Неуклонный рост заболевае­мости сахарным диабетом (СД) во всем мире стиму­лирует развитие современных меди­цинских технологий, способствующих лучшему контролю уровня глюкозы у больных и увеличению продолжитель­ности их жизни. Оборотной стороной этого процесса является увеличение бремени поздних осложнений СД – диабетической нефропатии, ретинопа­тии, диабетической полиневропатии (ДПН), микро- и макроангиопатии, являющихся в настоящее время в раз­витых странах основной причиной большинства смертельных исходов заболевания, а также случаев инвалид­ности [7, 45, 46].

Одним из самых частых поздних осложнений СД, выявляемых почти у 50 % пациентов, является диабетиче­ская невропатия [45], которая опреде­ляется наличием признаков или сим­птомов, свидетельствующих о пораже­нии периферического отдела нервной системы у лиц с СД при исключении других возможных причин невропа­тии [3, 45]. Между типами СД нет существенных различий в характере поражения нервной системы, хотя есть различия по частоте встречаемости отдельных видов диабетической невро­патии [31]. Многообразие клинических проявлений диабетической невро­патии обусловливает большое число применяемых способов диагностики и разнообразие результатов обследова­ния больных в исследованиях. С этим связана проблема разброса литератур­ных данных о распространенности раз­личных форм невропатии.

Самой частой формой диабетиче­ской невропатии является хрониче­ская сенсомоторная полиневропатия (дистальная симметричная полинев­ропатия). В обзоре И.Ю. Демидовой и соавт. [45] при анализе данных большого числа исследований [9, 10, 15–19, 22. 30, 32] авторы приходят к выводу, что истинная распространен­ность ДПН в целом в популяции боль­ных составляет около 30–34 %; при впервые выявленном СД она состав­ляет 7,5–10,0 % и возрастает по мере увеличения длительности заболева­ния: при длительности СД более 25 лет патология выявляется более чем у 50 % больных.

В патогенезе ДПН ключевая роль принадлежит гипергликемии, что подтверждено исследованием DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) [26].

ДПН – один из основных факто­ров риска развития синдрома диабе­тической стопы (инфекция, язва и/или деструкция глубоких тканей стопы, связанная с неврологическими нарушениями и/или снижением маги­стрального кровотока в артериях ниж­них конечностей различной степени тяжести). Несмотря на то что распро­страненность синдрома диабетической стопы среди больных СД составляет в среднем 4–10 %, на его долю при­ходится 40–60 % всех ампутаций ниж­них конечностей нетравматического характера [7].

В публикации И.А. Строкова и соавт. [52], посвященной обзору клиниче­ских методов оценки тяжести ДПН, дана характеристика различных шкал для оценки субъективных симптомов соматической невропатии. Шкалой, основанной на неврологических сим­птомах, выявленных врачом, являет­ся шкала NIS (Neuropathy Impairment Score), прежде имевшая название Neuropathy Disability Score (NDS). Пункты шкалы включают показатели мышечной слабости, изменения реф­лексов и нарушений чувствительности (тактильной, болевой и вибрацион­ной), которые оцениваются в баллах. При ДПН применяется модификация этой шкалы – NIS LL (Neuropathy Impairment Score Low Limb – шкала невропатической симптоматики в ногах), в которую включены только показатели, относящиеся к нижним конечностям.

Другой инструмент – шкала общей оценки симптомов TSS (Total Symptom Score), предложенная D. Ziegler и соавт. [33]. Шкала включает иссле­дование четырех невропатических симптомов: онемения, жжения, паре­стезии, боли в конечностях (табл. 1). Каждый симптом оценивается по интенсивности и частоте возникно­вения. Интенсивность каждого сим­птома подразделяется по шкале TSS на 4 степени: 1) отсутствие симптома, 2) слабая, 3) средняя и 4) сильная степень выраженности. Частота сим­птома представлена в виде: 1) редкого, 2) частого и 3) постоянного нали­чия симптома. Сочетание различ­ной интенсивности и частоты каж­дого симптома имеет определенное цифровое значение, представленное в шкале TSS показателями от 0 до 3,66 балла. Каждый из четырех сим­птомов оценивается по шкале TSS, затем баллы, полученные по каждо­му отдельному симптому, суммиру­ются. Таким образом, общая оценка по TSS может иметь значения от 0 до 14,64 балла. Подсчет баллов по шкале TSS производится с учетом тех симптомов, которые наблюдают­ся у больного в течение последних 24 часов.

Таблица 1. Шкала TSS (D. Ziegler и соавт., 1995)

Поэтапная терапия ДПН включает в первую очередь оптимальный глике­мический контроль. Два крупнейших проспективных исследования (DCCT Research Group, 1993; UK Prospective Diabetic Study Group, 1998) показали, что компенсация углеводного обмена снижает риск развития микрососуди­стых осложнений и невропатии при СД обоих типов [23–25, 29]. Специалисты подчеркивают также важность сни­жения избыточной массы тела, опти­мизации режима питания, режима физических нагрузок, поддержания нормального артериального давления. При наличии болевого синдрома при­меняют антиконвульсанты, мексиле­тин, антидепрессанты.

В целом унифицированные под­ходы к лечению ДПН, подтверж­денные убедительной доказательной базой, до сих пор не разработаны, чем объясняется применение широ­кого спектра лекарственных средств.

В отечественной практике, в частно­сти, широко используются тиокто­вая (альфа-липоевая) кислота (ТК) и Актовегин. Применение ТК в качестве средства лечения ДПН изучалось в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытани­ях, таких как ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, SYDNEY [1, 20, 33, 34, 38], которые показали, что ее использование позволяет уменьшать как субъективные, так и объективные проявления ДПН, уменьшает боле­вой синдром, улучшает чувствитель­ность, что подтверждается данными электрофизиологических исследова­ний. Показана также хорошая пере­носимость и безопасность ТК как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь.

Первым рандомизированным клини­ческим исследованием эффективности внутривенного введения ТК является исследование ALADIN (AlphaLipoic Acid in Diabetes Neuropathy), выпол­ненное с применением оригинального препарата Тиоктацид [33]. Включенные в исследование 328 амбулаторных пациентов с СД 2 типа были разделены на четыре группы, в т. ч. три, получав­шие ТК в дозах 100, 600 или 1200 мг, и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). В числе критериев оценки выраженности ДПН были использова­ны шкалы TSS, NDS.

В исследовании ALADIN III у двух амбулаторных групп больных СД 2 типа (167 и 174 пациента соответствен­но) на первой стадии внутривенно вво­дили 600 мг ТК (Тиоктацид 600 T) или плацебо в течение 3 недель [34]. В этом исследовании результаты оценивали по шкале TSS, для анализа динами­ки силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности была использована шкала NIS.

Рандомизированное двойное сле­пое контролируемое исследова­ние SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело следующие осо­бенности дизайна [1, 42]:

- больных госпитализировали на месяц, что, по-видимому, обеспечива­ло лучший контроль СД;

- исходно имелся высокий уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5, тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был от 5 баллов), что обеспечивало более широкий диа­пазон изменений TSS.

Обследовали с тестированием TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД 1 и 2 типов с симпто­матической полиневропатией, разде­ленных на две группы. Больные первой группы получали ТК (Тиоктацид 600 T) внутривенно в дозе 600 мг, пациен­ты второй группы – плацебо (0,04 мг рибофлавина) внутривенно в течение 3 недель. Из дополнительных пока­зателей оценивали электромиографи­ческие показатели, пороги вибраци­онной, болевой и температурной чув­ствительности.

Изучение эффективности амбула­торного трехнедельного внутривенно­го введения ТК больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) с тестированием шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы было выполнено в исследовании NATHAN II, законченном в 2005 г. (результаты его до настоящего времени не опублико­ваны).

Другой препарат – Актовегин, широко используется в отечественной практике лечения и профилактики ДПН [39, 40, 54], однако эффектив­ность его применения до недавнего времени изучалась лишь в неболь­ших исследованиях [12]. В 2009 г. были опубликованы результаты ран­домизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследо­вания [35], в котором 281 пациент получал Актовегин в дозе 2000 мг/ сут в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 20 дней, затем – в дозе 1800 мг/сут (3 таблетки 3 раза в сутки) 140 дней. Аналогичным обра­зом 286 пациентов получали плацебо. На 160-й день лечения с помощью шкалы TSS провели количественную оценку симптомов ДПН. С помо­щью биотензиометра также оценили порог вибрационной чувствительно­сти. Оценку чувствительности выпол­нили с помощью шкалы NISLL. На фоне применения Актовегина имела место положительная дина­мика выраженности симптомов ДПН.

Целью настоящего исследования было клинико-экономическое сравне­ние эффективности фармакотерапии препаратами Актовегин и ТК в лече­нии симптомов ДПН.

Материал и методы

Для сравнения двух препаратов был использован метод “затраты–эффективность”. Выполнен расчет ожидаемых затрат, необходимых для снижения выраженности ДПН на 1 балл по шкале TSS. Источником информации об эффективности ТК служили рандомизированные клини­ческие исследования (РКИ) ALADIN III (1999) и SIDNEY (2003), а об эффек­тивности Актовегина – РКИ D. Ziegler и соавт. (2009). Учитывались затраты только на сравниваемые лекарствен­ные средства (Актовегин и ТК).

Результаты

Результаты трех указанных исследо­ваний суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Результаты терапии ДПН ТК [1, 34] и Актовегином [35]

Стоимость препаратов в соответ­ствии с использованными в указанных исследованиях схемами лечения пред­ставлена в табл. 3.

Таблица 3. Стоимость одного курса терапии ДПН ТК [1, 34] и Актовегином [35]

Данные об эффективности тера­пии и затратах на лекарствен­ные препараты были использова­ны для вычисления показателей “затраты–эффективность” отдель­но для кратковременного лечения ДПН в течение 3 недель внутривен­ными инфузиями ТК и Актовегина (табл. 4) и длительного лечения – 3 недели внутривенных инфу­зий препарата плюс пероральный прием его в течение 4 или 6 месяцев (табл. 5).

Таблица 4. Расчет соотношения “затраты–эффективность” для кратковременного лечения ДПН (внутривенные инфузии в течение 3 недель)

Таблица 5. Расчет соотношения “затраты–эффективность” для длительного лечения (внутривенные инфузии + пероральный прием препаратов)

Сравнение соотношения “затраты– эффективность” при лечении ДПН ТК и Актовегином показало эконо­мическое преимущество применения ТК при кратковременной терапии (21 день), в то время как при длительной терапии (5–6 месяцев) было проде­монстрировано клиническое и эконо­мическое преимущество применения Актовегина.