Исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата Хондрогард у пациентов с остеоартрозом коленных суставов и коморбидностью


Е.П. Шарапова, Н.Г. Кашеварова, Е.А. Таскина, С.Г. Аникин, Т.А. Короткова, Л.И. Алексеева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
Остеоартроз (ОА) – одно из самых распространенных заболеваний суставов среди болезней опорно-двигательного аппарата. Распространенность этого заболевания в популяции коррелирует с возрастом, достигая максимальных значений (60–70%) в возрасте старше 65 лет. По данным эпидемиологического исследования, в России ОА с преимущественным поражением коленных и/или тазобедренных суставов страдают 13,0% населения. Прогрессирование ОА приводит к значимому ухудшению качества жизни пациентов из-за постоянного болевого синдрома, нарушения функционального состояния суставов и часто становится причиной инвалидности, что является важной социально-экономической проблемой. Установлено, что ОА относится к заболеваниям с высокой коморбидностью, наиболее часто сочетается с артериальной гипертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз), ожирением, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями почек, хроническими заболеваниями легких, заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Остеоартроз (ОА) – самое частое заболевание суставов среди болезней опорнодвигательного аппарата. Распрост-раненность этого заболевания в популяции коррелирует с возрастом, достигая максимальных значений (60–70%) в возрасте старше 65 лет [1]. Женщины болеют почти в 2 раза чаще мужчин. По данным эпидемиологического исследования, в России ОА с преимущественным поражением коленных и/или тазобедренных суставов страдают 13,0% населения. Прогрессирование ОА приводит к значимому ухудшению качества жизни пациентов из-за постоянного болевого синдрома, вызывая нарушения функционального состояния суставов и часто приводя к инвалидности, что является важной социально-экономической проблемой [2, 3].

Как правило, у больных ОА в возрасте старше 50 лет встречается более 5 болезней [4]. Среди пациентов среднего и пожилого возраста с первичным ОА редко можно встретить только одну патологию. В 1970 г. A. Feinsten, врач, исследователь и эпидемиолог, предложил использовать термин «коморбидность» (латинское со – вместе, morbus – болезнь) [5]. Принципиальное уточнение термина «коморбидность» дали H.C. Kraemer и M. Akker, определив его как сочетание у одного больного нескольких хронических заболеваний [6, 7]. Установлено, что ОА относится к заболеваниям с высокой коморбидностью и наиболее часто сочетается с артериальной гипертензией (АГ) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца – ИБС, атеросклероз), ожирением, сахарным диабетом (СД), хроническими заболеваниями почек, хроническими заболеваниями легких, заболеваниями желудочно-кишечного тракта [8].

Боль в суставах при ОА – основная проблема пациентов, она является первым симптомом болезни и основной причиной, приводящей больного к врачу. Усилия врачей должны быть направлены на купирование болевого синдрома, поскольку именно боль вызывает ограничение физической активности пациентов и способна приводить к функциональным нарушениям сердечно-сосудистой, пищеварительной и дыхательной систем и др. Известно, что интенсивная боль является независимым предиктором прогрессирования заболевания и уменьшения продолжительности жизни среди лиц женского пола [9, 10]. Высокий уровень смертности среди больных ОА объясняется уменьшением физической активности на фоне поражения суставов нижних конечностей и наличием коморбидных заболеваний, а также отрицательным действием лекарственных препаратов, направленных на симптоматическое лечение ОА. Высокая частота коморбидных состояний при ОА определяет значительные трудности в симптоматической терапии и недостаточную ее эффективность. Дифференцированный подход к назначению нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) больным ОА базируется на оценке факторов риска развития осложнений на фоне НПВС-терапии, что диктует необходимость тщательной оценки предполагаемой пользы и возможного риска от назначаемой терапии ОА. Нерациональное назначение лекарств на фоне коморбидности и без учета особенностей их взаимодействия приводит к резкому возрастанию частоты нежелательных эффектов терапии и, соответственно, усугублению течения всех заболеваний. В рекомендациях Международного общества по изучению остеоартроза (OARSI – Тhe Osteoarthritis Research Society Internetion, 2014) [11] сделана попытка выделить среди больных определенные формы ОА с учетом локализации поражения суставов и коморбидности и на основании этого предложен дифференцированный подход к лечению. Как и в предыдущих рекомендациях, в них подчеркивается необходимость комбинации немедикаментозных и медикаментозных методов лечения ОА.

В 2003 г. Европейская антиревматическая лига (EULAR – European League Against Rheumatism) особо выделила группу лекарственных средств, определяемых как препараты замедленного действия для симптоматической терапии ОА (SYSADOA – symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis).

К настоящему времени накоплен большой научный и клинический опыт, позволивший сделать выводы о возможном наличии структурно-модифицирующего эффекта, присущего этим препаратам.

На сегодняшний день наиболее изученным препаратом, обладающим как симптомодифицирующими, так и структурномодифицирующими свойствами, является хондроитин сульфат (ХС). ХС позволяет поддерживать нормальный состав хряща благодаря увеличению пула гликозамингликанов, которые хондроциты используют для синтеза протеогликанов, а также способствуют снижению воспаления, ингибируя комплемент, снижая активность простагландинов и ферментов в синовиальной жидкости. Это обусловливает возможность использования ХС для лечения дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника [12, 13].

ХС является естественным гликозаминогликаном и одним из основных препаратов базисной терапии ОА. Он стимулирует синтез протеогликанов хрящевого матрикса, ингибирует окисление свободных радикалов, угнетает активность ферментов, вызывающих повреждение хрящевой ткани, а также увеличивает продукцию синовиальной жидкости [14].

Препараты ХС обладают хорошей переносимостью. Так, при приеме 1200 или 2000 мг/сут только у 3% больных отмечалась тошнота, 97% пациентов хорошо переносили терапию [15].

В Кокрановском обзоре [16] проанализировано 43 рандомизированных контролируемых исследования, включивших 4962 пациента, получавших лечение ХС, и 4148 пациентов, принимавших плацебо. Бóльшая часть исследований проведена с участием больных гонартрозом. Длительность исследований составила от месяца до 3 лет. У пациентов, получавших ХС менее 6 месяцев, отмечено достоверное снижение выраженности болевого синдрома по сравнению с группой плацебо по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

В исследованиях, длившихся более 6 месяцев, снижение боли в коленном суставе более чем на 20% отмечено по шкале WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis Index).

В двух мета-анализах (R.M. Eugenio-Sarmiento и соавт. (1999) и B.F. Lebb (2000) и соавт. [17–19]), включивших двойные слепые контролируемые исследования больных ОА коленных и тазобедренных суставов, были также получены данные о наличии у ХС обезболивающего и противовоспалительного эффектов, что проявлялось в снижении болевого синдрома, скованности, увеличении объема движений в суставах.

Бóльшая часть ХС выпускается в виде форм для перорального применения, биодоступность препарата при различных способах его введения составляет 13–38% [20, 21]. Внут-римышечный (в/м) способ введения ХС увеличивает биодоступность и долю нативных молекул в системном кровотоке, благодаря чему может повышаться эффективность про-водимой терапии, быстрее развиваться симптоматический эффект. Поэтому представляется важным возможность использования ХС для в/м введения. В настоящее время в России зарегистрирован и применяется препарат Хондрогард, раствор для в/м введения, содержащий ХС натрия 100 мг/мл (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия).

Для Хондрогарда используется наиболее изученная в мире европейская субстанция ХС СS Bioactive®, Биоиберика С.А.У. (Испания). Субстанция СS Bioactive® производится в Европе, соответствует требованиям Европейской и Американской фармакопей, ее эффективность и безопасность подтверждены в 20 международных клинических исследованиях с участием более 5000 пациентов. Результаты исследований были представлены на международных ревматологических симпозиумах EULAR, OARSI и других конгрессах и конференциях по изучению и лечению ОА. Также накоплен достаточный научный опыт применения Хондрагарда в России.

Так, в открытом многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном Л.К. Пошехоновой и соавт. в 2012 г. у больных ОА коленных и тазобедренных суставов, было показано, что в группе, получавшей Хондрогард по 2 мл в/м № 25 и НПВС, по сравнению с группой контроля, получавшей только НПВС, наблюдалось более быстрое и статистически достоверное уменьшение болевого синдрома, скованности и улучшение функционального состояния суставов [22].

В другом исследовании, проведенном в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в 2013 г., оценивали эффективность, переносимость и безопасность ХС (препарат Хондрогард) для 70 пациентов с ОА коленных суставов при в/м применении препарата. Терапия ХС в виде в/м инъекций была эффективной для подавляющего большинства больных. Были выявлены статистически значимые улучшения как отдельных показателей: боли, скованности, функциональной недостаточности (ФН), так и показателей по шкале WOMAC в целом. Из 63 пациентов, отметивших положительный эффект от проводимой терапии, полностью прекратили прием НПВС 44% человек. Уменьшили дозу в 2 раза или стали принимать НПВС не чаще 1 раза в 3 дня 33% больных. Отметили улучшение состояния, но продолжали принимать прежнюю дозу НПВС только 22% человек [23].

В ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой было проведено исследование эффективности, переносимости и безопасности применения препарата Хондрогард пациентами с ОА коленных суставов и коморбидностью.

Целью данного исследования являлась оценка эффективности и переносимости препарата Хондрогард пациентами с ОА коленных суставов и его возможное влияние на течение сопутствующих заболеваний.

Материал и методы

В 2-месячное проспективное исследование были включены 70 пациентов с достоверным диагнозом ОА коленных суставов 2–3-й стадий по Kellgren–Lawrence и наличием сопут-ствующей патологии (СД 2 типа, ИБС, АГ). Сопутствующие заболевания в группе пациентов представлены в табл. 1.

Диагноз ОА устанавливался на основе классификационных критериев АКР (American College of Rheumatology) 1986 г. Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте 45–70 лет, установленный диагноз первичного ОА в тибиофеморальном отделе сустава, согласно критериям АКР, и имеющие сопутствующие заболевания (АГ, ИБС, СД 2 типа), боль при ходьбе – не менее 40 мм по ВАШ, II или III рентгенологические стадии по Kellgren–Lawrence, потребность в приеме НПВС в стабильной дозе длительностью не менее 30 дней за предшествовавшие 3 месяца, подписанное информированное согласие.

Критерии исключения из исследования: вторичный гонартроз, внутрисуставное введение любых препаратов за последние 6 недель до начала исследования; случаи хондрокальциноза, асептического некроза мыщелков бедренных и большеберцовых костей, оперативных вмешательств на коленном суставе; наличие известной повышенной чувствительности к ХС; тяжелые сопутствующие заболевания (язва желудка или 12-перстной кишки в течение последнего месяца, кровотечения в анамнезе, тромбофлебиты; беременность и период лактации; прием препаратов, обладающих симптоматическими и структурно-модифицирующими свойствами за последние 3 месяца). Разрешалось использование НПВС, которые пациенты принимали на момент включения в исследование. Не допускалось проведения внутрисуставных инъекций, включая глюкокортикоиды и препараты гиалуроновой кислоты, прием антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, проведение физиотерапевтических процедур. Препарат назначался в/м в дозе 1 мл (100 мг) через день (первые 3 инъекции), 4-я и последующие инъекции – в дозе 2 мл (200 мг) через день. Всего было выполнено 30 инъекций в течение 2 месяцев. Первые инъекции пациентам проведены в условиях стационара. Исследование включило 3 визита: V0 – визит скрининга и V1 – начало терапии (могли совпадать по дате), V2 – через месяц от начала терапии, V3 – через 2 месяца от начала терапии (окончание терапии). Пациенты вели дневники, где фиксировались данные артериального давления (АД) утром и вечером и терапия АГ, данные измерений глюкозы (при наличии СД).

В исследование вошли 70 пациентов в возрасте от 45 до 70 лет, средний возраст – 62,0±6,46 года. Длительность ОА составила в среднем 9,9±5,1 года. Индекс массы тела (ИМТ) – 31,9+5,9. Большинство (80%) пациентов имели 2-ю стадию гонартроза, 3-я стадия определена у 20% пациентов. Характеристика участников исследования представлена в табл. 2.

В качестве показателей эффективности использовались динамика индекса WOMAC в целом, а также отдельных параметров: значения уровня боли, скованности и ФН.

Оценивали динамику времени, затраченного на вставание со стула и прохождение 5 метров (тест «встань и иди»), потребность в НПВС на протяжении исследования, общую оценку эффективности лечения врачом и пациентом, время наступления эффекта, а также оценку влияния препарата на АГ (снижение АД, повышение АД, отсутствие динамики) и оценку влияния на уровень гликемии (повышение, снижение, отсутствие динамики показателей глюкозы в крови).

В качестве показателей безопасно-сти оценивали частоту и характер нежелательных явлений, развившихся за период наблюдения, их связь с исследуемым препаратом (связи нет, маловероятна, возможна, вероятна, определенна, неизвестна).

Результаты исследования

Исследование завершили все 70 пациентов. Анализ результатов позволил установить достоверное снижение боли по WOMAC, отмеченное к концу первого месяца терапии и сохранявшееся в течение всего периода наблюдения (рис. 1). Статистически значимое снижение показателей скованности также отмечено уже на V2 и сохранялось до конца лечения (рис. 2). Достоверное улучшение функцио-нального состояния суставов и снижение суммарного индекса WOMAC наблюдались на V2 и V3 (рис. 3, 4; табл. 3).

Таким образом, улучшение по всем составляющим индекса WOMAC отмечено на всем протяжении терапии и ни один из показателей не вернулся к исходному уровню к концу лечения, при этом выявленные различия были статистически достоверными. Анализ теста «встань и иди» показал достоверное уменьшение затрачиваемого времени на V3 (через два месяца лечения). Наступление эффекта от проводимой терапии препаратом Хондрогард больные отметили в среднем через 32,3±11,6 дня.

Оценка эффективности лечения, проведенная пациентом и врачом, практически не отличалась друг от друга.

«Значительное улучшение» и «улучшение» к V2 отметили 11,4 и 64,4% больных, к V3 – 20,0 и 74,3% соответственно. Отсутствие эффекта наблюдалось у 24% больных к V2 и у 5,7% – к концу лечения (табл. 4). Снижение дозы НПВС и отмену этих препаратов отметили к концу 1-го месяца лечения 58,5 и 13% больных соответственно, а к концу лечения 47 и 46% соответственно и лишь 7% больных не снизили дозу НПВС за период наблюдения (табл. 5).

Следует отметить хорошую переносимость препарата. Побочных эффектов и нежелательных явлений зарегистрировано не было. У больных СД 2 типа уровень гликемии оставался на прежнем уровне до конца лечения, а у 2 (14%) больных отмечено снижение уровня глюкозы.

У всех больных, страдавших АГ, повышения уровней АД на всем протяжении исследования отмечено не было.

Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что Хондрогард достаточно быстро и эффективно снижает болевой синдром и скованность, улучшает функциональное состояние суставов и при этом является безопасным препаратом. Препарат Хондрогард может быть рекомендован пациентам с коморбидностью при сочетании ОА с АГ и СД 2 типа. Важным преимуществом препарата Хондрогард является быстрота наступления эффекта за счет в/м применения, позволяющая быстрее снизить дозу НПВС или вовсе отказаться от приема НПВС, что очень важно для пациентов с ОА и коморбидностью.

Выводы

  1. Препарат Хондрогард эффективно уменьшает боль, улучшает функциональное состояние суставов при ОА коленных суставов.
  2. Препарат может быть рекомендован для курсового приема при ОА коленных суставов у пациентов с коморбидностью.

Литература


1. Arden N., Nevit M.C. Osteoarthritis: Epidemiology. Best Practice and Research Clinical Rheumatology. 2006;20(1):3–25.

2. Галушко Е.А. Медикосоциальная значимость ревматических заболеваний. Дисс. докт. мед. наук. М., 2011.

3. Sangha O. Epidemiology of rheumatic disease. Rheumatology. 2000;39(2):3–12.

4. Nguyen U.S., Zhang Y., Zhu Y. Increasing prevalence of knee pain and symptomatic knee osteoarthritis: survey and cohort data. Ann. Intern. Med. 2011;155:725–32.

5. Feinstein A.R. Pretherapeutic classification of co-morbidity in chronic disease. J. Chronic Disease. 1970;23(7):455–68.

6. Kraemer H.C. Statistical issues in assessing comorbidity. Stat. Med. 1995;14:721–23.

7. Van den Akker M., Buntinx F., Roos S., Knottnerus J.A. Comorbidity or multimorbidity: what is in a name? A review of the literature. Eur. J. Gen. Pract. 1996;2(2):65–70.

8. Neogi T., Zhang Y. Epidemiology of OA. Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2013;39(1):1–19.

9. Lane N.E., Nevit M.C., Hochberg M.C., Hung Y.Y., Palermo L. Progression of radiographic hip osteoarthritis over eight years in a community sample of elderty white women. Arthr. Rheum. 2004;50:1472–86.

10. Nuesch E., Dieppe P., Reichenbach S., William S., Juni P. Disability and mortality in patients with osteoarthritis. BMJ. 2011;342:d1165.

11. McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C., Arden N.K., Berenbaum F., Bierma-Zeinstra S.M., Hawker G.A., Henrotin Y., Hunter D.J., Kawaguchi H., Kwoh K., Lohmander S., Rannou F., Roos E.M., Underwood M. OARSI guidelines for the nonsurgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22:363–88.

12. Diaz V.B., Fuents E.P., Martinez O.E. Chondroitin Sulfate (Overview) in Polymeric Materials. Encyclopedia. 1996;2.

13. Шостак Н.А. Остеоартроз: актуальные вопросы диагностики и лечения. РМЖ. 2014;4:274

14. Olivero U., Sorrentino G.P., De-Paolo P., Tranfaglia E., D’Alessandro A., Carifi S., Porfido F.A., Cerio R., Grasso A.M., Policicchio D. Effects of treatment with matrix on elderly people with chronic articular degeneration. Drugs Exp. Clin. Res. 1991;17:45–51.

15. Mazierres B., Loyau G., Menkes C.J., Valat J.P., Dreiser R.L., Charlot J., Masounabe-Puyanne A. Chondroitin sulfate in the treatment of gonarthritis and coxarthrosis. Rev. Mal. Osteoartic. 1992;59:466–72.

16. Singh J.A., Noorbaloochi S., Maxwell L.J. Chondroitin for osteoarthritis (Review). Cochrane Datebase Syst. Rev. 2015.

17. Eugenio-Sarmiento R.M.,Vanapat D.H.D., Salido E.J. The efficacy of chondroitin sulfate in the treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage. 1999;7(l):139.

18. Lebb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J.S. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J. Rheum. 2000;27:205–11.

19. Schneider H. Symptom-Modifying Effect of chondroitin sulfate in Knee Osteoarthritis: а meta-analysis Placebo-Controlled Trials Performed with Structum. Open Rheumatol. J. 2012:6:183–89.

20. Сonte A., De Bernardi M., Palmieri L., Lualdi P., Mautone G., Ronca G. Metabolic fate of exogenous chondroitin-sulfate in man. Arzeim-Forch/Drug Res. 1991;41:768–72.

21. Palmieri L., Сonte A., Giovannini L., Lualdi P., Ronca G. Metabolic fate of exogenous chondroitin-sulfate in the experimental animal. Arzeim-Forch/Drug Res. 1990;40:319–23.

22. Пешехонова Л.К., Пешехонов Д.В. Современные тенденции патогенетической терапии остеоартроза. РМЖ. 2012;30:1500.

23. Алексеева Л.И., Аникин С.Г., Зайцева Е.М., Кашеварова Н.Г., Короткова Т.А., Шарапова Е.П., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Бадокин Н.В., Колова С.А. Исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата Хондрогард у пациентов с остеоартрозом. РМЖ. 2013;32:1624.


Похожие статьи


Бионика Медиа