 6 минут, возросло с 284,8 ± 26,1 до 420,3 ± 31,4 метра) и улучшения клинического статуса пациентов. Были также отмечены изменения центральной
гемодинамики в виде увеличения ФВ с 37,1 ± 3,6 до 49,04 ± 4,2 %, p < 0,05, и ударного объема от 43,7 ± 5,6 до 66,3 ± 6,2 мл [66].

В проведенном нами исследовании на фоне лечения коррекции анемии (ПЖ, витамин В12) у больных ХСН с выраженной анемией (Нb менее 70 г/л) в отличие от пациентов с исходно менее выраженной анемией было отмечено улучшение толерантности к нагрузке и сокращение доли больных с высоким ФК ХСН по NYHA, несмотря на уменьшение исходных показателей ФВ, ударного, конечного систолического объемов [43].

К проблеме ведения больных ХСН с наличием анемии, в частности тактики применения ПЖ, остается ряд вопросов [67], которые сводятся к следующему:
• Необходимо ли всегда применять парентеральные ПЖ или такой же эффект оказывают ПЖ для приема внутрь?
• Существует ли различие в ответе на терапию ПЖ у больных ЖДА и АХЗ?
• Улучшается ли функция ЛЖ после лечения ПЖ?
• Оказывают ли ПЖ многосторонний, не только “гематологический”, эффект на больных выраженной
ХСН?
• Необходимо ли более широко использовать ПЖ для внутривенного введения пациентам с наличием
АХЗ?
• Как долго можно применять парентеральные ПЖ пациентам с АХЗ и существуют ли опасения об отложении Fe в ткани печени или сердца при длительном введении ПЖ?
Для ответов на эти вопросы необходимо проведение дальнейших исследований в этом направлении.

2.3. ПЖ при применении ЭПО больными ХСН с наличием анемии

Имеется ряд сообщений об успешном применении препаратов ЭПО пациентами с ХСН с наличием анемии. В рандомизированное плацебоконтролируемое исследование D. Mancini и соавт. [68], в котором 26 больных ХСН III–IV ФК по NYHA и Ht < 35 % наряду с ЭПО получали пероральный ПЖ (325 мг) и 1 мг/сут фолиевой кислоты, уровень Hb повысился с 110 ± 0,6 до 140 ± 1,2 г/л (р < 0,0001), а максимальное потребление кислорода возросло с 11 ± 0,8 до 12,7 ± 2,8 мл/мин/кг (р < 0,05).

В контрольной группе достоверных различий показателей не было. В другом исследовании [69] пациентов с ХСН и наличием анемии, получавших рекомбинантный человеческий ЭПО (50 МЕ/кг 2 раза в неделю внутривенно) в сочетании с парентеральным введением ПЖ, продемонстрировано не только достоверное увеличение уровня Hb, толерантности к физической нагрузке, по данным теста с 6-минутной ходьбой, и ФВ, но и достоверно лучшая выживаемость за 3-летний период наблюдения (16 из 29 человек по сравнению с 7 из 26, р < 0,05, ОР = 1,27).

Уменьшение ФК ХСН, снижение потребности во внутривенном введении диуретиков, уменьшение сроков госпитализации и стабилизации почечной функции в сочетании с достоверным увеличением ФВ на фоне терапии препаратами ЭПО в сочетании с парентеральным введением ПЖ были отмечены и в исследовании D. Silverberg и соавт. [70].

В большинстве исследований назначали ПЖ для внутривенного введения, которые, по мнению многих,
имеют преимущество перед пероральными ПЖ. Однако эффективность ПЖ для приема внутрь во многом определяется биодоступностью конкретного препарата. Так, в одном из исследований не удалось отметить достоверных различий в динамике прироста уровня Hb у больных ЖДА, леченных препаратами солей Fe внутрь (Сорбифер Дурулес) или железосодержащими комплексами
внутривенно (Феррум Лек) [71]. С учетом этих данных ПЖ для приема внутрь должны занять более широкое место в различных клинических ситуациях, требующих кор-рекции дефицита Fe, в т. ч. и в лечении ЭПО больных ХСН с наличием анемии.

2.4. ПЖ при анемии на фоне приема антиагрегантов

Проблема назначения ПЖ больным, получающим антиагреганты и антикоагулянты, имеет два клинических аспекта. С одной стороны, одним из осложнений антиагрегантной терапии больных ИБС являются кровотечения с развитием ЖДА, что требует своевременной диагностики и назначения
ПЖ. Однако ПЖ получают только около половины (48,4 %) находящихся в стационаре больных ИБС с наличием ЖДА и значительно меньшее число (24 %) больных в отделении кардиореанимации. Что касается больных ЖДА легкой степени, то ПЖ получают лишь 6,5 % пациентов [12].

С другой стороны, имеющаяся анемия, особенно при значительном снижении показателей Hb (Ht), считается наряду с другими признаками (сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, уровнем креатинина, величиной артериального давления и др.) одним из предикторов кровотечения при лечении антиагрегантами (шкала CRUSADE). Это, по понятным причинам, ограничивает врачей в использовании жизненно важных для больных ИБС антикоагулянтов и антиагрегантов.

Действительно, частота назначения антикоагулянтов пациентам с ОКС с и без подъема сегмента ST при наличии гипохромной анемии легкой степени составляет 97,1 и 93,1 %, в то время как при анемии средней тяжести и тяжелой ЖДА – 39,9 и 4,3 % соответственно [12].

Таким образом, наличие анемии у лиц с сердечно-сосудистой патологией представляет серьезную проблему как с точки зрения расшифровки патогенетической связи с основными заболеванием, так и при ведении данной категории пациентов. Независимо от того, является ли анемия истинной коморбидностью или оказывается патогенетически ассоциированной с кардиальной патологией, в каждой конкретной ситуации необходимы своевременная диагностика анемии, верификация патогенетического варианта и причины ее развития, адекватная коррекция с помощью антианемических, главным образом железосодержащих, препаратов.


Литература


1. Culleton BF, Manns BJ, Zhang J, et al. Impact of anemia on hospitalization and mortality in older
adults. Blood 2006;107(10):3841–46.
2. Luthi JC, Flanders WD, Burnier M, et al. Anemia and chronic kidney disease are associated with poor outcomes in heart failure patients. BMC Nephrol 2006;7:3.
3. Горохова С.Г., Атаманова М.А., Мурасеева Е.В. Оценка показателей обмена железа у больных
с коронарным атеросклерозом и сахарным диабетом 2 типа // Клин. медицина 2007.№ 11. С. 50–4.
4. Зюбина Л.Ю., Третьякова С.В., Лосева М.И., Шпагина Л.А. Клинико-функциональная характеристика сердца при железодефицитной анемии // Тер. архив 2002. Т. 74. № 6. С. 66–9.
5. Cavusoglu E, Chopra V, Gupta A, et al. Usefulness of anemia in men as an independent predictor of two-year cardiovascular outcome in patients presenting with acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2006;98(5):580–84.
6. Lipsic E, et al. Hemoglobin levels and 30-day mortality In patients after myocardial infarction.Int .J Card 2005;100(2):289–92.
7. Wu WC, Rathore SS, Wang Y, et al. Blood transfusion in elderly patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 2001;345:1230–36.
8. Shu DS, Ransom TP, O’Connell PM, et al. Anemia is an independent risk for mortality after acute myocardial infarction in patients with and without diabetes Cardiovasc Diabetol 2006;5:89.
9. Калюта Т.Ю., Токарев В.П., Каримов Р.Н., Шварц Ю.Г. Определение значения анемии в прогнозе рецидива острого инфаркта миокарда // Росс. кардиол. журн. 2006.
№ 1. С. 58–62.
10. Nikolsky E, Aymong ED, Halkin A, et al. Impact of anemia in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervwntion. Analysis from Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications (CADILLAC) Trial. JACC 2004;44:547–53.
11. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А.. От имени участников регистра РЕКОРД. Особенности лечения и исходы у больных с острым коронарным синдромом и анемией.Результаты регистра РЕКОРД // Росс. кардиол. журн. 2012. № 5. С. 97.
12. Верткин А.Л., Скотников А.С. Необходимость коррекции дефицита железа у пациентов,
длительное время получающихантиагрегантную терапию // Лечащий врач 2012. № 2. С. 20.
13. Zeidman А, Fradin Z, Blecher A, et al. Anemia as a Risk Factor for Ischemic Heart Disease. IMAJ
2004;6:16–8.
14. Шилов А.М., Осия А.О. Особенности лечения ишемической болезни сердца на фоне анемии различного генеза // Трудный пациент 2011. № 12.
15. Белоусова Н.С., Ильина С.А.,Черногорюк Г.Э., Тюкалова Л.И. Влияние коррекции показателей обмена железа и эритрона при железодефицитных анемиях легкой степени на клинические проявления ишемической болезни сердца // Клин. медицина 2012.
№ 1.С. 13.
16. Преображенский Д.В., Воробьев П.А., Некрасова Н.И. и др. Анемия у больных с хронической сердечной недостаточностью: распространенность и клиническое значение // Клин. геронтол. 2005. № 10. С. 40–3.
17. Ryan E, Devlin M, Prendiville T, et al. The Prevalence and Natural History of Anaemia in an Optimally Treated Heart Failure Population. Br J Cardiol 2004;11(5):369–75.
18. Ezekowitz J, McAlister F, Armstrong P. Anemia is common in heart failure and is associated with
poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with newonset heart failure. Circulation
2003;107(2):223–25.
19. Nanas J, Matsouka C, Karageorgopoulos D, et al. Etiology of anemia in patients with advanced heart failure. J Am Col. Cardiol 2006;48(12):2485–89.
20. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352:1011–23.
21. Witte K, Desilva R, Chattopadhyay S, et al. Are hematinic deficiencies the cause of anemia in chronic heart failure? Am Heart J 2004;147:924–30.
22. Jensen JD, Eiskjaer H, Bagger JP, et al. Elevated level of erythropoietin in congestive heart failure:
relationship to renal perfusion and plasma rennin. J Intern Med 1993;233:125–30.
23. Anand IS. Pathogenesis of anemia in cardiorenal disease. Rev Cardiovasc Med 2005;6(Suppl.
3):13–21.
24. Дятлов Н.В. Хроническая сердечная недостаточность в сочетании с анемическим синдромом: диагностика, лечение и прогноз. Дисс. канд. мед. наук. М., 2011.
25. Katz SD. Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure. Congest Heart Fail 2004;10:243–47.
26. Ebert BL, Bunn HF. Regulation of the erythropoietin gene. Blood 1999;94:1864–77.
27. Mrug M, Stopka T, Julian BA, et al. Angiotensin II stimulates proliferation of normal early erythroid
progenitors. J Clin Invest 1997;100:2310–14.
28. Fyhrquist F, Karppinen K, Honkanen T, et al. High serum erythropoietin levels are normalized
during treatment of congestive heart failure with enalapril. J Intern Med 1989;226:257–60.
29. Anand IS, Latini R, Florea VG, et al. C-reactive protein in heart failure: prognostic value and
the effect of valsartan. Circulation 2005; 112:1428–34.
30. Anand IS, Rector T, Deswal A, et al. Relationship between proinflammatory cytokines and anemia
in heart failure. Eur Heart J 2006;27(Suppl. 1):485.
31. Jelkmann W. Proinflammatory cytokines lowering erythropoietin production. J Interferon Cytokine Res 1998;18:555–59.
32. Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietin resistance: the role of inflammation and proinflammatory
cytokines. Nephrol Dial Transplant 2002;17(Suppl. 11):39–43.
33. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352:1011–23.
34. Gaetano C, Locati M, Mantovani A. Control of iron homeostasis as a key component of
macrophage polarization. Нaematologica 2010;95(11):1801–03.
35. Kannel W. Epidemiology and prevention of cardiac failure. Framingham Study insights. Eur
Heart J 1987;8(Suppl. F):23–9.
36. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, et al. Anemia Is Associated With Worse Symptoms, Greater Impairment in Functional Capacity and a Significant Increase in Mortality in Patients With Advanced Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:1780–86.
37. Tang WHW, Tong W, Jain A, et al. Evaluation and Long-Term Prognosis of New-Onset,
Transient, and Persistent Anemia in Ambulatory Patients With Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2008;51:569–76.
38. Kosiborod M, Curtis P, Wang Y, et al. Anemia and Outcomes in Patients With Heart Failure. Arch Intern Med 2005;165:2237–44.
39. Аl Ahmad A, Rand WM, Manjunath G, et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001; 38:955–62.
40. Anand IS, Chandrashekhar Y, Ferrari R, et al. Pathogenesis of oedema in chronic severe anaemia:
studies of body water and sodium, renal function, haemodynamic variables, and plasma hormones. Br Heart J 1993;70:357–62.
41. Anand IS, McMurray JJ, Whitmore J, et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation 2004;110:149–54.
42. Гончарова Е.В., Говорин А.В., Кузьмин А.Г. и др. Структурно-функциональные показатели миокарда у больных хронической железодефицитной анемией // Кардиология 200. № 48(5). С. 46–50.
43. Дворецкий Л.И., Желнов В.В., Дятлов Н.В. Эндогенная инотропная стимуляция миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и анемией //Росс. медицинские вести 2012. № 17(2).С. 40–8.
44. Packer M, Carver J, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991;325(21):1468–75.
45. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation
and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the International Society
for Heart and Lung Transplantation; endorsed by the Heart Failure Society of America. Circulation 2001;104:2996–3007.
46. Griffing GT, Melby JC. Enalapril (MK-421) and the white cell count and haematocrit. Lancet 1982;1:1361.
47. Hirakata H, Onoyama K, Iseki K, et al. Worsening of anemia induced by long-term use of captopril
in hemodialysis patients. Am J Nephrol 1984;4:355–60.
48. Yildiz A, Cine N, Akkaya V, et al. Comparison of the effects of enalapril and losartan on posttransplantation erythrocytosis in renal transplant recipients: prospective randomized study.
Transplantation 2001;72:542–44.
49. Wang AY, Yu AW, Lam CW, et al. Effects of losartan or enalapril on hemoglobin, circulating erythropoietin, and insulin-like growth factor-1 in patients with and without posttransplant erythrocytosis. Am J Kidney Dis [On-line] 2002;39:600–08.
50. Glicklich D, Burris L, Urban A, et al. Angiotensinconverting enzyme inhibition induces apoptosis
in erythroid precursors and affects insulin-like growth factor-1 in posttransplantation erythrocytosis.
J Am Soc Nephrol 2001;12:1958–64.
51. Plata R, Cornejo A, Arratia C, et al. Angiotensinconverting-enzyme inhibition therapy in altitude
polycythaemia: a prospective randomized trial. Lancet 2002;359:663–66.
52. Ishani A, Weinhandl E, Zhao Z, et al. Angiotensinconverting enzyme inhibitor as a risk factor for
the development of anemia, and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2005;45:391–99.
53. Cole J, Ertoy D, Lin H, et al. Lack of angiotensin II-facilitated erythropoiesis causes anemia in angiotensin-converting enzyme-deficient mice. J Clin Invest 2000;106:1391–98.
54. Azizi M, Rousseau A, Ezan E, et al. Acute angiotensinconverting enzyme inhibition increases
the plasma level of the natural stem cell regulator N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. J Clin Invest 1996;97:839–44.
55. Морозова ТЕ, Вартанова ОА. Антиагреганты в лечении ишемической болезни сердца //РМЖ 2012.
56. Theroux P, Willerson JT, Armstrong PW. Progress in the treatment of acute coronary syndromes:
a 50 year perspective. Circulation 2000; 102:IV2–IV13.
57. CAPRIE Steering Committee A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348 (9038):1329–39.
58. Напалков Д.А. и др. Анемия и хроническая сердечная недостаточность: очевидные факты и нерешенные вопросы. // Врач 2007.№ 6. С. 18–22.
59. Bolger A, Bartlett F, Pension Н, et al. Intravenous iron alone for the treatment of anemia in
patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2006;48(6):1225–27
60. Мельник М.В. Шилов А.М., Ким И.Р. и др. Хроническая сердечная недостаточность и железодефицитная анемия // Рацион. фармакотерапия в кардиологии 2007. № 1.С. 9–14.
61. Toblli JE, Lombrana A, Duarte P, Di Gennaro F. Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic
peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency. J Am Coll Cardiol 2007;50:1657–65.
62. Okonko DO, Grzeslo A, Witkowski T, et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol 2008;51:103–12.
63. Anker SD, Colet JC, Filippatos G, et al. Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart
Failure and Iron Deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436–48.
64. Finch CA, Miller LR, Inamdar AR, et al. Iron deficiency in the rat. Physiological and biochemical
studies of muscle dysfunction. J Clin Invest 1976;58:447–53.
65. Willis WT, Gohil K, Brooks GA, Dallman PR. Iron deficiency: improved exercise performance within 15 hours of iron treatment in rats. J Nutr 1990;120:909–16.
66. Ким И.Р. Особенности течения и лечения ишемической болезни сердца при анемии.Дисс. канд. мед. наук. М., 2007.
67. Carson JL, Adamson JW. Iron Deficiency and Heart Disease: Ironclad Evidence? Hematology
2010;4(1):348–50.
68. Mancini D, Katz S, Lang C, et al. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation 2003;107(2);294–99.
69. Mishra Т, Mishra S, Mohanty N, et al. Prevalence, prognostic importance and therapeutic implications
of anemia in heart failure. Indian Heart J 2005;57(6);670–74.
70. Silverberg D, Wexler D, Blum M, et al. Effects of treatment with epoetin Beta on outcomes in patients with anaemia and chronic heart failure. Kidney Blood Press Res 2005;28(1):41–7.
71. . Усачева Е.И. Качество жизни больных железодефицитными анемиями в оценке эффективности терапии различными препаратами железа. Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2002.


Похожие статьи


Бионика Медиа