Characteristics Of Anemia Associated With Diseases Of The Female Reproductive System, Recommendations For Treatment


N.I. Stuklov, S.A. Levakov, N.S. Vanke, S.V. Strazhev

Based on the results of study enrolled 584 patients, diagnostic criteria and recommendations for treatment of anemia associated with diseases of female reproductive system are developed. Anemia associated with gynecological diseases is defined as iron-deficient anemia (IDA) and was detected in 25.7% of patients. Biological feature of anemia is reduction of production of red blood cells on a background of low erythropoietin (EPO). Treatment of IDA is less effective in patients with concomitant gynecological and gastroenterological pathology, hypochromia and reduced number of erythrokaryocytes. Anemia in oncogynecological patients is associated with reduced production of red blood cells; this hypochromic anemia is determined by tumor intoxication and detected in 30.5% of patients. The lack of hemoglobin and red blood cells normalization after treatment against the background of high EPO indicates incomplete remission or tumor recurrence. Recombinant EPO with iron therapy is recommended for the treatment of anemia in oncogynecological patients.

Распространенность анемий у женщин детородного возраста в некоторых регионах России достигает 30–60 % [1], что связывают с обильными месячными кровотечениями, которые, как правило, обусловлены наличием гинекологических заболеваний [2]. Приблизительно 70–80 % всех анемий являются железодефицитными (ЖДА) и связаны с хронической кровопотерей, поэтому у женщин они развиваются чаще, чем у мужчин [3]. Степень снижения уровня гемоглобина (Hb) определяет не только тактику лечения основного заболевания, но и течение беременности, трудоспособность и качество жизни гинекологических больных [2]. Разработаны рекомендации по лечению анемий с применением различных железосодержащих препаратов, методам их применения [4]. Помимо связи с кровопотерей нет достоверных данных о влиянии патологического процесса на развитие анемии у больных гинекологическими заболеваниями. В последнее время актуальны исследования, направленные на изучение факторов, определяющих прогноз терапии анемии у гинекологических больных, показаний к использованию дополнительных методов коррекции анемии в случае недостаточной эффективности препаратов железа [5].

Анализ современных данных литературы показывает рост заболеваемости опухолями женской репродуктивной системы [6]. Рак шейки матки (ШМ) занимает второе место среди онкологических заболеваний у российских женщин после рака молочной железы. В Европе по распространенности он уступает раку тела матки, который у 70–90 % больных сопровождается хронической кровопотерей, как и рак ШМ [6, 7]. Анемии при онкологическом процессе в дебюте заболевания возникают у 20–40 % больных, а на фоне лечения их частота достигает 80 % [8, 9]. Снижение уровня Hb при злокачественных опухолях связано с кровопотерей, влиянием медиаторов воспаления, нарушением выработки эндогенного эритопоэтина (ЭПО) [10], воспалительным перераспределением железа. Для онкологического процесса помимо снижения срока жизни эритроцитов в связи с ускоренным гемолизом характерно снижение их продукции в костном мозге вследствие фиброза, вторичной недостаточности фолатов и витамина В12 [11]. В массе научных работ и клинических исследований доказана зависимость эффективности лучевой и полихимиотерапии от уровня Hb, установлены частые осложнения в послеоперационном периоде при выраженных анемиях, показана связь стоимости лечения, снижения качества и продолжительности жизни у онкологических больных с тяжестью анемического синдрома [12]. Анемии у онкогинекологических больных во всех исследованиях объединяются с анемиями при злокачественных новообразованиях и не изучены в качестве отдельной группы анемий, как и анемии у гинекологических больных в целом. До настоящего времени не определены параметры, характеризующие анемии и рекомендации по коррекции анемического синдрома в данной группе с учетом возможных особенностей влияния онкологического процесса и лечебных мероприятий на развитие анемии.

Цель работы – разработка с учетом выявленных особенностей дифференциальных диагностических критериев и рекомендаций по лечению анемий, связанных с заболеваниями женской репродуктивной системы.

Материал и методы

Были проанализированы данные, полученные при обследовании 584 пациентов, в т. ч. 170 женщин с гинекологическими заболеваниями, 332 – с онкогинекологическими процессами. В число обследованных входили также 31 пациентка с онкологическими заболеваниями, 23 больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), 5 пациенток с гематологическими заболеваниями, 9 беременных женщин и 14 практически здоровых людей.

Общее распределение гинекологических больных, вошедших в исследование, было следующим: с фоновыми и предраковыми заболеваниями ШМ – 53 пациентки, с гиперпластическими заболеваниями эндометрия – 37, с доброкачественными и пограничными опухолями яичников – 32, с миомой матки (ММ) – 40, с менометроррагиями без наличия определенного гинекологического заболевания – 8. В группу онкогинекологических больных входили женщины с диагностированным раком ШМ (n = 91), раком тела матки (n = 123), саркомой матки (n =13), раком яичников (n = 88), с раком вульвы (n = 17). Онкологические больные были отнесены к двум группам. Первая включила женщин с первично-множественными злокачественными опухолями (n = 20), одна из которых была гинекологического происхождения. Во вторую группу входили больные со злокачественными образованиями негинекологического профиля (n = 11).

Стандартный объем специализированного обследования и хирургического лечения гинекологических, онкогинекологических и онкологических больных осуществлялся в онкогинекологических отделениях 40-й ГКБ Москвы (зав. отделением – к.м.н. Саранцев А.Н.) и 57-й ГКБ Москвы (больных, наблюдающихся в онкологическом диспансере № 3 Москвы) (зав. отделением – к.м.н. Вознесенский В.И.). Больным, направленным в МОНИКИ, по рекомендации гинеколога специализированное обследование и лечение проводились по месту жительства.

Определялись количество эритроцитов (RBC), уровни Hb, гематокрита, средний объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (МСН), СОЭ, уровни ретикулоцитов, ЭПО, сывороточного железа и ферритина; проводилось исследование миелограммы с подсчетом количества эритрокариоцитов.

Статистическая обработка полученных результатов проведена методом описательной статистики с использованием программного обеспечения Excel 2003, Statistica. Для статистического анализа показателей использовано среднее значение признака (М) ± стандартное отклонение (SD). Сравнение параметров в группах проведено по данным среднего значения признака ± стандартная ошибка (m). Корреляция показателей определена методом корреляционного анализа с использованием коэффициента корреляции (r), а статистическая значимость различий – по t-критерию Стьюдента. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при p ≤ 0,05.

Результаты и обсуждение

Настоящее исследование посвящено актуальной проблеме исследования анемий у женщин с заболеваниями репродуктивной системы. Данная работа связана с необходимостью оценить различные патологические процессы, оказывающие определенное влияние на развитие анемии у женщин. Включенные в исследование больные были разделены на две основные группы: с наличием и отсутствием онкологического процесса. Пациентки без онкологического процесса названы в работе гинекологическими больными. Данная категория, как правило, нуждается в медицинском обслуживании у специалистов в области акушерства и гинекологии. При гинекологических заболеваниях лечение анемий должно включать устранение источника кровопотери и восполнение железодефицита.

Вторую группу пациенток обозначали как онкогинекологических больных. Для лечения анемий у указанной категории больных должны использоваться специальные методы лечения.

В работе установлена верхняя граница уровня Hb для определения анемии, соответствующая 110 г/л. Такое значение Hb выбрано исходя из международных стандартов показателей Hb у женщин и для исключения попадания в группу анемий больных с незначительным снижением уровня Hb (ниже 120 г/л) в результате гиподинамии, связанной с основным заболеванием и лечебно-диагностическими мероприятиями на этапе обследования.

Частота встречаемости анемии при гинекологических заболеваниях составила 25,7 %. Наиболее частыми причинами ее развития явились ММ и заболевания яичников. При ММ выявлена максимальная частота анемии – 71,5 % (р < 0,001), хотя клинически выраженные менометроррагии встречались у 17,5 % больных. При заболеваниях яичников анемия выявлена у 29 % пациенток (р < 0,05). Ее причиной были дисфункциональные маточные кровотечения. При фоновых и предраковых заболеваниях ШМ больных с патологической кровопотерей не выявлено, однако значительное (15,9 %) число пациенток с анемией свидетельствует о существенной роли заболеваний шейки матки в ее развитии. При заболеваниях эндометрия анемия выявлена у 20,5 % больных, причем основной ее причиной являлась гиперполименорея, отмеченная у 67–70 % больных. Итак, анемия при гинекологических заболеваниях развивается у пациенток с хронической кровопотерей, которая является закономерным следствием заболеваний яичников и гиперпластических процессов в эндометрии, и у женщин с ММ и заболеваниями ШМ без выраженных признаков нарушения менструального цикла. В целом анемии при гинекологических заболеваниях определены как ЖДА – гипохромные гиперрегенераторные анемии с низким содержанием сывороточного железа и ферритина.

Это доказано следующими результатами исследования:

• корреляция концентрации гемоглобина и МСН (r = 0,35, t = 2,04, р < 0,05) в группе гинекологических больных с анемиями;

• статистически значимое снижение средних значений концентрации Hb (р < 0,001) и МСН (р < 0,001) у пациенток с анемией по сравнению с гинекологическими больными без анемии;

• повышение числа ретикулоцитов в группе больных анемией на 24,5 ± 0,35 ‰ по сравнению с контрольной группой практически здоровых людей (р < 0,001);

• уменьшение размеров ретикулоцитов (p < 0,01) и появление более молодых их форм (p < 0,05);

• снижение уровня сывороточного железа до 4,3 ± 0,72 мкмоль/л, ферритина – до 7,4 ± 3,6 мкг/л.

У ряда женщин с предраковыми заболеваниями ШМ (тяжелая дисплазия) и гиперпластическими заболеваниями миометрия (ММ больших размеров и/или с быстрым ростом) на фоне сохранной и неизмененной менструальной функции выявлено статистически значимое снижение RBC (4,16 ± 0,39 × 1012/л и 3,79 ± 0,42 × 1012/л соответственно; p < 0,05) по сравнению с начальными стадиями этих заболеваний (4,51 ± 0,10 × 1012/л и 4,29 ± 0,54 × 1012/л соответственно), а у пациенток с опухолями яичников – повышенное СОЭ (в среднем 30,02 ± 3,62 мм/ч), что является признаком анемии хронических заболеваний [11]. Наиболее характерна анемия больных ММ [13], причем в группе с ММ больших размеров и/или быстрым ростом средние показатели концентрации Hb находятся в пределах значений анемии легкой степени тяжести (107,89 ± 20,1 г/л). Поэтому данная патология отнесена к заболеваниям с высоким риском развития ЖДА. С учетом полученных данных определены показания к проведению терапии препаратами железа у всех гинекологических больных при снижении концентрации Hb ниже 110 г/л, а у больных ММ больших размеров и/или с быстрым ростом – вне зависимости от концентрации Hb.

Поскольку ЖДА у гинекологических больных представляет собой сложную патологию, имеющую несколько важнейших причин (физиологическая кровопотеря, которая при ряде гинекологических заболеваний приобретает патологический характер, снижение продукции эритроцитов при ряде заболеваний и др.), в рамках проведенного исследования оценивалось содержание эндогенного ЭПО. Полученные данные подтверждают снижение содержания ЭПО у гинекологических больных с ЖДА [5]. Сравнение проведено с гематологическими больными с миелодиспластическим синдромом и парциальной красно-клеточной аплазией, у которых, по данным литературы [11, 14, 15], имеет место адекватная выработка ЭПО в ответ на гипоксию (см. таблицу). Снижение содержания ЭПО (р < 0,05) у гинекологических больных с ЖДА по сравнению с гематологическими больными доказывает влияние хронического заболевания на развитие анемии при патологии женской репродуктивной системы как одной из основных причин ее развития. В сравниваемых выборках отличий по возрасту, длительности заболевания и тяжести анемии не выявлено.

Таблица.

Всем больным после установления диагноза ЖДА проведена терапия препаратами железа. В основном применялись пероральные препараты железа, при наличии противопоказаний, неэффективности их в анамнезе использованы парентеральные средства. Лечение проводилось длительно и в максимальных дозах. В качестве таблетированного препарата использован Сорбифер Дурулес по 1 таблетке (100 мг железа) 2 раза в день в течение 2–6 месяцев, для внутримышечных инъекций использован Феррум Лек (100 мг железа) через день в течение 2 недель с последующей пероральной терапией. У всех больных получен эффект от лечения, однако он был разным и по изменению жалоб, и по данным лабораторных показателей. Сроки их восстановления у наблюдавшихся больных различались в зависимости от течения основного заболевания. Нормализация показателей Нb, RBC, МСН, СОЭ отмечена через 2–6 месяцев после начала лечения. Сроки были короче у больных язвенной болезнью и пациентов с геморроидальными кровотечениями (1,7 ± 0,8 месяца), но более длительными при продолжительных обильных месячных кровотечениях (2,5 ± 1,8 месяца; р < 0,05). Анализ эффективности проведенного лечения ЖДА выявил прогностические признаки быстрого ответа на терапию. Первичные показатели МСН были статистически значимо снижены (19,1 ± 4,3 пг; р < 0,05) у больных с приростом концентрации Hb менее 30 г/л за первый месяц лечения по сравнению с другими пациентками (25,0 ± 4,5 пг), а увеличение концентрации Hb меньше, чем на 15 г/л, отмечено только у больных с сочетанной патологией женской репродуктивной системы и ЖКТ. Исследование миелограмм больных ЖДА выявило, что одной из причин низкой скорости прироста Hb (< 30 г/л в месяц) является статистически значимое снижение содержания эритрокариоцитов в костном мозге до 18,4 ± 7,6 % (р < 0,05) по сравнению с группой пациенток с приростом концентрации Hb выше 30 г/л в месяц (45,8 ± 8,4 %). Таким образом, доказано, что лечение ЖДА не приводит к быстрому подъему концентрации Hb при сочетанной патологии, выраженной гипохромии эритроцитов и сниженном процентном содержании эритрокариоцитов в костном мозге. Это особенно важно для больных с ММ и дисплазией шейки матки, т. к. основным методом лечения данной группы больных является хирургическое удаление опухоли, требующее предоперационной подготовки больных, т. е. быстрой коррекции концентрации Hb.

При наличии тяжелой анемии у больных с дисплазией ШМ и ММ следует провести исследование эндогенного ЭПО, и в отсутствие хорошего ответа на лечение препаратами железа можно рекомендовать терапию анемии с использованием рекомбинантного ЭПО (рЭПО) как патогенетический метод коррекции анемии хронических заболеваний. В работе получены данные, что при тяжелой ЖДА (концентрация Hb ниже 70 г/л) у всех гинекологических больных статистически значимо увеличивается частота встречаемости “анемических жалоб” на слабость и головокружение (до 100 %; р < 0,05), а терапия препаратами железа в адекватных дозах улучшает качество их жизни уже через месяц лечения, когда отмечается снижение числа больных с жалобами на слабость и головокружение (с 48 до 9 %; р < 0,01).

При обследовании онкогинекологических больных у 30,5 % из них выявлена анемия, не зависящая от возраста и клинически выраженной кровопотери и связанная со стадией заболевания. Данная анемия связана со снижением продукции эритроцитов в костном мозге, является гипохромной и развивающейся на фоне опухолевой интоксикации.

Снижение продукции эритроцитов в костном мозге доказано корреляцией показателей МСН и RBC (r = 0,50, t = 3,39; р < 0,001) в группе онкогинекологических больных с анемией и снижением количества ретикулоцитов (4,7 ± 3,1 ‰) по сравнению с контрольной группой практически здоровых людей (р < 0,001).

Гипохромный характер анемии подтвержден значимой корреляцией показателей Hb и МСН (r = 0,42, t = 2,99; р < 0,01) в группе онкогинекологических больных с анемией, что больше, чем у онкологических больных с анемией (r = 0,50; р < 0,05), и наличием статистической разницы между уровнем МСН у онкогинекологических больных с анемией (27,38 ± 3,65 пг) и без нее (29,71 ± 2,94 пг; р < 0,001).

Влияние опухолевой интоксикации при анемиях на фоне злокачественного заболевания женской репродуктивной системы подтверждается:

• самой высокой встречаемостью ускоренной СОЭ (67,8 %) у онкогинекологических больных (р < 0,001) по сравнению с другими анемическими показателями;

• наличием отрицательной корреляции показателей Нb и СОЭ (r = -0,28, t = 1,99; р около 0,05) у онкогинекологических больных с анемией, меньшей, чем у онкологических больных (r = - 0,51; р < 0,05);

• более высоким СОЭ у онкогинекологических больных с анемиями (38,59 ± 17,59 мм/ч), чем в той же группе без доказанного снижения концентрации Нb (29,25 ± 13,79 мм/ч; р < 0,01), в отличие от гинекологических больных, у которых не выявлена корреляция Нb и СОЭ.

При сравнении показателей Нb, RBC и СОЭ не выявлено статистически значимых различий между ними в зависимости от наличия кровотечений в дебюте заболевания. Наибольшее влияние на эритропоэз доказано при раке ШМ, при котором выявлено снижение средних показателей Нb и RBC (Нb – 110,29 ± 17,82 г/л, RBC – 3,84 ± 0,59 × 1012/л; р < 0,05) по сравнению с больными гиперпластическими заболеваниями ШМ (Нb – 123,50 ± 18,35 г/л, RBC – 4,23 ± 0,53 × 1012/л). У больных саркомой матки выявлены самые низкие значения Hb и RBC в группе (106,71 ± 9,36 г/л и 3,64 ± 0,23 × 1012/л соответственно), самое высокое среднее значение СОЭ (30,72 ± 3,19 мм/ч). Неблагоприятными признаками, присутствие которых может косвенно свидетельствовать о наличии злокачественного процесса при гинекологическом заболевании, могут быть высокая СОЭ (по полученным данным достоверно отличается от определяемой у гинекологических больных в 60 % случаев), низкая концентрация Hb (у 40 % больных), низкий показатель RBC (у 40 % больных).

Доказана роль стадии онкологического процесса и противоопухолевой терапии в развитии анемии при злокачественных заболеваниях женской половой системы. Выявлено статистически значимое снижение показателей Hb (115,2 ± 20,8 г/л; р < 0,001) и RBC (3,7 ± 0,6 × 1012/л; р < 0,05) после противоопухолевого лечения у больных, в дальнейшем умерших от прогрессирования заболевания, по сравнению с больными в ремиссии (Hb – 131,9 ± 11 г/л, RBC – 4,2 ± 0,4 × 1012/л). Так, при восстановлении концентрации Hb и RBC у онкогинекологических больных после противоопухолевого лечения существует достоверная вероятность долгосрочной ремиссии заболевания. При динамическом снижении уровня Hb и RBC, а также увеличении СОЭ доказан высокий риск неполной ремиссии или быстрого рецидива онкологического заболевания. Установлено, что противоопухолевое лечение само по себе является важнейшим методом борьбы с анемией, т. к. среди больных в ремиссии после комплексной терапии ни одного с Hb менее 90 г/л, жалобами на слабость и головокружение не выявлено.

Наличие зависимости снижения концентрации Hb от RBC (р < 0,001), гипохромный характер анемии, данные литературы о неадекватной выработке ЭПО при онкологическом процессе [11] позволили рекомендовать использование рЭПО в сочетании с препаратами железа в качестве патогенетической терапии анемии у онкогинекологических больных. Применялись стандартные дозы рЭПО (Эпрекс): 10000 МЕ подкожно 3 раза в неделю на фоне полихимиотерапии и 40000 МЕ подкожно раз в неделю после противоопухолевой терапии. С учетом гипохромного характера анемии при онкогинекологическом заболевании всем больным назначено рЭПО на фоне препаратов железа (Сорбифер Дурулес по 1 таблетке 2 раза в день), хотя прямых показаний к их применению не было. В начале лечения рЭПО с препаратами железа среднее значение концентрации Hb составляло 83,6 ± 8,66 г/л, а у больных, не получавших противоанемическую терапию, – 115 ± 4,65 г/л (р < 0,05). В период наблюдения после противоопухолевого лечения рост концентрации Hb на фоне терапии рЭПО (90 ± 10,64 г/л) доказан отсутствием значимой разницы по сравнению с группой больных без рЭПО (102 ± 5,01 г/л; см. рисунок). Данная терапия с использованием стандартных доз показала свою эффективность и поэтому может быть рекомендована на фоне противоопухолевого лечения всем больным с концентрацией Hb ниже 110 г/л, начиная с послеоперационного периода, когда выявлено статистически значимое снижение уровня Hb (р < 0,05).

Рисунок

Наличие “анемических жалоб” на слабость и головокружение при Hb ниже 90 г/л (встречаются у 60 % больных; р < 0,05) служит статистически значимым критерием назначения рЭПО в качестве средства, направленного на улучшение качества жизни онкогинекологических больных.

Выводы

1. Анемии, возникающие вследствие гинекологических заболеваний женской репродуктивной системы, независимо от наличия клинически выраженной кровопотери являются ЖДА. Риск и тяжесть возникновения анемии обусловлены патологическим процессом и стадией заболевания. Снижение уровня Hb ниже 110 г/л выявлено у 25,7 % гинекологических больных, наиболее часто – при ММ. Биологической особенностью анемии является снижение продукции эритроцитов при ряде заболеваний на фоне неадекватной выработки эндогенного ЭПО.

2. У онкогинекологических больных анемии связаны со снижением продукции эритроцитов в костном мозге, являются гипохромными, определяются опухолевой интоксикацией и не зависят от наличия хронической кровопотери. Наиболее значимыми дифференциально-диагностическими и прогностическими показателями являются высокая СОЭ, низкие показатели Hb и RBC, которые зависят от стадии заболевания и являются маркерами эффективности терапии. Снижение концентрации Hb ниже 110 г/л выявляется у 30,5 % онкогинекологических больных.

3. Лечение ЖДА гинекологических больных препаратами железа необходимо проводить длительно – до нормализации концентрации Hb и других эритроцитарных показателей. Эффективность лечения ниже при сочетанной патологии женской репродуктивной системы и ЖКТ, выраженной гипохромии и снижении количества эритрокариоцитов в костном мозге. Через месяц после лечения статистически значимо улучшается качество жизни больных.

4. Отсутствие нормализации Hb и эритроцитарных показателей после лечения онкогинекологических больных в сочетании с высокой СОЭ является плохим прогностическим признаком, часто свидетельствующим о неполной ремиссии или риске развития рецидива основного заболевания.

5. Доказана эффективность использования препаратов рЭПО с препаратами железа в стандартных дозах в лечении анемий при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы. Данная схема антианемической терапии на фоне противоопухолевого лечения должна рекомендоваться начиная с послеоперационного периода всем больным с концентрацией гемоглобина ниже 110 г/л. Концентрация гемоглобина ниже 90 г/л служит достоверным критерием назначения рЭПО в качестве средства, направленного на улучшение качества жизни онкогинекологических больных на любом этапе наблюдения.


Similar Articles


Бионика Медиа