Evaluation Of The Clinical And Economic Efficiency Of Pharmacotherapy Of Diabetic Polyneuropathy


N.V. Matveev

According to randomized clinical trials ALADIN III (1999), SIDNEY (2003) and study performed by D. Ziegler et al. (2009), \"cost-effectiveness\" ratio in the treatment of diabetic polyneuropathy with thioctic acid and Actovegin showed an economic advantage of thioctic acid in the short-term use (21 days), while Actovegin has demonstrated clinical and economic benefit in long-term therapy (5-6 months).

Неуклонный рост заболевае­мости сахарным диабетом (СД) во всем мире стиму­лирует развитие современных меди­цинских технологий, способствующих лучшему контролю уровня глюкозы у больных и увеличению продолжитель­ности их жизни. Оборотной стороной этого процесса является увеличение бремени поздних осложнений СД – диабетической нефропатии, ретинопа­тии, диабетической полиневропатии (ДПН), микро- и макроангиопатии, являющихся в настоящее время в раз­витых странах основной причиной большинства смертельных исходов заболевания, а также случаев инвалид­ности [7, 45, 46].

Одним из самых частых поздних осложнений СД, выявляемых почти у 50 % пациентов, является диабетиче­ская невропатия [45], которая опреде­ляется наличием признаков или сим­птомов, свидетельствующих о пораже­нии периферического отдела нервной системы у лиц с СД при исключении других возможных причин невропа­тии [3, 45]. Между типами СД нет существенных различий в характере поражения нервной системы, хотя есть различия по частоте встречаемости отдельных видов диабетической невро­патии [31]. Многообразие клинических проявлений диабетической невро­патии обусловливает большое число применяемых способов диагностики и разнообразие результатов обследова­ния больных в исследованиях. С этим связана проблема разброса литератур­ных данных о распространенности раз­личных форм невропатии.

Самой частой формой диабетиче­ской невропатии является хрониче­ская сенсомоторная полиневропатия (дистальная симметричная полинев­ропатия). В обзоре И.Ю. Демидовой и соавт. [45] при анализе данных большого числа исследований [9, 10, 15–19, 22. 30, 32] авторы приходят к выводу, что истинная распространен­ность ДПН в целом в популяции боль­ных составляет около 30–34 %; при впервые выявленном СД она состав­ляет 7,5–10,0 % и возрастает по мере увеличения длительности заболева­ния: при длительности СД более 25 лет патология выявляется более чем у 50 % больных.

В патогенезе ДПН ключевая роль принадлежит гипергликемии, что подтверждено исследованием DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) [26].

ДПН – один из основных факто­ров риска развития синдрома диабе­тической стопы (инфекция, язва и/или деструкция глубоких тканей стопы, связанная с неврологическими нарушениями и/или снижением маги­стрального кровотока в артериях ниж­них конечностей различной степени тяжести). Несмотря на то что распро­страненность синдрома диабетической стопы среди больных СД составляет в среднем 4–10 %, на его долю при­ходится 40–60 % всех ампутаций ниж­них конечностей нетравматического характера [7].

В публикации И.А. Строкова и соавт. [52], посвященной обзору клиниче­ских методов оценки тяжести ДПН, дана характеристика различных шкал для оценки субъективных симптомов соматической невропатии. Шкалой, основанной на неврологических сим­птомах, выявленных врачом, являет­ся шкала NIS (Neuropathy Impairment Score), прежде имевшая название Neuropathy Disability Score (NDS). Пункты шкалы включают показатели мышечной слабости, изменения реф­лексов и нарушений чувствительности (тактильной, болевой и вибрацион­ной), которые оцениваются в баллах. При ДПН применяется модификация этой шкалы – NIS LL (Neuropathy Impairment Score Low Limb – шкала невропатической симптоматики в ногах), в которую включены только показатели, относящиеся к нижним конечностям.

Другой инструмент – шкала общей оценки симптомов TSS (Total Symptom Score), предложенная D. Ziegler и соавт. [33]. Шкала включает иссле­дование четырех невропатических симптомов: онемения, жжения, паре­стезии, боли в конечностях (табл. 1). Каждый симптом оценивается по интенсивности и частоте возникно­вения. Интенсивность каждого сим­птома подразделяется по шкале TSS на 4 степени: 1) отсутствие симптома, 2) слабая, 3) средняя и 4) сильная степень выраженности. Частота сим­птома представлена в виде: 1) редкого, 2) частого и 3) постоянного нали­чия симптома. Сочетание различ­ной интенсивности и частоты каж­дого симптома имеет определенное цифровое значение, представленное в шкале TSS показателями от 0 до 3,66 балла. Каждый из четырех сим­птомов оценивается по шкале TSS, затем баллы, полученные по каждо­му отдельному симптому, суммиру­ются. Таким образом, общая оценка по TSS может иметь значения от 0 до 14,64 балла. Подсчет баллов по шкале TSS производится с учетом тех симптомов, которые наблюдают­ся у больного в течение последних 24 часов.

Таблица 1. Шкала TSS (D. Ziegler и соавт., 1995)

Поэтапная терапия ДПН включает в первую очередь оптимальный глике­мический контроль. Два крупнейших проспективных исследования (DCCT Research Group, 1993; UK Prospective Diabetic Study Group, 1998) показали, что компенсация углеводного обмена снижает риск развития микрососуди­стых осложнений и невропатии при СД обоих типов [23–25, 29]. Специалисты подчеркивают также важность сни­жения избыточной массы тела, опти­мизации режима питания, режима физических нагрузок, поддержания нормального артериального давления. При наличии болевого синдрома при­меняют антиконвульсанты, мексиле­тин, антидепрессанты.

В целом унифицированные под­ходы к лечению ДПН, подтверж­денные убедительной доказательной базой, до сих пор не разработаны, чем объясняется применение широ­кого спектра лекарственных средств.

В отечественной практике, в частно­сти, широко используются тиокто­вая (альфа-липоевая) кислота (ТК) и Актовегин. Применение ТК в качестве средства лечения ДПН изучалось в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытани­ях, таких как ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, SYDNEY [1, 20, 33, 34, 38], которые показали, что ее использование позволяет уменьшать как субъективные, так и объективные проявления ДПН, уменьшает боле­вой синдром, улучшает чувствитель­ность, что подтверждается данными электрофизиологических исследова­ний. Показана также хорошая пере­носимость и безопасность ТК как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь.

Первым рандомизированным клини­ческим исследованием эффективности внутривенного введения ТК является исследование ALADIN (AlphaLipoic Acid in Diabetes Neuropathy), выпол­ненное с применением оригинального препарата Тиоктацид [33]. Включенные в исследование 328 амбулаторных пациентов с СД 2 типа были разделены на четыре группы, в т. ч. три, получав­шие ТК в дозах 100, 600 или 1200 мг, и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). В числе критериев оценки выраженности ДПН были использова­ны шкалы TSS, NDS.

В исследовании ALADIN III у двух амбулаторных групп больных СД 2 типа (167 и 174 пациента соответствен­но) на первой стадии внутривенно вво­дили 600 мг ТК (Тиоктацид 600 T) или плацебо в течение 3 недель [34]. В этом исследовании результаты оценивали по шкале TSS, для анализа динами­ки силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности была использована шкала NIS.

Рандомизированное двойное сле­пое контролируемое исследова­ние SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело следующие осо­бенности дизайна [1, 42]:

- больных госпитализировали на месяц, что, по-видимому, обеспечива­ло лучший контроль СД;

- исходно имелся высокий уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5, тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был от 5 баллов), что обеспечивало более широкий диа­пазон изменений TSS.

Обследовали с тестированием TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД 1 и 2 типов с симпто­матической полиневропатией, разде­ленных на две группы. Больные первой группы получали ТК (Тиоктацид 600 T) внутривенно в дозе 600 мг, пациен­ты второй группы – плацебо (0,04 мг рибофлавина) внутривенно в течение 3 недель. Из дополнительных пока­зателей оценивали электромиографи­ческие показатели, пороги вибраци­онной, болевой и температурной чув­ствительности.

Изучение эффективности амбула­торного трехнедельного внутривенно­го введения ТК больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) с тестированием шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы было выполнено в исследовании NATHAN II, законченном в 2005 г. (результаты его до настоящего времени не опублико­ваны).

Другой препарат – Актовегин, широко используется в отечественной практике лечения и профилактики ДПН [39, 40, 54], однако эффектив­ность его применения до недавнего времени изучалась лишь в неболь­ших исследованиях [12]. В 2009 г. были опубликованы результаты ран­домизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследо­вания [35], в котором 281 пациент получал Актовегин в дозе 2000 мг/ сут в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 20 дней, затем – в дозе 1800 мг/сут (3 таблетки 3 раза в сутки) 140 дней. Аналогичным обра­зом 286 пациентов получали плацебо. На 160-й день лечения с помощью шкалы TSS провели количественную оценку симптомов ДПН. С помо­щью биотензиометра также оценили порог вибрационной чувствительно­сти. Оценку чувствительности выпол­нили с помощью шкалы NISLL. На фоне применения Актовегина имела место положительная дина­мика выраженности симптомов ДПН.

Целью настоящего исследования было клинико-экономическое сравне­ние эффективности фармакотерапии препаратами Актовегин и ТК в лече­нии симптомов ДПН.

Материал и методы

Для сравнения двух препаратов был использован метод “затраты–эффективность”. Выполнен расчет ожидаемых затрат, необходимых для снижения выраженности ДПН на 1 балл по шкале TSS. Источником информации об эффективности ТК служили рандомизированные клини­ческие исследования (РКИ) ALADIN III (1999) и SIDNEY (2003), а об эффек­тивности Актовегина – РКИ D. Ziegler и соавт. (2009). Учитывались затраты только на сравниваемые лекарствен­ные средства (Актовегин и ТК).

Результаты

Результаты трех указанных исследо­ваний суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Результаты терапии ДПН ТК [1, 34] и Актовегином [35]

Стоимость препаратов в соответ­ствии с использованными в указанных исследованиях схемами лечения пред­ставлена в табл. 3.

Таблица 3. Стоимость одного курса терапии ДПН ТК [1, 34] и Актовегином [35]

Данные об эффективности тера­пии и затратах на лекарствен­ные препараты были использова­ны для вычисления показателей “затраты–эффективность” отдель­но для кратковременного лечения ДПН в течение 3 недель внутривен­ными инфузиями ТК и Актовегина (табл. 4) и длительного лечения – 3 недели внутривенных инфу­зий препарата плюс пероральный прием его в течение 4 или 6 месяцев (табл. 5).

Таблица 4. Расчет соотношения “затраты–эффективность” для кратковременного лечения ДПН (внутривенные инфузии в течение 3 недель)

Таблица 5. Расчет соотношения “затраты–эффективность” для длительного лечения (внутривенные инфузии + пероральный прием препаратов)

Сравнение соотношения “затраты– эффективность” при лечении ДПН ТК и Актовегином показало эконо­мическое преимущество применения ТК при кратковременной терапии (21 день), в то время как при длительной терапии (5–6 месяцев) было проде­монстрировано клиническое и эконо­мическое преимущество применения Актовегина.


Similar Articles


Бионика Медиа