Общие представления

Бактериальная флора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – жизненно необходимый компонент сложных организмов. В настоящее время известно более 500 видов микроорганизмов, населяющих ЖКТ человека. Их содержание в различных его отделах колеблется от 103 до 1012 КОЕ/мл, достигая максимума в толстой кишке. Число микробных тел на порядок превышает общее число клеток организма. Часть микробов плотно связана с внутренней поверхностью кишки благодаря их адгезивным свойствам и образует биопленку, выстилающую ее слизистую оболочку; другие микроорганизмы находятся в просвете кишки [1].

Локальные и системные функции микробиоты включают [2]:

• трофические и энергетические функции;
• обеспечение кишечного эпителия энергией;
• регуляцию перистальтики кишечника;
• участие в регуляции дифференцировки и регенерации тканей, в первую очередь эпителиальных;
• поддержание ионного гомеостаза организма;
• детоксикацию и выведение эндо- и экзогенных ядовитых соединений;
• разрушение мутагенов, активацию лекарств;
• образование сигнальных молекул, в т. ч. нейротрансмиттеров;
• стимуляцию иммунной системы в целом и местного иммунитета;
• обеспечение цитопротекции;
• повышение резистентности эпителиальных клеток к мутагенам;
• ингибирование роста патогенов;
• ингибирование адгезии патогенов к эпителию;
• перехват и выведение вирусов;
• поддержание физико-химических параметров гомеостаза преэпителиальной зоны;
• поставку субстратов глюконеои липогенеза;
• участие в метаболизме белков;
• участие в регуляции желчных кислот, стероидов;
• синтез витаминов группы В, пантотеновой кислоты.

ЖКТ плода стерилен. Новорожденный получает микрофлору от матери и из окружающей среды. Состав кишечной флоры ребенка после 2 лет практически не отличается от состава у взрослого. Однако дети, рожденные с помощью кесарева сечения, имеют значительно более низкое содержание лактобактерий, чем появившиеся естественным путем. Только у детей, находящихся на естественном вскармливании, преобладают бифидобактерии, с чем связывают меньший риск развития кишечных инфекций.

Под воздействием различных факторов (в частности, при различных заболеваниях органов пищеварения, лечении антибиотиками) состав кишечной микрофлоры меняется, нарушая нормальное течение физиологических процессов и в некоторых случаях приводя к тяжелым патологическим состояниям. В настоящее время очевидна роль микрофлоры кишечника в развитии синдрома избыточного роста бактерий в тонкой кишке, антибиотико-ассоциированной диареи, обсуждается участие микрофлоры в патогенезе кишечных инфекций, воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), колоректального рака (КРР), синдрома раздраженного кишечника (СРК), аллергических заболеваний, сахарного диабета, ожирения [3].

С целью коррекции микробиоты применяют пробиотики и пребиотики. Пробиотики (эубиотики) – это живые микроорганизмы, используемые в лечебных целях. Пробиотики могут представлять собой монокультуру живых микроорганизмов (Бифидумбактерин – бифидумбактерии бифидум, Лактобактерин – лактобактерии ацидофильные др.), комплекс живых микроорганизмов разных видов – симбиотики (Линекс, Полибактерин, Бификол и др.), а также содержать помимо бактерий вещества, стимулирующие их колонизирующую способность и размножение (синбиотики; Биовестин-лакто, Бифидобак и др.).

Пребиотики – вещества, способствующие избирательной стимуляции роста и метаболической активности бактерий, в норме заселяющих толстую кишку. Чтобы пребиотик служил селективным субстратом для роста и/или метаболической активации одного или определенной группы видов микроорганизмов, заселяющих толстую кишку, он не должен подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека и абсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта. Пребиотики находятся в молочных продуктах, кукурузных хлопьях, хлебе, репчатом луке, чесноке, цикории, фасоли, горохе, бананах и многих других пищевых продуктах. Свойствам пребиотиков отвечают фрукто-олигосахариды, инулин, галакто-олигосахариды, лактулоза, лактитол, Хилак форте [4]. Хилак форте – стерильный концентрат продуктов обмена веществ нормальной грамположительной и грамотрицательной микрофлоры кишечника. Он содержит молочную кислоту, молочные буферные соли, лактозу, аминокислоты и короткоцепочечные летучие жирные кислоты. Препарат способствует восстановлению нарушенной нормальной микрофлоры кишечника биологическим путем, вызывая сдвиг рН в ЖКТ в границах физиологической нормы, что создает неблагоприятные условия для развития патогенной и условнопатогенной микрофлоры, обеспечивает санацию кишечника. Содержащиеся в препарате короткоцепочечные жирные кислоты способствуют нормализации кишечного микробиоценоза, что в свою очередь улучшает регенерацию поврежденных эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливает водно-электролитный баланс в просвете кишки [5].

Место пребиотиков и пробиотиков в лечении и профилактике инфекционных заболеваний кишечника

К важнейшим функциям бактерий кишечника относится обеспечение противоинфекционной защиты, которая реализуется как собственными силами бактерий, так и стимуляцией иммунной системы. Антагонизм представителей нормальной микрофлоры по отношению к другим микробам проявляется в конкуренции за субстраты для роста и за места фиксации, стимуляции перистальтики кишечника, создании неблагоприятной окружающей среды, синтезе антибиотикоподобных веществ.

Результаты экспериментальных работ последних лет свидетельствуют о том, что пребиотики и пробиотики оказывают влияние на барьерную функцию кишечного эпителия, стимулируют иммунный ответ, что выражается в повышении титров антител, увеличении активности макрофагов, числа Т-клеток, клеток киллеров, продукции интерферона, повышении концентрации иммуноглобулинов; взаимодействуют с эпителиальными и иммунными клетками, активируя их иммунные механизмы в присутствии патогенных бактерий.

На фоне приема пробиотиков выявляли изменение иммунной реактивности в эпителии слизистых оболочек половых органов, дыхательных путей, носовых ходов, кожи. По данным рандомизированного исследования, у больных отделения интенсивной терапии, получавших Lactobacillus casei и L. rhamnosus, в 3,2 раза снижались риск колонизации верхних дыхательных путей синегнойной палочкой и более чем в 2 раза – частота вентилятор-ассоциированной пневмонии [6]. Обнадеживающие результаты получены при использовании бифидобактерий (Bifidobacterium lactis Bb12), лактобацилл (LGG, L. reuteri), Escherichiacoliв профилактике и лечении атопического дерматита у новорожденных и детей [7–10].

В настоящее время накоплен солидный опыт применения пробиотиков и пребиотиков при инфекционной диарее. Результаты ряда исследований показали, что пробиотики, имеющие в своем составе L. reuteri, L. casei, LGG, B. lactis, а также Хилак форте снижают частоту и продолжительность острой инфекционной диареи у детей [11–21]. Эффект оказался наиболее очевидным при диарее ротавирусной природы, что, вероятно, связано со стимуляцией местного иммунитета и продукцией иммуноглобулинов класса А [17, 18].

Имеются данные об успешном применении пробиотиков при диарее, ассоциированной с Clostridium difficile и антибиотиками. В ряде исследований показано, что прием Saccharomyces boulardii снижает частоту развития диареи на фоне антибиотикотерапии, хотя и не позволяет предотвратить все случаи диареи, вызванной С. difficile [22]. Применение Хилак форте у 352 больных, получавших антибиотикотерапию, приводило к нормализации состава кишечной флоры [23]. К снижению частоты рецидивов диареи, обусловленной C. difficile [24] приводил прием S. boulardii и L. plantarum 299v.

В рандомизированных исследованиях назначение детям, получавшим антибиотики, Clostridium butyricum или B. lactis в сочетании со Streptococcus thermophilus, вело к снижению частоты развития диареи на 48–54 % [25, 26]. В контролируемом исследовании у 13 % пациентов, получавших антибиотики (ампициллин и клоксацин) перед операцией, развилась диарея. При одновременном применении лактобацилл случаев диареи не было [27].

Пребиотики и пробиотики не только ослабляли выраженность нежелательных явлений со стороны ЖКТ, возникавших при применении антибиотиков, но и способствовали увеличению эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori [28]. Известно, что при наличии антибиотик-резистентных штаммов H. pylori результативность эрадикационной терапии существенно снижается. L. gasseri и L. acidophilus в эксперименте подавляли рост штаммов H. pylori, устойчивых к кларитромицину [29]. В большом клиническом исследовании у школьников с хеликобактерной инфекцией применение L. Johnsoni в течение 4 недель привело к значительному снижению обсемененности [30]. Включение L. plantarum 299v в послеоперационную терапию у пациентов, перенесших различные хирургические операции на органах брюшной полости, вело к снижению частоты гнойных осложнений с 31 до 4 %, а у пациентов, перенесших трансплантацию печени, – с 48 до 13 % [31, 32].

Включение пре- и пробиотиков в программу длительного ведения пациентов, получающих продолжительные, в том числе повторные, курсы антибактериальной терапии, пребывающих в отделениях реанимации и интенсивной терапии или проходящих курсы реабилитации после перенесенных “больших” хирургических вмешательств, а также у больных нозокомиальными инфекциями, очевидно, может способствовать дальнейшему снижению частоты угрожающих жизни инфекционных осложнений. С этой точки зрения Хилак форте может обладать определенными преимуществами как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения повышения приверженности лечению и возможности безопасного продолжения лечения на амбулаторном этапе.

Пребиотики и пробиотики в лечении синдрома раздраженного кишечника

Взаимосвязь нарушений микробиоты с развитием СРК очевидна. СРК, сам по себе не приводящий к осложнениям, тем не менее всегда сопряжен со значительным ухудшением качества жизни и нередко обусловливает повторные обращения за стационарной и амбулаторной медицинской помощью, нередко влекущие за собой избыточное обследование, направленное на исключение инфекционных поражений, ВЗК и опухолевых заболеваний кишечника. По-видимому, СРК вносит весомый вклад в увеличение прямых и непрямых затрат на медицинскую помощь в общей популяции; данная проблема в значительной степени усугубляется нередкими попытками применения методов лечения, эффективность и безопасность которых сомнительна. С этой точки зрения назначение пре- и пробиотиков представляет собой один из наиболее обоснованных с патогенетической и клинической точки зрения подходов к ведению больных СРК. Среди факторов, влияющих на развитие СРК, определенное значение придается перенесенной ранее кишечной инфекции и избыточному росту бактерий в тонкой кишке. У детей, страдавших СРК с преобладанием запоров, прием Хилака форте приводил к нормализации стула и улучшению качественного состава кишечной флоры [33, 34]. Показано также, что прием детьми с СРК пробиотика VSL#3 сопровождался улучшением клинической симптоматики, кроме того, применение препарата приводило к изменению качественного состава кишечной флоры [35–37].

Среди заболеваний, ассоциированных с СРК, неуклонно возрастает популяционное значение неалкогольной жировой болезни печени: в связи с этим получение доказательств эффективности пре- и пробиотиков может способствовать дальнейшему повышению качества ведения этой категории пациентов. В экспериментальном исследовании показано, что использование в течение месяца пробиотика VSL#3 у мышей с неалкогольным стеатогепатитом, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, приводило к улучшению гистологического состояния печени и снижению сывороточной активности аланиновой аминотрансферазы [38]. Не вызывает сомнения, что включение пре- и пробиотиков в терапевтические схемы, применяемые при неалкогольной жировой болезни печени, обосновывается также их высокой безопасностью.

Потенциал пребиотиков и пробиотиков при воспалительных заболеваниях кишечника

Предполагаемыми причинами ВЗК считают нарушения иммунного ответа на различные факторы (кишечную микрофлору, инфекцию и т. д.) у генетически предрасположенных людей. С этой точки зрения выглядят вполне обоснованными попытки использования пребиотиков при язвенном колите и болезни Крона. В пользу целесообразности применения этого терапевтического подхода свидетельствуют результаты клинических исследований. В одном из них больные язвенным колитом легкого и среднетяжелого течения, не ответившие на стандартную терапию, в течение 4 недель получали пребиотический напиток, изготовленный из проросшего ячменя, что приводило к значительному клиническому и гистологическому улучшению [39]. Прием этого пребиотика вызывал также увеличение числа молочнокислых бактерий, ускорение эпителизации и повышение продукции короткоцепочечных жирных кислот [40].

Сравнительные исследования пробиотика, содержащего E. coli Nissle 1917, и месалазина показало их одинаковую эффективность у больных язвенным колитом как в достижении ремиссии заболевания, так и в ее поддержании в течение 12 месяцев [41, 42]. Совместное применение S. boulardii и месалазина вело к ремиссии язвенного колита легкого или среднетяжелого течения в 17 из 24 случаев и увеличивало ее продолжительность при болезни Крона [43, 44]. У больных язвенным колитом, получавших в течение года молочнокислый продукт, ферментированный бифидобактериями, обострение заболевания возникало достоверно реже [45, 46].

Терапевтический и профилактический эффекты пребиотиков и пробиотиков были продемонстрированы у больных ВЗК, перенесших проктоколэктомию. У пациентов, принимавших в течение 4 недель после формирования илеоанального кармана кисломолочный продукт, содержащий лактобациллы и бифидобактерии, эндоскопические признаки воспаления уменьшались на 50 % [47]. После формирования илеоанального кармана больным назначали пробиотик VSL#3, содержащий 8 различных видов микроорганизмов. Отсутствие рецидивов в течение года наблюдали у 90 % больных, получавших пробиотик, и лишь у 60 % пациентов контрольной группы [48].

Понятно, что не следует рассматривать пре- и пробиотики в качестве альтернативы иммуносупрессивным препаратам, применяющимся при болезни Крона и язвенном колите. Вместе с тем, использование представителей этого класса препаратов в сочетании с производными 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикостероидами и цитостатиками, очевидно, может способствовать более быстрому достижению ремиссии воспалительного поражения кишечной стенки и более продолжительному ее поддержанию.

Применение пребиотиков и пробиотиков – возможный подход к профилактике колоректального рака?

На модели КРР у животных показано, что стимуляция роста бифидобактерий может вести к подавлению канцерогенеза [49]. Предполагаемые противоопухолевые механизмы молочнокислых бактерий связаны с количественным и качественным изменением состава кишечной флоры и ее метаболической активности, изменением физико-химического состава кишечного содержимого, связыванием канцерогенных веществ, продукцией противоопухолевых или антимутагенных соединений, влияющих на иммунный ответ [50]. Эпидемиологические исследования показали увеличенный риск КРР у лиц с высокой активностью цитохрома Р450 IA2. Влияя на функциональную активность Р450, метаболиты бифидобактерий могут уменьшать риск КРР [51–53].

Ковалентные связи канцерогенов или их метаболитов приводят к увеличению канцерогенного потенциала компонентов ДНК. В эксперименте на мышах показано, что пробиотик, состоящий из S. faecalis, C. butyricumи Bacillusmesentericus, уменьшает формирование этих компонентов ДНК, индуцированных пищевым мутагеном в кишечном эпителии [54]. При канцерогениндуцированном повреждении эпителия толстой кишки крыс защитный эффект L. casei достигался в тех случаях, когда доза пробиотика составляла 1010 бактерий в 10 мл NaCl / кг массы тела животного. Снижение дозы пробиотика приводило к уменьшению протективного эффекта. Это предположительно связано с дозозависимой стимуляцией пробиотиком иммунных клеток, экспрессирующих воспалительные и регуляторные цитокины, такие как интерлейкин-12 (ИЛ-12), ИЛ-14, ИЛ-10 [55].

В крупном рандомизированном исследовании прием лактулозы в течение в среднем 17,8 месяца позволял снижать частоту рецидивов аденоматозного полипоза кишечника с 35,9 до 14,7 % [56]. Лактулоза давно применяется в лечении печеночной энцефалопатии. Высказываются предположения о том, что пробиотики, оказывающие влияние на рН, проницаемость кишечной стенки и иммунную систему, также могут быть использованы с этой целью [57]. В дальнейшем получение доказательств эффективности пре- и пробиотиков с точки зрения предупреждения КРР может с еще большей убедительностью обосновать их широкое использование с этой целью в общей популяции, прежде всего – в соответствующих группах риска.

Заключение

Совершенствование тактики ведения заболеваний ЖКТ в настоящее время приобретает особую актуальность с учетом их распространенности и необходимости полноценной социальной реабилитации этих пациентов. Применение пре- и пробиотиков зачастую повышает эффективность лечения инфекционных поражений кишечника, болезни Крона и язвенного колита, а также диареи, ассоциированной с применением антибактериальных препаратов. Коррекция микробиоты кишечника может рассматриваться в качестве самостоятельного терапевтического подхода к лечению СРК и обладает значительным потенциалом в профилактике КРР. Очевидно, что при выборе конкретного препарата существенное значение приобретает убедительность накопленного опыта его применения, установленная хорошая переносимость пациентами и отсутствие серьезных нежелательных явлений: с этой точки зрения весомые преимущества среди других пребиотиков имеет Хилак-форте.

Информация об авторе:
Авдеев Владимир Георгиевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней МГУ им. М.В. Ломоносова.
E-mail: vgavdeev@mail.ru