How To Achieve Effective Glycemic Control And Reduce The Risk Of Vascular Complications Due To Using Sulfonylurea Medications


Birukova E.V.

Type 2 diabetes mellitus (DM2) is disease with dangerous severe complications leading to high morbidity and reduced quality of life. Prevention of vascular complications is an important task in modern medicine. Therefore, results of studies concerned with glycaemic target in DM2 have an important significance. The article discusses pharmacological characteristics, mechanisms of action, efficacy and safety of sulfonylurea medications. It is emphasized that the use of modern sulfonylurea medications contributes to achieving the main goals of treatment of DM – long-term metabolic control and prevention or delay of development of vascular
complications.

Сахарный диабет (СД) является величайшей в истории человечества неинфекционной эпидемией. При этом на долю СД 2 типа (СД2) приходится 85–97 % больных диабетом [1, 2]. В Российской Федерации, как и во всем мире, отмечается рост заболеваемости СД2 [3, 4]. В настоящее время диабетом страдает примерно 7 % населения, среди лиц старше 60 лет этот показатель превышает 20 % [5].

Несмотря на достижения в области диагностики и лечения СД, его хронические осложнения до сих пор остаются главной проблемой для большинства больных диабетом. При впервые диагностированном СД2 осложнения наблюдаются примерно у половины больных [8]. Согласно данным исследования CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe – Type 2), в котором оценивалась распространенность хронических осложнений СД2, они отмечены у 59 % обследованных, причем у 23 % было 2, у 3 % – 3 и более осложнений [7]. Наряду с постоянно растущей распространенностью заболевания свой вклад в рост числа сосудистых осложнений СД и высокую смертность вносят низкая приверженность пациентов
лечению, а также применение неэффективных режимов терапии.

Велик и экономический урон, наносимый осложнениями СД2. Показано, что их развитие в среднем удорожает лечение заболевания в 3–10 раз [3]. Примерно 80 % затрат на лечение СД связано именно с терапией хронических осложнений [8].

В крупных эпидемиологических и обсервационных исследованиях в области диабета получены убедительные доказательства наличия тесной связи между эволюцией СД2, нарушением углеводного обмена и возрастающим риском микро- и макрососудистых осложнений заболевания [9, 10]. Вместе с тем имеются данные о долгосрочном влиянии раннего метаболического контроля на клинические исходы СД2. На основании этих наблюдений была предложена концепция “метаболической памяти” [11]. Ранняя и эффективная профилактика микро- и макрососудистых осложнений требует оптимального лечения СД с достижением и длительным поддержанием целевых метаболических показателей, проводимого с момента установления диагноза и в течение всей жизни пациента. Поэтому многие национальные и международные диабетологические ассоциации четко определили целевой показатель важнейшего параметра метаболического контроля – гликированного гемоглобина (HbA1c): ADA/EASD < 7 %, IDF ≤ 6,5 %; в РФ основной целью лечения СД2 является снижение уровня HbA1c < 7 % [3, 5].

Следует признать, что на сегодняшний день остаются нерешенными многие проблемы, связанные с обеспечением оптимального метаболического контроля. В России, как и во многих других странах, 2/3 пациентов с СД2 не достигают рекомендованных целей терапии [3, 12].

Осознание необходимости срочного подбора эффективной сахароснижающей терапии, обеспечивающей быстрый результат, основано в первую очередь на современном понимании патофизиологии СД2 – непрерывно прогрессирующего заболевания с последовательным ухудшением пока-зателей гликемии, а также того факта, что успех любого метода лечения этого недуга зависит от остаточной функции β-клеток [13, 14]. К числу наиболее известных и широко применяемых при СД2 лекарственных средств относятся препараты сульфонилмочевины (ПСМ; рис. 1). Целесообразность использования ПСМ не подлежит сомнению, т. к. важнейшее патогенетическое звено СД2 – это секреторный дефект β-клеток, в первую очередь отсутствие ранней фазы секреции инсулина [15]. При манифестации СД2 секреция инсулина в среднем снижается на половину, а чувствительность к инсулину – на 70 % [14]. В дальнейшем функция β-клеток ухудшается со скоростью примерно 4–6 % в год, периферическая чувствительность к инсулину остается относительно сохранной. В отношении эффективности ПСМ доказано, что они снижают уровень НbА1с примерно на 1,5–2,0 % [15, 16].

Фармакотерапия сахарного диабета 2 типа в Европе

Молекулярный механизм действия ПСМ связан главным образом со стимуляцией β-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением эндогенной секреции инсулина, особенно в присутствии глюкозы [17, 16]. Наличие в островках Лангерганса функционально активных β-клеток является основой для проявления эффекта этих сахароснижающих препаратов [14].

Характер функционирования β-клеток играет ключевую роль в течении СД2 и определяет ответ на все виды терапии. Исследования последних лет позволили получить точную информацию о взаимодействии различных ПСМ с рецепторами поджелудочной железы и объяснить различия в их клиническом действии [15, 17]. ПСМ связываются со специфическими рецепторами SUR-1 на β-клетках, представляющих собой белки АТФ- зависимых К+-каналов их клеточных мембран [18]. Важно отметить, что АТФ-зависимые К+-каналы обнаружены не только в поджелудочной железе, но и в различных тканях: сердце, гладкой мускулатуре сосудов и ткани мозга. Принципиально важной характеристикой ПСМ является селективность связывания с β-клеточными рецепторами.

В настоящее время роль АТФ-зависимых К+-каналов β-клеток в процессе регуляции секреции инсулина считается ключевой [19]. Они состоят из двух компонентов – внутренней части калиевого канала (Kir6.2) и рецепторов SUR-1. После взаимодействия ПСМ с рецептором развивается цепь последовательных событий: закрытие калиевых каналов, прекращение трансмембранного потока ионов калия и деполяризация мембраны. Последний процесс активирует кальциевые каналы: значительно увеличивается приток кальция внутрь β-клеток. Это способствует движению гранул, содержащих инсулин, через клеточную мембрану и секреции инсулина в кровоток [18].

Детальное изучение ПСМ показало, что при в целом сходном механизме действия каждый из препаратов имеет фармакокинетические и фармакодинамические особенности, а также дополнительные фармакологические эффекты, которые необходимо учитывать при лечении пациентов с СД2 [15, 16, 20]. Основными характеристиками разных ПСМ, имеющими реальное клиническое значение, являются селективность взаимодействия с АТФ-зависимыми К+-каналами β-клеток, связь/диссоциация с β-клеточными рецепторами, длительность действия, путь выведения из организма и свойства метаболитов. Неодинаковая аффинность ПСМ к специфическим рецепторам β-клеток поджелудочной железы обусловливает различия в их сахароснижающей активности [15,
16]. Чем выше сродство препарата к рецептору, тем длительнее его подавляющее влияние на АТФ-зависимые К+-каналы, а значит – тем сильнее будет стимулироваться эндогенная секреция инсулина за счет поступления в β-клетки ионов кальция. Важно отметить, что чрезмерная стимуляция
секреции инсулина, вызываемая некоторыми ПСМ, может способствовать преждевременному истощению функциональной активности β-клеток, увеличению риска гипогликемий и прибавке массы тела у некоторых пациентов [18]. Поэтому выбор того или иного ПСМ должен основываться на оценке баланса эффективности, безопасности и доступности препарата для пациента.

Новые данные по высокой клинической эффективности гликлазида (Диабетон МВ), полученные в исследовании ADVANCE, открыли многообещающие возможности в лечении СД2 и профилактике его сосудистых осложнений [21]. Исследование включило 11 140 пациентов с СД2 из разных стран мира, в т. ч. из России. Это были больные с длительным течением СД2 (в среднем более 8 лет), имеющие факторы высокого кардиоваскулярного риска, причем 32 % из них перенесли неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Уровень HbA1c в группе интенсивного контроля, где терапия основывалась на Диабетоне МВ, снижался постепенно – в среднем до 6,5 % (была достигнута поставленная цель), тогда как в группе стандартного лечения этот показатель составил в среднем 7,3 %. Значения HbA1c, достигнутые к концу первого года наблюдения в группе интенсивной терапии, удерживались на этом уровне на протяжении всего исследования – в течение 5 лет. Кроме того,
режим интенсивного контроля гликемии, основанный на Диабетоне МВ, позволил достичь целевых значений HbA1c у гораздо большего числа пациентов с СД2, чем стандартное лечение (см. таблицу).

Таблица. Доли пациентов с СД2, достигших целевых уровней HbA1c на момент завершения исследования ADVANCE.

В соответствии с предложенной схемой титрования дозы на момент завершения периода наблюдения большинство пациентов (70 %) в группе интенсивного контроля получали Диабетон МВ в дозе 120 мг в сутки утром во время завтрака. Эти данные демонстрируют принципиальную важность увеличения дозы Диабетона МВ с целью проявления всего спектра эффективности препарата.

Применяющиеся в клинической практике ПСМ являются эффективными средствами с точки зрения снижения уровня гликемии, однако существенно отличаются друг от друга в плане безопасности [20, 22, 23]. Хорошо известно, что гипогликемия является лимитирующим фактором любой сахароснижающей фармакотерапии.

К примеру, глибенкламид – высокоэффективный сахароснижающий препарат, что обусловлено его длительной связью с β-клеточными рецепторами и как следствие – пролонгированной секретогенной активностью, порой приводит к чрезмерной гиперинсулинемии, чреватой высоким риском развития гипогликемий, а в прогностическом плане – более быстрым истощением функциональной активности
β-клеток [24]. Особенно это опасно для пожилых пациентов, более предрасположенных к гипогликемическим состояниям.

Тяжелые и длительные эпизоды гипогликемии на фоне приема ПСМ могут сопровождаться повышенной смертностью, особенно больных СД2 пожилого возраста. В частности, в исследовании UKPDS гипогликемические состояния были отмечены в течение первого года лечения примерно у трети больных, получавших глибенкламид [25]. Кроме того, у пациентов, получавших длительно действующие ПСМ, была установлена обратная связь между концентрацией глюкозы натощак и в послеобеденные часы [24]. Иначе говоря, неадекватно высокая доза пролонгированных ПСМ в утренние часы может обусловливать развитие гипогликемии в послеобеденное время. Поэтому особого внимания заслуживает то обстоятельство, что стратегия достижения гликемического контроля у пациентов с СД2, предложенная в исследовании ADVANCE и основанная на применении Диабетона МВ, ассоциировалась с очень низкой частотой эпизодов гипогликемии при одновременном обеспечении эффективного контроля гликемии [21]. Число гипогликемий было вчетверо меньшим, чем в исследовании UKPDS, несмотря на более низкий уровень HbA1c, достигнутый у пациентов группы интенсивного контроля в ходе исследования ADVANCE (рис. 2). Такие результаты могут быть обусловлены способностью гликлазида восстанавливать первую фазу секреции инсулина, в первую очередь нарушающуюся при СД2, что не только максимально приближает к физиологическому ответу β-клеток на прием пищи, но и достоверно снижает риск эпизодов гипогликемий.

Частота тяжелых гипогликемий в исследованиях ADVANCE и UKPDS

В ходе пятилетнего наблюдения в группе интенсивного контроля, основанного на применении Диабетона МВ, по сравнению с группой стандартного лечения было достигнуто достоверное снижение частоты основных микро- и макрососудистых осложнений СД2 на 10 % (p = 0,013). Причем стратегия интенсивной терапии СД2 привела к достоверному снижению на 14 % (р = 0,01) риска микрососудистых осложнений, что обусловлено главным образом выраженным падением частоты развития новых случаев нефропатии и ее прогрессирования на 21 % (p = 0,006). Что касается диабетической нефропатии, то отмечено достоверное снижение на 9 % (p = 0,018) риска микроальбуминурии [21]. Существенно, что интенсивная сахароснижающая терапия по сравнению со стандартной достоверно снижает на 30 % (p < 0,001) частоту макроальбуминурии – доказанного маркера высокого сердечно-сосудистого риска. С учетом этих данных становится понятным, что применение Диабетона МВ способствует решению еще одной важнейшей задачи лечения пациента с СД2 – улучшению отдаленных исходов заболевания [26, 23]. Ведь хорошо известно, что диабетическая нефропатия – это одно из наиболее серьезных и инвалидизирующих последствий СД2, от которого погибает каждый пятый пациент [27].

Годовые уровни развития микро- и макрососудистых событий в зависимости от средней концентрации HbA1c в исследовании ADVANCE

Полученные новые результаты доказывают высокую клиническую и прогностическую эффективность Диабетона МВ: в рамках исследования ADVANCE продемонстрировано, что уменьшение уровня HbA1c на 1 % приводило к снижению риска микро- и макрососудистых событий на 26 и 22 % соответственно, уменьшению сердечно-сосудистой смертности на 25, а общей смертности на 22 % (рис. 3 и 4). Следовательно, интенсивная стратегия лечения имеет определяющее значение для снижения риска развития сосудистых осложнений, что дает повод рекомендовать Диабетон МВ как более предпочтительный ПСМ для терапии больных СД2, особенно с признаками сердечно-сосудистой патологии, перенесших сердечно-сосудистое событие, а также с выраженными факторами риска.

Годовые уровни смертности в зависимости от средней концентрации HbA1c в исследовании ADVANCE

На сегодняшний день имеются научные доказательства существования относительно не зависимых от гликемического контроля факторов (окислительный стресс, нарушение реологии крови, дисфункция эндотелия), способствующих ускорению атерогенеза и повышающих риск сердечно-сосудистых нарушений при СД2 [26, 27]. Помимо эффективного контроля уровня гликемии Диабетон МВ обеспечивает и не зависящие от уровня гликемии эффекты, блокируя ключевые этапы патогенеза сосудистых осложнений [5]. Хорошей иллюстрацией вышесказанного служат результаты исследований, продемонстрировавших способность Диабетона МВ снижать риск тромбообразования, подавлять агрегацию тромбоцитов, повышать время между воздействием прооксидантов на липопротеиды низкой плотности и началом их окисления, угнетать оксидативный стресс за счет активации супероксиддисмутазы, нормализовать баланс между простациклином и тромбоксаном А2, а также
улучшать эндотелиальную функцию [28, 29]. Собственно, сосудистые эффекты гликлазида свидетельствуют об антиатерогенном действии препарата у больных СД2. Эти и другие благоприятные свойства Диабетона МВ обусловлены его химической структурой: наличием в отличие от других ПСМ аминоазобициклооктанового кольца [28].

Заслуживает внимания еще один аспект проблемы лечения СД2: у большинства больных монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами не обеспечивает долгосрочного эффективного гликемического контроля [5, 15]. По результатам исследования UKPDS монотерапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов через 3 года от начала лечения была эффективной только у половины пациентов, а через 9 лет – лишь у четверти, что ведет к необходимости назначения комбинированной терапии [25]. Диабетон МВ может эффективно использоваться в комбинированной терапии как с метформином, инкретиномиметиками, так и с инсулином [16, 20].

В заключение следует подчеркнуть, что ПСМ играют важную роль в терапии СД2. Диабетон МВ обладает рядом уникальных свойств, определяющих подтвержденную исследованием ADVANCЕ целесообразность включения препарата в лечение СД2. Учитывая, что большинство больных в исследовании ADVANCE получали 120 мг Диабетона МВ, компанией Сервье создана новая форма Диабетона МВ, содержащая 60 мг в одной таблетке. Преимущества Диабетона МВ 60 мг перед его предшественником состоит в уменьшении числа таблеток на прием и повышении приверженности больных лечению.

Таким образом, широкое внедрение в клиническую практику Нового Диабетона МВ 60 мг будет способствовать достижению эффективного гликемического контроля у большего числа больных. Применение Диабетона МВ соответствует решению основной цели лечения СД2 – достижению и поддержанию безопасного долгосрочного контроля гликемии в качестве компонента многофакторного подхода, направленного на снижение сосудистого риска.


Similar Articles


Бионика Медиа