DISTURBANCES OF THE AUTONOMIC INNERVATION OF THE CARDIOVASCULAR SYSTEM AND HEMOSTASIS: THEIR ROLE IN THE CHANGE OF MICROCIRCULATION IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS


I.G. Tsvetkova (1), A.N. Kaukova (2), N.A. Belyakova (1), O.A. Vasyutkova (2), O.V. Konovalova (2), A.V. Lareva (1)

1) FSBEI HE “Tver State Medical University” of RMH, Tver; 2) SBHCI “Tver Regional Clinical Hospital”, Tver
In the study including 260 women with type 2 diabetes mellitus, an assessment of changes in cardiovascular innervation, hemostasis, and clarification of their association with microcirculatory disturbances were performed. In most of these patients, the decrease in linear velocity of arteriolar blood flow and the violation of vascular reactivity were determined, which may be due to the presence of cardiovascular autonomic neuropathy and disorders in the hemostasis system towards hypoaggregation, intensifying against the background of severe decompensation of diabetes.

Нарушения микроциркуляции занимают значимое место в формировании осложнений сахарного диабета (СД). По мнению ряда авторов, поражение сосудов конечного кровотока при СД может быть причиной не только ретино-, нефропатии, но и невропатии [1]. Состояние капиллярного кровообращения определяют резистивные микрососуды – артериолы и прекапилляры, стенки которых содержат гладкомышечные клетки. Последние обеспечивают изменения величины рабочего просвета сосудов и, следовательно, объема крови, поступающего в капилляры. На уровне микроциркуляторного русла возможны нарушения функции эндотелия, сосудистого тонуса, структуры сосудов, а также запустевание большой части сосудов. Изменения сосудистого тонуса при СД могут быть следствием развития диабетической автономной невропатии (АНП) [2]. В последние годы большой интерес вызывают отклонения в гемостазе и их связь с изменениями микроциркуляции у больных СД [3]. Таким образом, уточнение факторов, влияющих на дистальный кровоток у больных СД, имеет важное значение для профилактики прогрессирования поздних диабетических осложнений.

Цель исследования: оценка изменений кардиоваскулярной иннервации, гемостаза и уточнение их связи с нарушениями микроциркуляции у больных СД 2 типа (СД2).

Материал и методы

Обследованы 260 женщин с диагнозом СД2, проходивших лечение в эндокринологическом отделении ОКБ г. Твери. Средний возраст больных составил 54,0 (53–55) года, длительность диабета на момент обследования – 9,5 (8,6–10,5) лет. В 88,5% случаев СД2 у пациенток сопровождался артериальной гипертензией. При поступлении в стационар больные имели установленные осложнения СД: у 92,6% из них диагностировалась полиневропатия, у 55% – имели место макроангиопатии (в т.ч. ИБС – у 27,8%, хроническая ишемия головного мозга – у 68,8% и периферическая ангиопатия – у 16,1% обследованных). Микроангиопатии определены в 81,1% случаев, при этом диабетическая ретинопатия (1-й и 2-й стадий) была диагностирована у 81,1% больных, причем в 25% случаев она сочеталась с нефропатией (стадия микроальбуминурии). Контрольную группу (добровольцы) составили 30 женщин в возрасте от 46 лет до 61 года с нормальными уровнями артериального давления (АД) и глюкозы крови, без тяжелых соматических и вне обострения хронических заболеваний.

Все исследования проведены в первые дни госпитализации и включали помимо клинико-лабораторного обследования углубленную диагностику, направленную на выявление кардиоваскулярной АНП (5 кардиоваскулярных тестов по Ewing) у 180 больных. Состояние микроциркуляции изучали с помощью ультразвуковой высокочастотной допплерографии артериолярного кровотока (АК) в сосудах ногтевого валика с помощью аппарата Мини Макс Доплер М (260 пациентов), при этом определяли линейные скоростные показатели (систолическую – Vs, диастолическую –Vd, среднюю – Vm, см/с) в состоянии покоя (базальные значения) и на фоне ишемической пробы (реактивные). Оценка агрегационной функции тромбоцитов проведена 80 больным с помощью двухканального лазерного агрегометра LA-230 «НПФ Биола». Изучали параметры агрегации тромбоцитов при спонтанной и стимулированной аденозиндифосфатом и ристомицином агрегации с использованием кривой среднего размера агрегатов и светопропускания. Первая методика (по кривой среднего размера) наиболее современная и точная, поэтому окончательное заключение о состоянии агрегационной функции тромбоцитов у пациентов и здоровых лиц проведено по ней. При этом изучались качественная характеристика тромбоцитов (степень агрегации максимальная и за 5 минут: Lm и L за 5 мин) и их функция (скорость образования агрегатов: Vm).

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием пакета прикладных программ «STATISTICA 6.1» (Stat-Soft, 2001). Для учитываемых в настоящем исследовании количественных признаков рассчитывались средние значения (М) и их 95% доверительные интервалы (95% ДИ). Проведена проверка параметров на нормальность распределения. Статистическая значимость межгрупповых различий при нормальном распределении признака оценивалась по t-критерию Стьюдента для несвязанных вариант, в противном случае – по критерию Манна–Уитни. Взаимосвязь между количественными признаками с нормальным распределением определена с помощью корреляционного анализа Пирсена. Для выявления взаимосвязей между качественными признаками использован анализ распределения с помощью критерия χ2 или точного критерия Фишера. При вероятности ошибки первого рода, не превышающей 5%, анализируемая связь признавалась статистически значимой.

Результаты исследования

В результате проведенного обследования установлено, что большинство женщин с СД2 страдали ожирением или избыточной массой тела (95% случаев). Индекс массы тела (ИМТ) в среднем составил у них 33,1 (32,3–33,85) кг/м2, при этом преобладали больные с ожирением I (65%) и II (15%) степеней. Объем талии в среднем составлял 100,9 (99,0–102,7) см, а соотношение объемов талии и бедер – 1,02 (1,00–1,03). Это указывало на абдоминальный тип ожирения, диагностированный у 85% женщин и сопровождавшийся гипертриглицеридемией у 80% обследованных (уровень триглицеридов – 2,25 [2,14–2,36] ммоль/л).

Средний уровень систолического АД у больных составил 130,3 (128,2–132,5) мм рт.ст., диастолического – 75,3 (73,0–76,5) мм рт. ст., что свидетельствовало о наличии корригированной до нормотензии артериальной гипертензии в большинстве случаев (86%). Нарушения углеводного обмена соответствовали декомпенсации СД. У большинства (92%) больных целевые значения гликемии на момент обследования не были достигнуты, что подтверждали показатели гликемии натощак (9,0 [8,7–9,4] ммоль/л), гликемии после еды (10,9 [10,3–11,4] ммоль/л), гликированного гемоглобина (HbA1c – 9,1 [8,8–9,4] %) и гиперхолестеринемии (5,6 [5,5–5,8] ммоль/л).

По результатам 5 стандартных тестов Ewing, кардиоваскулярная АНП была зафиксирована у 113 из 180 больных (в 62,8% случаев).

Наихудшие результаты пациенты демонстрировали в тестах, указывающих на патологию парасимпатического отдела вегетативной нервной системы: 30:15 (отношение 15-го RR-интервала к 30-му с момента начала вставания при ортостатической пробе) и тесте на изменение частоты сердечных сокращений при медленном глубоком дыхании (29 и 25% соответственно). Реже всего патологические результаты были получены в ортостатической пробе и в тесте с изометрическим сокращением (12 и 8% соответственно).

Степень тяжести кардиоваскулярной АНП оценивалась по классификации Ewing [6].

В зависимости от полученных результатов обследованные женщины с СД2 были разделены на 2 группы: в основную вошли 108 больных типичной кардиоваскулярной АНП (возраст – 54,0 [53,0–55,0] года; длительность СД – 10,5 [9,3–11,7] лет; ИМТ – 33,9 [32,9–34,9] кг/м2; HbA1c – 9,5 (9,1–9,6)%; общий холестерин – 5,6 [5,3–5,8] ммоль/л); в группу сравнения – 67 больных без АНП (соответственно 54 [53,0–55,0] года; 7,9 [6,4–9,4] года; 31,7 [30,6–32,8] кг/м2; 8,4 [8,0–8,8]%; 5,7 [5,5–5,9] ммоль/л). Больные АНП имели большие длительность заболевания (p<0,001), ИМТ (p<0,005), уровень HbA1c (р<0005). В зависимости от выраженности нарушений со стороны вегетативной нервной системы в группе больных кардиоваскулярной АНП были выделены подгруппы: 1-я начальных поражений (ПГ1) – 52 пациентки (48,1%), 2-я – несомненных поражений (ПГ2) – 34 (31,5%) и 3-я – грубых поражений (ПГ3) – 22 (20,4%). Больные разных подгрупп не различались по возрасту и ИМТ. Однако длительность СД была наибольшей у больных с грубой патологией автономной нервной системы (ПГ3) по сравнению группой без АНП (ПГ4; р<0,05). По данным оценки HbA1c, худшие показатели были отмечены в ПГ2 и ПГ3 (p1-3<0,01, p2-4<0,01, p3-4<0,01). Также более высокое значение общего холестерина было выявлено в ПГ3, чем в ПГ1 (p1-3<0,05).

Пять больных с атипичной формой кардиоваскулярной АНП были исключены из дальнейшего исследования.

При изучении состояния микроциркуляции у больных СД2 были отмечены сниженные скорости АК, особенно систолической (Vs – 7,9±3,41 см/с, Vm – 4,9±2,33 см/с, Vd – 2,9±1,51 см/с) по сравнению с группой здоровых: Vs – 9,1±1,2 см/с, p<0,05; Vm – 4,8±1,4 см/с, p>0,05; Vd – 2,6±1,0 см/с, p>0,05. Низкие значения линейных скоростей АК, особенно систолической, отмечены и в ранее проведенных исследованиях [4, 5].

Результаты пробы с реактивной гиперемией показали у большинства обследованных (в 73% случаев) недостаточное повышение скорости кровотока в ответ на ишемию.

Так, на 2-й минуте пробы выявлен отрицательный прирост скоростных показателей, который у пациенток с нарушенной реактивностью составил в среднем -16% Vs, -18% Vm и -20% Vd, против 40% Vs (р<0,05), 30% Vm (р<0,05) и 28% Vd (р<0,05) у больных с нормальной реактивностью.

Установлено, что из числа анализируемых показателей на скорость кровотока оказывали влияние ИМТ, уровни HbA1c и общего холестерина.

Линейные скоростные характеристики АК в покое у пациенток с ИМТ до 25 кг/м2 составили: Vs – 6,1±3,20 см/с, Vm – 3,13±1,20 см/с, Vd – 2,13±1,47 см/с; у пациенток с ИМТ более 25 кг/м2 эти показатели были выше: Vs – 9,1±4,91 см/с (р<0,05), Vm – 5,8±1,01 см/с (р<0,05), Vd – 3,17±1,7 см/с (р>0,05).

У больных, имевших уровень HbAlс более 7,5%, значения линейных скоростных параметров были: Vs – 6,3±4,10 см/с, Vm –3,4±2,98 см/с и Vd –1,8±1,98 см/с, у больных с HbAlс менее 7,5% они составляли: Vs – 9,9±4,9см/с (р<0,05), Vm – 5,8± 2,70 см/с (р>0,05) и Vd – 3,7±1,77 см/с (р <0,05). Уровень холестеринемии также оказывал влияние на АК (в основном на систолическую скорость) у больных СД2.

Так, при холестеринемии более 4,5 ммоль/л значения линейных скоростных характеристик составили: Vs – 6,5±4,94 см/с, Vm – 3,9±2,03 см/с, Vd – 2,13±2,04 см/с, а при холестеринемии до 4,5 ммоль/л эти показатели были выше (соответственно 9,5±4,48 см/с, р<0,05; 5,4±2,16, р>0,05; 3,64±2,27, р>0,05).

Далее более подробно была проанализирована взаимосвязь между поражением автономного звена нервной системы и АК. У пациенток с разными результатами теста Ewing были обнаружены отличия в скоростных показателях АК. Это касалось как базальных, так и реактивных скоростей (на фоне ишемической пробы). При этом скоростные показатели изменялись по мере утяжеления АНП. Как они менялись, можно видеть в табл. 1, где приводятся результаты скоростных показателей больных с разной степенью тяжести АНП. В подгруппах больных с АНП имелось снижение значений базальных скоростей АК относительно группы сравнения (ПГ4). Худшие результаты продемонстрировали пациенты из ПГ2 и ПГ3. Более низкие линейные скорости АК могут свидетельствовать о снижении тонуса артериол в группе пациентов с выраженными нарушениями вегетативной регуляции. Для пациентов с кардиоваскулярной АНП было характерно не только уменьшение базальных скоростных показателей, но и низкие скорости АК фоне ишемической пробы.

У пациенток с диабетической кардиоваскулярной АНП результаты пробы с реактивной гиперемией показали недостаточное повышение скорости кровотока в ответ на ишемию в 93,8% случаев, тогда как в группе сравнения недостаточная реактивность сосудов была выявлена в 37,3% случаев (χ2=62,03; p<0,001). Так, прирост скоростных показателей в целом у больных АНП составил на 2-й минуте пробы в среднем: Vs – (-1%), Vm – (-11%) и Vd – (-30%), против Vs – 23%, Vm – 15% и Vd – 15% в группе сравнения (все p<0,05). Следует отметить, что у большинства больных АНП был отрицательный прирост скоростей АК относительно группы сравнения (табл. 2). Наиболее выраженную недостаточность реактивности сосудов демонстрировали пациентки из ПГ2 и ПГ3. В ПГ1 эти изменения также присутствовали, но в меньшей степени. Кроме того, мы проанализировали еще один показатель – редукцию скорости кровотока к 8-й минуте окклюзионной пробы. У 82% больных АНП обнаружено стойкое снижение скорости кровотока после ишемии, в то время как у большинства больных без нарушений кардиоваскулярной иннервации (92%) к 8-й минуте скорость кровотока в большинстве случаев восстанавливалась полностью (χ2=10,8; p<0,01).

При расшифровке агрегатограмм со спонтанной агрегацией тромбоцитов по кривой среднего размера агрегатов у здоровых добровольцев было получено значение Lm 1,49 (1,23–1,58) от.ед. У женщин с СД2 по сравнению со здоровыми были выявлены следующие результаты: значения Lm ≤1,23 от.ед. имели 50 пациенток (62,5%), что свидетельствовало о снижении агрегации; Lm ≥1,58 от.ед. – 21 (26,3%) – повышение агрегации тромбоцитов; Lm от 1,24 до 1,57 от.ед. – 9 (11,2%). При оценке по кривой светопропускания среди этих 9 больных в 6 случаях встречалась гипоагрегация, в 3 – гиперагрегация тромбоцитов. В результате у 56 (70%) больных СД2 была диагностирована гипоагрегация, у 24 (30%) – гиперагрегация тромбоцитов.

У больных СД2 с гипоагрегацией средний возраст составил 54,0 (53,0–55,0) года; стаж СД – 9,8 (8,5–11,2) года; уровень HbA1c – 9,4 (9,1–9,7)%, уровень общего холестерина – 6,4 (6,1–6,8) ммоль/л. У больных с гиперагрегацией те же показатели были соответственно: 55,0 (52,0–58,0) лет; 10,1 (8,15–12,1) года; 7,9 (7,5–7,8)% (p<0,001); 5,1 (4,9–5,1) ммоль/л (p<0,001). Группы были сопоставимыми по возрасту, длительности заболевания, но отличались по показателям углеводного и липидного обменов.

Эти данные подтвердил и проведенный корреляционный анализ. Показатель Lm при спонтанной агрегации тромбоцитов по кривой среднего размера имел обратную высокую взаимосвязь с HbA1c (Rxy=-0,91; p<0,05) и уровнем холестерина (Rxy=-0,86; p<0,05). Другой показатель (L от.ед. на 5-й минуте) имел аналогичную, но более слабую взаимосвязь: соответственно: Rxy=-0,58 (p<0,05) и Rxy=-0,50 (p<0,05).

При изучении показателя Vm по кривой среднего размера агрегатов была также отмечена связь агрегации с HbA1c (Rxy=-0,46; p<0,05) и уровнем холестерина (Rxy=-0,37; p<0,05).

В табл. 3 приведены результаты определения дистального кровотока у больных СД2 с разной агрегацией тромбоцитов. У пациенток с гипоагрегацией скоростные показатели микроциркуляции были снижены по сравнению с группой больных гиперагрегацией (Vs – в 1,3 раза, Vm – в 1,5 раза и Vd – в 1,4 раза; все параметры p<0,05).

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между агрегацией тромбоцитов и дистальным кровотоком.

У больных СД2 параметры спонтанной агрегации тромбоцитов по кривой среднего размера агрегатов были взаимосвязаны с диастолической скоростью (Vd): для Lm – Rxy=0,43 (p<0,05), для Vm – Rxy=0,31 (p<0,05), для L от.ед. на 5-й минуте – Rxy=0,23 (p<0,05). Систолическая скорость коррелировала только с L от.ед. на 5-й минуте – Rxy=0,22 (p<0,05).

Более высокие значения всех скоростных показателей АК у этих больных при гиперагрегации, возможно, связаны с повышением венозного давления в сосудах микроциркуляции и с его снижением при гипоагрегации.

При проведении пробы с гиперемией у пациенток с гиперагрегацией отмечена тенденция к нарастанию систолической скорости по сравнению с больными гипоагрегацией. На 2-й минуте у пациенток с гиперагрегацией прирост составил +5,7 против -3,5% (р<0,05) при гипоагрегации.

К 8-й минуте исследования у больных с гиперагрегацией также имелся прирост систолической скорости на 2,9%, тогда при гипоагрегации фиксировалась редукция кровотока на 27,9% (p<0,05).

Таким образом, у женщин, длительно болеющих СД2, диагностируется снижение линейных скоростных показателей АК и нарушение реактивности сосудов, что может быть обусловлено наличием кардиоваскулярной АНП и нарушениями в системе гемостаза в сторону гипоагрегации, усиливающимися на фоне выраженной декомпенсации диабета.

Выводы

  1. Кардиоваскулярная АНП у женщин, больных СД2 более 9 лет, наблюдается в 63% случаев с преобладанием начальной стадии поражения (у 48% больных) и в основном с дисфункцией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
  2. У 2/3 больных СД2 в тромбоцитарном звене гемостаза отмечается смещение в сторону гипоагрегации, которая чаще сопровождает более выраженную декомпенсацию СД, проявляющуюся более выраженными нарушениями показателей углеводного и липидного обменов.
  3. Скорость систолического АК у женщин, больных СД2 снижена на 20% по сравнению со здоровыми, причем в 73% случаев наблюдается нарушение реактивности сосудов, а выявленные изменения в дистальном кровотоке усиливаются на фоне выраженной декомпенсации СД и гиперхолестеринемии.
  4. Скорость АК у пациенток с кардиоваскулярной формой АНП до 2 раз ниже, чем у больных без вегетативной дисфункции, и снижается по мере утяжеления АНП.
  5. У женщин с СД2 более выраженное снижение всех скоростных показателей (в 1,3–1,5 раза) и отсутствие их прироста при ишемической пробе наблюдается при гипоагрегации тромбоцитов.
  6. Наибольшее влияние кардиоваскулярная АНП и гипоагрегация тромбоцитов оказывают на реактивность сосудов. При пробе с ишемией у больных с выраженными нарушениями автономной регуляции ритма сердца и гипоагрегацией наблюдается отсутствие пикового прироста и стойкое снижение скорости АК после ишемии.

About the Autors


Corresponding author: I.G. Tsvetkova – Teaching Assistant at the Department of Endocrinology FSBEI HE «Tver State Medical University» of RMH, Tver; e-mail: inna-zvetkova@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа